高血脂的合理用药

1、一例混合型高脂血症的用药分析山东省立医院山东省立医院 张雅慧张雅慧病史摘要n 一般情况n女，58岁，身高150cm，体重51kg。n因“胸闷，憋气半年，咳嗽咳痰半月”入院。n患者于半年前无明显诱因出现胸闷、憋气，不能平卧，无胸痛，肩背部不适，无头疼、头晕、恶心、呕吐、无大汗。持续2小时无缓解，行心电图示：、，V3-6 ST-T改变，按“急性冠脉综合征”给予“阿司匹林肠溶片、硝酸异山梨酯注射液，美托洛尔缓释片”等药物治疗，症状稳定后，回家口服药物治疗。n半月来患者感冒后咳嗽加重，伴有黄痰，在家口服感冒药物，效果不佳。为求进一步诊治收入院。Page 2n 既往史n高血压病病史3年，收缩压最高达22

2、0mmHg，平日应用“氨氯地平片”治疗，血压控制于170/80mmHg左右。n糖尿病史15余年，最高27mmol/L，平日应用“精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R笔芯） 早16U，晚14U ih及阿卡波糖”治疗。血糖控制在7-8mmol/L。n无家族遗传病史。n否认食物及药物过敏史。Page 3病史摘要入院查体n 体温：36.8，脉搏：84次/分，呼吸：18次/分，血压：191/81mmHg。n 查体：听诊呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心前区无异常隆起，未触及震颤，心界不大，心音低钝，心率次84次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双下肢无水肿。Page 4入院查体n 心电图示

3、：、avF、V5、V6ST段下移，T波倒置。 n 血脂：n总胆固醇（TC）：23.00 mmol/Ln高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：1.86 mmol/Ln低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）： 8.64 mmol/Ln甘油三酯（TG）： 4.83 mmol/LPage 5n入院诊断：n1. 混合型高脂血症 n2.冠状动脉粥样硬化性心脏病 n3.高血压病（3级，很高危）n4. 2型糖尿病Page 6入院诊断治疗经过Page 7治疗经过n 入院D3：n患者诉仍有咳嗽、咯痰。n查 体:听诊呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。n辅助检查：n血常规：白细胞计数9.75 109/L、淋巴细胞百分数18.1

4、%、中性粒细胞绝对值7.26 109/Ln胸部CT示：符合支气管炎，双肺炎性改变CT表现，双肺小结节。Page 8治疗经过n 入院D7：n患者诉仍有咳嗽、咯痰。n监测血糖谱示：血糖波动在6.5-16.7mmol/l。糖化血红蛋白7.70 %。n调整胰岛素用量n加用依折麦布调脂治疗Page 9入院天数12345678910 阿司匹林肠溶片0.1g po qd 瑞舒伐他汀钙10mg po qn 依折麦布片10mg po qn 硝苯地平控释片30mg po qd 氯沙坦钾片50mg po qd 阿卡波糖片50mg po tid 餐中精蛋白生物合成人胰岛素30/70注射液14iu ih 早餐前16iu

5、 ih 晚餐前16iu ih 早餐前16iu ih 晚餐前 头孢曲松针2g+0.9% NS 100ml ivdrip qd患者在院期间用药情况n 患者于入院第10天出院。出院时患者血压155/75mmHg，病情平稳，咳嗽咳痰明显减轻。Page 11治疗经过出院后服用药物阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）阿司匹林肠溶片（拜阿司匹灵）0.1g po qd瑞舒伐他汀钙（可定）瑞舒伐他汀钙（可定）10mg po qn依折麦布片（益适纯）10mg po qn硝苯地平控释片（拜新同）硝苯地平控释片（拜新同）30mg po qd氯沙坦钾片（科素亚）氯沙坦钾片（科素亚）50mg po qd阿卡波糖片（卡博平）阿卡波

6、糖片（卡博平）50mg po tid 餐中餐中精蛋白生物合成人胰岛素注射液（诺和灵30R笔芯）16iu ih 早晚餐前30minn 半年后随访患者Page 12入院时入院时半年后半年后AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（mmol/L）236.95HDL-C（mmol/L）1.860.9LDL-C（mmol/L）8.643.67TG（mmol/L）4.832.31治疗方案分析Page 13n 调脂药物应用分析n 其他疾病治疗药物分析n 调脂药物应用分析n调脂的目的？n调脂目标值？n调脂药物的选择原则？n该患者调脂结果的评价？n该患者的用药监护？n 其他疾病治疗药物分析调脂的目的

7、-脂质的生理能量储存能量储存能量产生能量产生甘油三酯甘油三酯胆固醇胆固醇甾体激素合成甾体激素合成细胞膜细胞膜胆酸胆酸CM(乳糜微粒）可能与乳糜微粒）可能与AS有关有关VLDL水平升高是水平升高是CHD（冠状动脉心脏病）的危险因子（冠状动脉心脏病）的危险因子IDL一直被认为具有致一直被认为具有致AS（动脉硬化）作用（动脉硬化）作用LDL是首要的致是首要的致AS因子因子。经过氧化或其他化学修饰后的。经过氧化或其他化学修饰后的LDL，具有更强的致具有更强的致AS作用作用HDL被认为是一种被认为是一种抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，的血浆脂蛋白，是冠心病的保护因子。是冠心病的保护因子。调脂的

8、目的-各种脂蛋白的临床意义LDL-C沉积是斑块进展，继而导致事件的重要病因内皮功能失调内皮功能失调从第一阶段从第一阶段从第三阶段从第三阶段从第四阶段从第四阶段主要为脂质沉积主要为脂质沉积平滑肌细胞和胶平滑肌细胞和胶原原血栓形成血栓形成泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂n卒中卒中nTIAn心肌梗死心肌梗死In心绞痛心绞痛n高血压高血压n肾衰肾衰n周围动脉病周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关LDL冠心病相对风险冠心病相对风险 (log)

9、1,01,31,72,22,93,74070100130160190LDL-C每变化每变化30 mg/dL (0.8 mmol/L) 冠心病相对风险亦相应改变冠心病相对风险亦相应改变30%(相对风险为1.0 时，LDL = 40 mg/dl) Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-2391,01,82,63,34,14,9(mg/dl)(mmol/l)血脂异常的治疗原则n 治疗目的 防治冠心病n 治疗原则 根据心血管危险因素，结合血脂水平，全 面评价，以决定治疗措施及血脂的目标水平按照综合危险评估，个体化调脂中国成人

10、血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.血脂水平分层标准血脂项目血脂项目 mg/dl (mmol/L)TCLDL-CHDL-CTG合适范围合适范围200(5.18 )130(3.37 )150(1. 7 )边缘升高边缘升高200-239 (5.186.19 )130-159 (3.37 4.12 )150-199 (1.7 2.25 )升高升高240(6.22 )160(4.14 )60(1.55 )200(2.26 )降低降低40(1.04 )该患者水平238.641.864.83中国成人血脂异常防治指南制订联

11、合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.血脂异常危险分层方案血脂异常危险分层方案TC 5.18 6.19mmol/L (200 239mg/dl ) 或LDL-C 3.37 4.12mmol/L (130 159 mg/dl )TC6.22mmol/L (240mg/dl) 或LDL-C4.14mmol/L (160mg/dl)无高血压且其他危险因素数3低危低危高血压或其他危险因素数3低危中危高血压且其他危险因素数1中危高危冠心病及其等危症高危高危*注： 其他危险因素包括:年龄（男45岁，女55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血

12、性心血管病家族史。*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。表中低危、中危、高危、极高危分别是指十年内发生缺血性心血管病综合危险性5%, 5%10%, 10%15%, 15%。 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.调脂治疗起始值及其目标值中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.危险等级治疗性生活方式改变开始mg/dl(mmol/L)药物治疗开始mg/dl(mmol/L)治疗目标值mg/dl(mmol/L)低危：

13、10年危险性5%TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)TC 270(6.99)LDL-C 190(4.92)TC 240(6.22)LDL-C 160(4.14)中危：10年危险性5-10TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)TC 240（6.22）LDL-C 160(4.14)TC 200(5.18)LDL-C 130(3.37)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10-15TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)TC 160(4.14)LDL-C 100(2.59)极高危：急性冠脉综合

14、征，或缺血性心血管病合并糖尿病TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)TC 160(4.14)LDL-C 80(2.07)TC 120(3.11)LDL-C 80(2.07)危险分层推荐的LDL-C目标值推荐等级证据级别极高危：确诊的心血管疾病、2型糖尿病、1型糖尿病伴靶器官损害、中重度CKD或SCORE水平10%LDL-C目标值1.8mmol/L（70mg/dL）和/或不能达标时，LDL-C降幅50%IA高危：单个危险因素明显提高，SCORE水平510%LDL-C目标值2.5mmol/L（15%LDL-C目标值3.0mmol/L（115mg/dL）IIaCReiner Z, et

15、 al. Eur Heart J. 2011;32(14):1769-818. 更低的LDL-C目标值更严格的危险分层Page 25轻中度TG升高(2.265.64mmol/L) 降LDL-C为主 降非-HDL-C（ =TC HDL-C）为辅，应5.65mmol /500 mg /dl ) 为防急性胰腺炎，先降TG水平高TC合并高TG的处理用药目的？调脂目标值？n 调脂治疗的目的n血脂危险分层nACS+糖尿病极高危- 2007 中国成人血脂异常防治指南- 2012，AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS GUIDELINES FOR

16、MANAGEMENT OF DYSLIPIDEMIA AND PREVENTION OF ATHEROSCLEROSISTC3.11 mmol/LLDL-C2.07 mmol/L（1.8mmol/L）血脂控制目标以降低LDL-C为主，兼顾降低TG冠心病的二级预防临床常用调脂药物p降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）(减少合成)胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）（减少吸收-小肠上皮细胞）树脂（胆酸螯合物）（结合肠道内胆汁酸，使其排泄增多，肝内向肠内转运）普罗布考（降低合成，促进分解）p主要降TG，兼降TC贝特类（降低合成，促进分解）烟酸及其衍生物（抑制合成）不同类别调脂药的疗效

17、药物种类TCLDL-CHDL-CTG他汀类+贝特类+烟酸类+树脂类+-胆固醇吸收抑制剂+：强效 +：中效+：弱效 -：无效赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床 2006;9:67-70.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志 2007; 35: 390-413. Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576降脂外作用降脂外作用 降脂作用降脂作用 他汀他汀 甲羟戊酸甲羟戊酸异戊异戊- 5 -焦焦磷酸磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸法呢基焦磷酸法呢基焦磷酸香叶基焦磷酸香叶基焦磷酸角鲨烯角鲨烯胆固醇胆固醇RasRho

18、ARac1细胞增殖细胞增殖氧化应激氧化应激细胞增殖细胞增殖炎症炎症eNOS内皮素内皮素他汀作用机制Jones PH,et al.Am J Cardiol.2003;92(2):152-60 治疗治疗6周后，周后，LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg* P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀辛伐他汀 10, 20, 40mg；普伐他普伐他汀汀 1

19、0, 20, 40mg相比相比 P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀 20, 40mg；辛伐他汀辛伐他汀 20, 40, 80mg；普伐他汀普伐他汀 20, 40mg相比相比 P2.26mmol/L，患者死亡、心肌梗死或ACS的风险仍增高56%n低HDL-Cn HDL-C每升高1mg/dL，可使男、女性的冠脉风险分别降低2%和3%第二次中国临床血脂控制状况多中心协作研究组第二次中国临床血脂控制达标率及影响因素多中心协作研究J中华心血管病杂志2007355420427联合调脂治疗的策略联合调脂治疗的策略n 进一步降低LDL-Cn他汀+胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）n 纠正高TG和低HDL-C，减

20、少残余风险n他汀+贝特n他汀+烟酸n 其他n他汀+3脂肪酸n他汀+普罗布考n三药联合调脂他汀他汀+依折麦布依折麦布n 合用的理论基础？n 降脂作用如何？膳食胆固醇膳食胆固醇 胆汁胆固醇分泌胆汁胆固醇分泌肠道肠道粪胆固醇排泄粪胆固醇排泄VLDLLDL胆固醇吸收胆固醇吸收*合成合成IDL依折麦布依折麦布内源性内源性外源性外源性他汀他汀Miettinen TA et al. European Journal of Clinical Investigation 2003; 33: 976982他汀+依折麦布-合用基础n 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此依折麦布分布在小肠刷状缘并在此抑制胆固醇吸收（抑制胆

21、固醇吸收（NPC1L1）n 依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收依折麦布抑制全部肠内胆固醇吸收的的 54%n 导致导致:n 减少肠内胆固醇向肝脏输送减少肠内胆固醇向肝脏输送n 减少肝脏胆固醇储存，并增加减少肝脏胆固醇储存，并增加血液内的胆固醇清除血液内的胆固醇清除n 不影响胆酸、不影响胆酸、TG和脂溶性维生素的和脂溶性维生素的吸收吸收照片提供者照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素标记的依折麦布同位素标记的依折麦布局限在小肠刷状缘局限在小肠刷状缘胆固醇胆固醇肠内腔肠内腔刷状缘刷状缘肠上皮细胞肠上皮细胞胆固醇从肠内腔转运而来，胆固醇从肠内腔转运而来，在肠上皮细胞内处理在肠上皮细胞内

22、处理依折麦布的作用机理1步步联合治疗联合治疗3步步剂量加倍剂量加倍他汀联合依折麦布VS 他汀剂量加倍1518%剂量加倍 LDL-C降幅%56%56%56%Bays H, Dujovne C. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.常规剂量他常规剂量他汀联合汀联合10mg10mg依折麦布依折麦布= =常规剂量他汀常规剂量他汀 x 8x 8倍倍辛伐他汀辛伐他汀320mg阿托伐他汀阿托伐他汀160mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀80mgn 半年后随访患者Page 39入院时入院时半年后半年后目标值目标值降幅降幅AST(U/L)3334ALT(U/L)2718TC（m

23、mol/L）236.953.1169.8%HDL-C（mmol/L）1.860.951.6%LDL-C（mmol/L）8.643.672.07/1.857.5%TG（mmol/L）4.832.311.752.2%初步达标他汀的不良反应n 他汀的肝毒性n 他汀的肌肉毒性n 他汀的肾脏安全性n 他汀引起新发糖尿病的增加Page 40依折麦布不良反应n 头痛、腹痛、腹泻等较为常见，一般无须特殊处理，多不影响继续治疗；n 少见咳嗽、疲乏、喉咙痛、病毒感染等；n 肌肉损害、肝脏反应、过敏反应（如皮疹、血管性水肿、呼吸困难等）、胰腺事件、血小板减少等。Page 41依折麦布单用及与他汀类合用的安全性比较安

24、慰剂安慰剂依折麦布依折麦布10 mg他汀类他汀类依折麦布依折麦布+ 他汀他汀n = 259n = 262n = 936n = 925总不良事件总不良事件64686564消化道不良事件消化道不良事件18211817肝功能肝功能 ( 3x 正常值上限正常值上限)#肝功能肝功能异常异常总发生总发生率率000.4%1.3 ALT基线正常者异常率基线正常者异常率000.30.4 AST 000.30.5 -GT1333.6CPK ( 10 x ULN)00%0.05, 无症状继续服药或停药后可逆Davidson, JACC 2002;40:2125 ； Ballantyne, Circulation 2

25、003;107: 2409-15 ； Melani, EHJ 2003;24:717-728 ； Kerzner, AJC 2003;91:418-424本患者综合治疗方案分析Page 43高血压患者心血管风险分层其他危险因素和病史血压(mmHg)1级高血压SBP 140-159或DBP 90-992级高血压SBP 160-179或DBP 100-1093级高血压SBP 180或DBP 110无低危中危高危1-2个其他危险因素中危中危很高危3个其他危险因素，或靶器官损害高危高危很高危临床并发症或合并糖尿病很高危很高危很高危将合并糖尿病患者划为很高危人群将合并糖尿病患者划为很高危人群对于糖尿病以及高危或极高危患者 如有相关临床疾病 (卒中、心