β肾上腺素能受体阻滞剂对糖脂代谢的影响及应用

1、肾上腺素能阻受体阻滞剂在代谢综合征中的应用探讨 代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）是多重心血管危险因素聚集的一组临床症候群，包括肥胖、高血压及糖脂代谢异常，其主要发病机制和重要病理生理改变为糖脂代谢紊乱。近年来某些临床研究报道显示，普萘洛尔等阻滞剂可能影响糖脂代谢，导致血浆糖脂谱的紊乱，但部分研究对阻滞剂影响糖脂代谢的副作用提出了质疑。阻滞剂对心血管病的糖脂代谢究竟产生多大影响目前尚不明确，导致MS患者中阻滞剂如何合理应用显得难以抉择，这也是目前临床上关注的问题1。1. 阻滞剂对糖脂代谢的影响阻滞剂影响糖代谢的潜在机制可能是通过作用于胰岛细胞上的2受体抑制胰岛素的分泌，且

2、影响外周葡萄糖的摄取和利用。一些临床试验和基于这些临床试验的荟萃分析都提示阻滞剂可能增加新发T2DM的风险2。但是这些临床研究都有一些共同的缺陷，而且某些临床试验的亚组分析提示使用阻滞剂增加患者新发T2DM风险可能还有其他某些混杂因素的干扰。Bangalore等3的一项Meta分析提示新发T2DM可能跟患者基础病理生理状态有关，而不是或不仅是阻滞剂的作用。Taylor等4对护士健康研究（NSH）、和卫生专业人员随访研究（HPFS）的系统分析提示阻滞剂增加新发T2DM风险在性别和年龄间存在差异。有一些荟萃分析却提示阻滞剂对糖代谢没有影响，甚至还能改善糖代谢5。另外，不同类型的阻滞剂对糖脂代谢的不

3、同影响已为多个临床研究证实。如高选择性1阻滞剂（如比索洛尔）对糖脂代谢的影响远弱于非选择性的阻滞剂6-7。国内多中心协作组8研究也表明高选择性1阻滞剂比索洛尔对糖代谢没有影响，但需要注意的是选择性1阻滞剂随剂量的加大，其选择性将会降低，使其副作用与非选择性药物相似，故最好小剂量使用。另一个使用选择性1阻滞剂的理由是非选择性阻滞剂可掩盖低血糖反应，有研究已证实在应用胰岛素的糖尿病患者中非选择性阻滞剂可诱发低血糖，这可能与其掩盖低血糖反应有关。阻滞剂与血脂谱的关系很早便受到学者们的关注9。阻滞剂引起血脂谱异常主要表现为TG水平的增加和HDL-C水平的降低。Lindholm等10的研究显示新诊断的高

4、血压患者，阻滞剂或利尿剂治疗组1年内将会出现上述血脂谱改变，其潜在机制尚不清楚。据Boquist 等11的研究报道这可能与阻滞剂增加肝脏基础极低密度脂蛋白（VLDL）的产生和输出有关。一些研究提示，不同阻滞剂引起血脂异常存在差异。国内外都有研究报道高选择性1阻滞剂比索洛尔8和具有阻滞活性的阻滞剂卡维地洛对血脂水平没有明显影响。综上所述，尽管阻滞剂对糖脂代谢的影响机制仍未明了，并且有些研究存在不一致的结论，但总之高选择性的1阻滞剂及兼具1受体阻断作用的阻滞剂优于非选择性的或1受体亲和力低的阻滞剂。就当前的临床证据而言，小剂量使用高选择性1阻滞剂（如比索洛尔）和具有阻滞活性的阻滞剂（如卡维地洛）对

5、糖脂代谢没有明显影响。从另一个角度讲，阻滞剂应用伴随出现的糖脂代谢异常一般都比较容易处理。但对代谢综合征患者或糖尿病易感人群，若无合并心力衰竭、冠心病、高血压患者，以及老年人（>60岁）不推荐阻滞剂作为起始治疗药物。2 、阻滞剂在代谢综合征患者中的应用国内外有关阻滞剂在MS患者中应用的报道较少。但已有研究显示MS的主要组分，T2DM伴高血压的患者，阻滞剂能拮抗一系列交感激活所导致的有害作用（图1）。根据目前的临床试验，还不能对阻滞剂在MS中的益处和弊端下定论。对于阻滞剂在MS患者中的临床应用，可通过以下几方面来评价其利弊，一是对合并血压升高患者的血压控制情况；二是对糖脂代谢和新发T2DM

6、风险的影响；三是对心血管预后的影响，这些问题均需要更多大规模多中心随机对照临床试验来回答。图1  阻滞剂在T2DM伴高血压患者中的作用控制MS的主要目的在于预防心脑血管事件的发生，越来越多的研究证实阻断剂的长期使用能显著降低心血管死亡率，改善心血管疾病的预后。糖代谢异常为MS的主要组分，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）证实阻断剂能预防糖尿病患者的心力衰竭。另外，心血管病合并糖尿病时，予胰岛素或磺脲类降糖药的治疗过程中，易出现低血糖诱发的交感激活和低血钾，从而导致QT间期延长和QT离散度增加，产生严重的室性心律失常和猝死，而予阻滞剂则可预防低血糖产生的严重副作用。总之，阻滞剂对心血管

7、的保护作用和改善远期预后已得到充分证实。3 、有关临床指南对阻滞剂在MS中应用的建议目前，各种指南里虽不推荐将阻断剂作为MS的一线用药，但也没有明确提出不能在MS患者中使用阻断剂。2004年美国心脏学会/美国国家心肺血液研究所（AHA/NHLBI）关于MS临床治疗的联合建议指出，虽然大剂量阻断剂会加重胰岛素抵抗和脂质紊乱，但由于阻断剂具有心血管保护作用，因此并不限制其在合并T2DM患者中的使用12。2005年国际糖尿病联盟（IDF）关于MS定义的全球共识中提出：抗高血压药物所带来的风险减少主要是由于血压下降本身,而不是某种特定的药物类型，且目前尚未证明哪种特定降压药特异性地适合于MS伴发的高血

8、压的治疗。2005年AHA/NHLBI关于MS的诊断和治疗建议中，虽然提到ACEI/ARB可能更适用于合并T2DM的MS患者，但对阻断剂在MS中的使用未作任何限制13。美国高血压预防、检测、评估及治疗联合委员会第七次报告（JNC 7）14也没有对MS合并高血压的治疗作特殊说明，但它指出阻断剂，尤其是选择性1阻断剂作为联合用药之一对T2DM患者有益，单药治疗的价值尚不清楚；中国高血压防治指南和中国糖尿病指南对代谢综合征中阻断剂的使用问题未作明确说明。目前的各种指南对阻滞剂的立场均有说明，但对其在MS中的应用阐述不甚明确，但也未绝对限制其应用。综上所述，阻断剂在MS患者中的应用可能会导致糖脂代谢紊

9、乱和增加新发T2DM的风险，但这仅限于某些阻断剂大剂量，长期应用的情况下。阻断剂在改善心血管远期预后的作用已基本形成共识。从代谢的角度来看，阻断剂似乎不适用于MS患者，但对靶器官的保护则是有益的。虽然阻断剂对糖脂代谢有一定影响，但选择合适的阻断剂及治疗方式则可避免上述问题。目前仍需大规模临床试验明确阻断剂对MS患者糖脂代谢和远期心血管预后的影响。就目前已有的临床证据而言，在MS患者中，小剂量使用高选择性1阻滞剂和具有阻滞活性的阻滞剂对血压控制好，而对糖脂代谢无明显影响，也不掩盖低血糖反应，且长期使用可能凸显其改善心脑血管疾病预后的益处。第三军医大学全军高血压代谢病中心 重庆大坪医院高血压内分泌

10、科 重庆市高血压研究所祝之明 梁琳琅参考文献：1倪银星, 祝之明. 代谢综合征的药物治疗. 见: 祝之明主编. 代谢综合征病因探索与临床实践. 北京: 人民军医出版社. 2005: 567-580.2Belknap S. Review: beta-blockers for hypertension increase risk of new onset diabetes. Evid Based Med, 2008, 13(2): 50.3Bangalore S, Parkar S, Grossman E, et al. A meta-analysis of 94,492 patients wit

11、h hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol, 2007, 100(8): 1254-1262.4Taylor EN, Hu FB,Curhan GC. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29(5): 1065-1070.5Padwal R, Mamdani M, Alter

12、DA, et al. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes in an elderly cohort. Diabetes Care, 2004, 27(10): 2458-2463.6Jacob S, Henriksen EJ. Metabolic properties of vasodilating beta blockers: management considerations for hypertensive diabetic patients and patients with the metabolic s

13、yndrome. J Clin Hypertens (Greenwich), 2004,6:690-6; quiz 697.7Sarafidis PA, Bakris GL. Antihypertensive treatment with beta-blockers and the spectrum of glycaemic control. QJM, 2006,99:431-6.8比索洛尔多中心研究协作组. 国产比索洛尔对高血压2型糖尿病患者糖代谢的影响. 中华内科杂志, 2005, 44(07): 503-505.9Wilhelmsen L. Beta-blockers and plasm

14、a triglycerides. Br Med J, 1978, 1(6123): 1348.10Lindholm LH, Persson M, Alaupovic P, et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE study). J Hypertens, 2003, 21(8):

15、 1563-1574.11Boquist S, Ruotolo G, Hellenius ML, et al. Effects of a cardioselective beta-blocker on postprandial triglyceride-rich lipoproteins, low density lipoprotein particle size and glucose-insulin homeostasis in middle-aged men with modestly increased cardiovascular risk. Atherosclerosis, 199

16、8, 137(2): 391-400.12Grundy SM, Hansen B, Smith SC, Jr., et al. Clinical management of metabolic syndrome: report of the American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute/American Diabetes Association conference on scientific issues related to management. Circulation, 2004, 109(4)

17、: 551-556.13Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement. Circulation, 2005, 112(17): 2735-2752.14Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report

18、 of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA, 2003, 289(19): 2560-2572.第二节 肾上腺素能受体阻滞剂在糖尿病患者中的应用阻滞剂治疗作为高血压的治疗药物，长期以来在高血压的治疗中作出了巨大的贡献，随着基础药理学研究的进展和高血压循证医学终点试验的推出人们逐渐认识到降压药物对糖代谢的作用会直接影响到心血管的终点，因此越来越关注降压药物对糖代谢的影响。糖尿病患

19、者由于其糖脂代谢紊乱造成大血管病变、微血管病变及自主神经功能障碍交感兴奋性增强，使其发生心血管事件的危险性显著高于非糖尿病患者。因此控制糖尿病患者的CVD危险因素如高血压、血脂异常等，有利于防止和延缓冠心病、脑卒中和糖尿病肾病的发生、发展，显著降低心血管事件的风险和死亡率。阻滞剂不仅可以对抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，同时还通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥全面的心血管保护作用，包括缓解劳力型心绞痛、改善预后、改善心肌梗死后心室重构，减少心律失常，提高心室激动阈值，预防猝死等等。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAP

20、HY、UKPDS、CAPP研究，已经提供了充分的证据。在MAPHY研究中，对3234例轻中度高血压患者平均4.2年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但美托洛尔组总死亡率、心原性死亡和心原性猝死发生率显著低于利尿剂组(P均<0.05)。因此，糖尿病不是b阻滞剂的禁忌证，高血压合并糖尿病的患者发生心血管病事件的危险性显著增高，使用b阻滞剂后的得益明显超过风险。一阻滞剂对糖尿病糖脂代谢的影响及机制阻滞剂影响糖、脂代谢的确切机制并未被完全阐明。其代谢性改变包括血糖、糖化血红蛋白（HbA1C）、胰岛素敏感性、游离脂肪酸（FFA）、血浆甘油三酯（TG）、VLDL及HDL，都与2-受体被

21、阻滞密切相关。目前应用于临床的阻滞剂按其作用部位可分为非选择性阻滞剂、1选择性和、阻滞剂，理论上讲，由于与糖脂代谢密切相关的为2-受体，故阻滞剂对1-受体的选择性越高，其对糖、脂代谢的影响越小，但随着用药剂量的增大，选择性1阻滞剂仍然存在剂量依赖性的2-受体阻断作用。因此，非选择性-阻滞剂如普萘洛尔、噻吗洛尔及纳多洛尔代谢改变最明显，其次为部分选择性1-阻滞剂，如美托洛尔及阿替洛尔，而高度选择性1-阻滞剂如比索洛尔510mg实质上应不发生代谢性紊乱包括血糖、胰岛素敏感性及血脂。（一）、传统阻滞剂对糖脂代谢影响的机制传统阻滞剂影响胰岛素敏感性和血糖控制最重要的机制可能是对血流动力学的影响。正常状

22、态下，胰岛素可促进血管扩张，增加骨骼肌血流，此作用可增加血糖在骨骼肌组织中的分布。相反地，胰岛素抵抗状态如2型糖尿病和肥胖，胰岛素介导的内皮依赖性血管舒张严重受损，此被认为是胰岛素刺激的外周血糖摄取的重要原因。另一方面正常个体在急性交感神经系统刺激状态下可通过血管收缩和血流减少降低胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖摄取。该效应由1肾上腺素能受体介导，可通过具有血管扩张作用和增加胰岛素敏感性的阻滞剂证实。传统阻滞剂因为没有1受体阻滞作用，导致血管收缩和骨骼肌血流减少，导致胰岛素刺激的血糖摄取减少，即造成胰岛素抵抗。其次阻滞剂可干扰胰岛细胞的胰岛素分泌。特别是阻滞剂可能通过2受体介导的胰岛素释放受损减少胰岛

23、素1期分泌。通常1期胰岛素分泌的减少为2型糖尿病自然病程的重要时期，可作为糖尿病的重要预测因子。此阻滞剂的活性作用可能为参与2型糖尿病发展的另一重要因素。除上述机制外，胰岛素不能抑制肝糖输出为另一重要机制，其可导致餐后肝糖水平的升高，使血糖调节受损。交感神经系统激活可刺激糖原合成和糖原分解，抑制肝脏糖原合成。如果受体在人体内占主导，没有活性的阻滞剂其血流动力学效应可能使肝糖输出增加，增加2型糖尿病的风险。（二）、扩血管阻滞剂对糖脂代谢影响的机制新型阻滞剂在血糖控制和胰岛素敏感性的获益或至少为中性影响的机制在病理生理方面的解释可能为其与传统阻滞剂的某些负作用相反，而为正性作用。例如血流动力学作用

24、，2受体激动可使血管扩张，因此非选择性阻滞剂可阻滞2受体介导的血流增加，这也可解释为何普萘洛尔相比选择性1阻滞剂可使胰岛素敏感性明显减少。此外，接受具有选择性1受体阻滞2受体激动作用的阻滞剂治疗，患者的血管扩张，外周血流增加，增加胰岛素敏感性。研究发现与传统阻滞剂比较，新型扩血管阻滞剂在血糖控制方面和胰岛素敏感性方面可获益或至少为中性作用，建议其可用于高血压伴或不伴糖尿病的个体而不用担心糖代谢参数方面的影响。目前证据显示扩血管型阻滞剂在2型糖尿病及代谢综合征患者的高血压治疗中为一有利工具。阻滞剂在糖尿病患者中的应用原则和专家共识 对于阻滞剂代谢方面的顾虑及阿替洛尔不能逆转左室肥厚及降低老年病人心血管事件，因此阻滞剂在糖尿病患者中未能充分使用，但是由于每种阻滞剂在作用部位、代谢特点等方面的不同，对代谢的影响的也不同。所以2007年世界高血压联盟土耳其会议、欧洲高血压学会/欧洲心脏病学会（ESH/ESC）认为包括b-阻滞剂在内的五大类降压药物都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药，单独使用或与其他药物联合使用，视患者的具体情况而定。美国糖尿病学会(ADA)指南曾对糖尿病高血压患者的血压达标提出选药流程：糖尿病高血压患者血压在130/80mmHg以上，首先使用ACEI或ARB或低剂量利尿剂，若血压仍大于等于130/80mm