甲磺酸伊马替尼、干扰素-α单用或联用治疗CML临床对比研究(已修改)

1、甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用或联用治疗CML临床对比研究【摘要】目的: 探讨甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用或联用治疗CML临床效果差异。方法：研究对象选取我院2009年1月-2012年12月收治CML患者共180例，采用随机数字表法分为三组，即A组、B组及C组，每组各60例，分别采用甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用及两药联合应用，比较三组患者血液学疗效，细胞遗传学缓解率、分子生物学缓解率，症状体征消失时间，随访CML急变率，随访无病生存率及总生存率等。结果：C组患者血液学疗效显著优于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；C组患者细胞遗传学缓解率和分子生物学缓解率均显著优于A、B组，差异有

2、统计学意义（p<0.05）；A组患者细胞遗传学缓解率和分子生物学缓解率显著优于B组，差异有统计学意义（p<0.05）；C组患者症状体征消失时间显著短于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；C组患者随访CML急变率显著低于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；同时C组患者随访无病生存率和总生存率均显著高于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）。结论：甲磺酸伊马替尼与干扰素-联用治疗CML可有效控制临床症状体征，加快病情康复进程，并有助于降低急变率和延长生存时间，疗效优于甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用。【关键词】甲磺酸伊马替尼；干扰素-；CML；疗效Cl

3、inical comparative study of imatinib mesylate, interferon- used alone or in combination treatment on patients with CMLAbstract：Objective To investigate clinical effects differences of imatinib mesylate, interferon- used alone or in combination treatment on patients with CML. Methods 180 patient

4、s with CML were chosen in our hospital in the period from January 2009 to December 2012 and randomly divided into 3 groups including A group (60 patients) with imatinib mesylate used alone, B group (60 patients) with interferon- used alone and C group (60 patients) with imatinib mesylate combined wi

5、thinterferon-; and the hematologic efficacy, remission rate of cytogenetics and molecular biology, disappear time of symptoms and signs, blast rate of CML, no disease-free survival rate and overall survival rate with follow-up of 3 groups were compared. Results The hematologic efficacy of C group wa

6、s significant better than A group and B group（p<0.05）. The remission rate of cytogenetics and molecular biology of C group after treatment was significant better than A group and B group（p<0.05）. The remission rate of cytogenetics and molecular biology of A group after treatment was significan

7、t better than B group（p<0.05）. The disappear time of symptoms and signs of C group after treatment was significant better than A group and B group（p<0.05）. The blast rate of CML with follow-up of C group after treatment was significant better than A group and B group（p<0.05）. The no disease

8、-free survival rate and overall survival rate with follow-up of C group after treatment was significant better than A group and B group（p<0.05）. Conclusion Compared with imatinib mesylate, interferon- used alone, imatinib mesylate combined withinterferon- in treatment of patients with CML can eff

9、iciently control clinical symptoms and signs, speed up the recovery process and be helpful to reduce blast rate and prolong survival time. Key Words imatinib mesylate；interferon-；CML；clinical effects慢性粒细胞白血病（CML）是一类多能造血干细胞恶性增殖所致血液系统疾病，患者以外周血粒细胞增多，贫血及血小板增多为主要临床表现，常伴有肝脾肿大1。干扰素-已被广泛用于CML临床治疗，具有明确血液学疗效，

10、但对于细胞及分子生物学水平缓解作用不佳2。已有研究显示，CML患者中约92%-95%存在Ph染色体和(或)BCR-ABL融合基因；而伊马替尼作为第一代TKI类药物，可针对以上位点进行靶向治疗，在提高CML患者遗传学乃至分子水平完全缓解效果方面优势明显3。本次研究以我院近年来收治CML患者共180例作为研究对象，分别采用甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用及两药联合应用，比较三组患者血液学疗效，细胞遗传学缓解率、分子生物学缓解率，症状体征消失时间，随访CML急变率，随访无病生存率及总生存率等，探讨甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用或联用治疗CML临床效果差异。1 资料与方法1.1 临床资料研究对象选取我院20

11、09年1月-2012年12月收治CML患者共180例，采用随机数字表法分为三组，即A组、B组及C组，每组各60例；A组患者中男性38例，女性22例，年龄18-75岁，平均年龄为（49.28±5.44）岁，病程1-6年，平均病程为（2.33±0.78）年，白细胞数计数21-95×109/L，平均白细胞计数（44.27±5.80）×109/L；B组患者中男性35例，女性25例，年龄19-73岁，平均年龄为（49.40±5.50）岁，病程1-7年，平均病程为（2.39±0.82）年，白细胞数计数24-96×109/L，平

12、均白细胞计数（44.35±5.83）×109/L；C组患者中男性36例，女性24例，年龄18-75岁，平均年龄为（49.36±5.46）岁，病程0.5-6年，平均病程为（2.29±0.75）年，白细胞数计数22-96×109/L，平均白细胞计数（44.18±5.77）×109/L；三组患者一般资料比较差异无统计学意义（p>0.05）。1.1.1 纳入标准符合慢性髓性白血病治疗专家共识: 2010 版CML诊断标准4；Ph 染色体和 BCR-ABL 融合基因（+）；研究方案经医院伦理委员会批准；患者及家属签署知情同意书。

13、1.1.2 排除标准类白血病反应；其他骨髓增生性疾病；严重心脑肝肾功能障碍；精神系统疾病；未遵医用药；临床资料不全。1.2 治疗方法A组患者采用甲磺酸伊马替尼（瑞士Novartis Pharma Shcweiz AG生产，国药准字H20100263）单用治疗，初始剂量400mg/d，可逐渐加量至600mg/d；治疗过程中如出现严重肝肾毒性反应则应停药，对于出现持续血小板和中性粒细胞下降可减量至300mg/d，如持续时间超过4周则应停药；B组患者采用干扰素-单用治疗，起始剂量为300U/次肌注，每周3次，如血常规和骨髓象指标缓解后减量至200U肌注，每周2次；C组患者则采用甲磺酸伊马替尼联合干扰

14、素-治疗，生产厂家和用药用量同A、B组。1.3 观察指标记录患者细胞遗传学缓解和分子生物学缓解例数，计算缓解率；其中细胞遗传学缓解标准为骨髓中Ph染色体比例34%；分子生物学缓解判定标准为BCR-ABL融合基因阴性4；记录患者症状体征消失时间，包括胸骨压痛消失、肋缘下未触及脾肿大、血常规及骨髓象恢复正常等，计算平均值；随访3年，记录患者CML急变例数，计算CML急变率；随访3年，记录患者无病生存例数和总生存例数，计算生存率；其中无病生存指患者未进入加速期或急变期。1.4 血液学疗效判定标准5完全缓解（CR）：外周血白细胞10×109/L，外周血血小板4.5×1011/L，幼

15、稚细胞及阳性症状体征消失；部分缓解（PR）：外周血血小板4.5×1011/L，可见幼稚细胞或脾肿大；未缓解（NR）：临床症状体征、血常规及骨髓象3项均未达CR标准。临床治疗总有效率=（CR例数+PR例数）/总例数×100.00%。1.5 统计学处理本次研究统计学处理软件分别采用Epidata3.10和SPSS15.0软件；其中计量资料采用SNK方差分析，以（均数±标准差）表示；计数资料采用2检验，以百分比（%）表示；检验水准为=0.05。2 结果2.1 三组患者血液学疗效比较C组患者血液学疗效显著优于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表1。Tab

16、le1 Comparison of the clinical effects among 3 groupsGroupcasesCRPRNRTotal efficacy（%）A group602032886.67B group6015341181.67C group602731296.67#compared with A group，p<0.05；# compared with B group，p<0.052.2三组患者细胞遗传学缓解率和分子生物学缓解率比较C组患者细胞遗传学缓解率和分子生物学缓解率均显著优于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；A组患者细胞遗传学缓解率和

17、分子生物学缓解率显著优于B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表2。Table2 Comparison of the remission rate of cytogenetics and molecular biology among 3 groups n,%Groupcasesremission rate of cytogeneticsremission rate of molecular biologyA group6035（58.33）#30（50.00）#B group6013（21.67）7（11.67）C group6046（76.67）#37（61.67）#compar

18、ed with A group，p<0.05；# compared with B group，p<0.052.3 三组患者症状体征消失时间比较C组患者症状体征消失时间显著短于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表3。Table3 Comparison of the disappear time of symptoms and signs among 3 groups（d）Groupcaseschest pain disappearedno palpable subcostal splenomegalyroutine blood test returned to no

19、rmalmyelogram returned to normalA group6055.28±6.2479.37±9.3042.62±5.1951.80±6.10B group6056.77±6.3781.90±9.8543.88±5.3052.15±6.44C group6050.38±5.44#70.72±7.91#37.46±4.75#46.38±5.89#compared with A group，p<0.05；# compared with B group，p

20、<0.052.4 三组患者随访CML急变率比较C组患者随访CML急变率显著低于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表4。Table4 Comparison of the blast rate of CML with follow-up among 3 groupsGroupcasesblast cases of CMLblast rate of CML(%)A group601728.33B group602033.33C group60610.00#compared with A group，p<0.05；# compared with B group，p<

21、0.052.5 三组患者随访无病生存率和总生存率比较C组患者随访无病生存率和总生存率均显著高于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；见表5。 Table5 Comparison of the no disease-free survival rate and overall survival rate with follow-up among 3 groups n,%Groupcasesno disease-free survival rateoverall survival rateA group6037（61.67）43（71.67）B group6035（58.33）40（6

22、6.67）C group6050（83.33）#55（91.67）#compared with A group，p<0.05；# compared with B group，p<0.053 讨论慢性粒细胞白血病患者早期多无特异性临床症状体征，病情进展缓慢，多因出现脾肿大或白细胞异常而被确诊；已有研究显示，CML 发生发展与多能干细胞恶性转变并异常增殖关系密切6；CML患者以粒系及其祖细胞过度增生为主要临床特点，部分累及红系、巨核系甚至淋巴细胞。CML临床治疗关键在于控制临床症状体征，提高血液学和细胞学缓解效果及降低急变发生风险7。目前CML 常用治疗手段主要包括异基因干细胞移植，伊

23、马替尼及干扰素-；其中异基因干细胞移植是公认唯一可治愈CML手段，但应对供者要求苛刻，移植高费用及高风险等因素限制，大部分患者无法完成此治疗8。甲磺酸伊马替尼是目前CML一线治疗用药，可选择性作用于BCR-ABL基因，高效竞争性拮抗酪氨酸激酶活，从而达到降低染色体阳性造血细胞增殖活性，促进正常造血功能恢复等作用9。大量临床研究显示，甲磺酸伊马替尼在提高CML患者细胞遗传学及分子生物学反应，延长生存时间及提高生活质量方面作用确切10-11；而干扰素-则属于细胞因子家族成员之一，其在抗肿瘤、免疫调节等多种生物学功能已被广泛证实；干扰素-用于CML治疗可能机制包括12-13：加快CML恶性克隆细胞凋

24、亡进程，并对其增殖发挥抑制作用；增强CML干细胞与骨髓微环境基质黏附功能，恢复机体与此黏附作用相关抑制信号传导，从而达到选择性抑制Ph 染色体阳性克隆殖的功效；阻断BCR-ABL基因 mRNA 转录环节，降低CML急变发生风险；通过激活巨噬细胞、淋巴细胞及自然杀伤细胞，提高白介素-1合成水平对白细胞恶性增殖发挥抑制作用；拮抗血小板衍化生长因子形成，从而抑制纤维母细胞增生和骨髓纤维化形成；直接作用于肿瘤细胞，提高自体反应T细胞对该细胞识别能力。已有研究证实，干扰素-应用于CML慢性期患者可有效降低Ph染色体阳性肿瘤细胞比例，延长生存时间；但需要注意其对于Ph染色体阳性肿瘤细胞抑制仅为中度抑制，细

25、胞遗传学及分子生物学完全缓解率不足20%14。甲磺酸伊马替尼与干扰素-联合应用可同时对血液学。细胞遗传学及分子生物学三方面进行改善，从根本上清除导致CML病情进展关键诱发因素。本次研究中，C组患者血液学疗效、细胞遗传学缓解率及分子生物学缓解率均显著优于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05）；提示甲磺酸伊马替尼与干扰素-联用治疗CML在促进骨髓象恢复，清除Ph染色体及BCR-ABL基因方面优势明显。C组患者症状体征消失时间显著短于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05），说明两种药物联合应用可有效缩短CML患者症状体征消失时间，缩短临床病程；而C组患者随访CML急变率、随访无病

26、生存率及总生存率均显著优于A、B组，差异有统计学意义（p<0.05），证实CML患者应用甲磺酸伊马替尼+干扰素-联合方案有助于降低远期急变风险，延长生存时间，对于改善患者临床预后具有重要意义。综上所述，甲磺酸伊马替尼与干扰素-联用治疗CML可有效控制临床症状体征，加快病情康复进程，并有助于降低急变率和延长生存时间，疗效优于甲磺酸伊马替尼、干扰素-单用。但鉴于研究入选样本量少、随访时间短及单一中心等因素制约，所得结论还有待进一步临床试验确证。参考文献1Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, et al. Nilotinib versus imatinib for

27、 newly diagnosed chronic myeloid leukemia J. N Engl J Med, 2010, 362(24) : 2251-2259.2Sato T, Onai N, Yoshihara H, et al. Interferon regulatory factor-2 protects quiescent hematopoietic stem cells from type I interferon-dependent exhaustion J. Nat Med, 2009, 15 (6): 696-700.3Redner RL. Why doesnt im

28、atinib cure chronic myeloid leukemia J. Oncologist, 2010, 15(2): 182-186.4王建祥.慢性髓性白血病治疗专家共识: 2010 版J.中华血液学杂志,2010,31(3):214-216.5张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准M.3版.北京:科学出版社,2008:134-138.6Bhattacharya S, Zheng H, Tzimas C, et al. Bcr-abl signals to desensitize chronic myeloid leukemia cells to IFN alpha via accel

29、erating the degradation of its receptor J. Blood, 2011, 118 (15): 4179-4187.7朱锋,毛原飞,周丽,等.慢性粒细胞白血病患者慢性期和急变期骨髓己糖激酶水平变化的研究J.中华肿瘤防治杂志,2012,19(12):913-916.8Kantarjian H, Shah NP，Hochhaus A, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia J. N Engl J Med, 2010, 362(24):