第三章药物代谢动力学

1、第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学第一节第一节 药物的体内过程药物的体内过程第二节第二节 药物的速率过程药物的速率过程南昌大学抚州医学分院药理教研室何欢体内药物体内药物浓度随时浓度随时间变化的间变化的动力学规动力学规律律药物体内处置药物体内处置 (Disposition) 吸收吸收 (Absorption) 分布分布 (Distribution) 代谢代谢 (Metabolism) 排泄排泄 (Excretion)DefinitionDefinition作用部位作用部位结合结合 游离游离储存部位储存部位游离游离 结合结合 血浆血浆游离型药物游离型药物 结合型药物结合型药物 代谢物代谢物

2、吸吸 收收排排 泄泄药物转化药物转化药物跨膜转运药物跨膜转运概念：药物依赖于膜两侧浓度差的概念：药物依赖于膜两侧浓度差的转运。转运。1. 简单扩散：简单扩散： 脂溶性药物由高脂溶性药物由高 低低2. 易化扩散：易化扩散： 非脂溶性药物由高非脂溶性药物由高 低低3. 滤过：滤过：概念：是一种逆浓度（或电位）差概念：是一种逆浓度（或电位）差跨膜转运。跨膜转运。 常见有分子泵、离子泵，主要常见有分子泵、离子泵，主要存在于神经、肾小管和肝存在于神经、肾小管和肝C膜，对少膜，对少数药物的转运较为重要。数药物的转运较为重要。 O OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO OO

3、 OATPa脂溶扩散脂溶扩散b滤过滤过c易化扩散易化扩散d主动转运主动转运e膜动转运膜动转运（一）被动转运（一）被动转运（二）主动转运（二）主动转运某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问问 题题吸收速度影响作用的快慢。吸收速度影响作用的快慢。吸收程度影响作用的强弱。吸收程度影响作用的强弱。它们主要取决于药物理化性质、剂型、它们主要取决于药物理化性质、剂型、剂量与给药途径。其中给药途径对药剂量与给药途径。其中给药途径对药物的吸收影响最大。物的吸收影响最大。 最快的是静脉注射，用于急救；最快的是静脉注射，用于急救； 最常用的是口服给药最常用的是口服给药第

4、第一一节节 药物的体内过程药物的体内过程静脉静脉吸入肌内皮下舌下口服皮吸入肌内皮下舌下口服皮肤肤一、药物的吸收一、药物的吸收 (absorption)(absorption)1) 1) 口服（口服（per oralper oral，popo) ) 主要转运方式：脂溶扩散主要转运方式：脂溶扩散 主要部位：小肠上段主要部位：小肠上段药物药物 理化性质：脂溶性理化性质：脂溶性、分子量分子量吸收吸收 制剂：制剂：溶解度溶解度崩解度崩解度释放度释放度吸收吸收 （缓释剂，控释剂）（缓释剂，控释剂） * *消化道血流量消化道血流量机体机体 * *消化道功能消化道功能（胃排空，肠蠕动）（胃排空，肠蠕动） *

5、*胃肠胃肠pH 首过消除首过消除（first-pass elimination） 影影响响因因素素C CT T缓释剂控释剂首过消除首过消除:药物口服后，经肠粘膜和肝脏代药物口服后，经肠粘膜和肝脏代谢灭活，使进入体循环的药量减少的过程。谢灭活，使进入体循环的药量减少的过程。 pH pHAA- - pHpHBHBH+ + 解离度解离度脂溶性脂溶性 解离度解离度脂溶性脂溶性 脂溶扩散脂溶扩散 脂溶扩散脂溶扩散 HA (HA (弱酸性弱酸性) )B (B (弱碱性弱碱性) ) A A- - BB 10 10 pHpHpKapKa 10 10 pHpHpKapKa HAHA BHBH+ + 弱酸性或弱碱

6、性药物在相反的酸碱环境下，弱酸性或弱碱性药物在相反的酸碱环境下，解离度增加，脂溶性降低，扩散能力降低。解离度增加，脂溶性降低，扩散能力降低。 弱酸性或弱碱性药物在相同的酸碱环境下，弱酸性或弱碱性药物在相同的酸碱环境下，解离度降低，脂溶性增加，扩散能力增强。解离度降低，脂溶性增加，扩散能力增强。2 2）皮下注射、肌内注射）皮下注射、肌内注射 （1 1）吸收特点）吸收特点：避免首过效应，避免首过效应，给药剂量准确，一般吸收快、作给药剂量准确，一般吸收快、作用强。用强。 （2 2）影响因素：）影响因素： 溶解度：溶解度：毛细血管壁间隙较大毛细血管壁间隙较大（612um），一般药物均可顺利），一般药物

7、均可顺利通过；脂溶性药物主要以扩散方通过；脂溶性药物主要以扩散方式吸收，非脂溶性大分子药物主式吸收，非脂溶性大分子药物主要以滤过方式转运。要以滤过方式转运。 血流：血流：局部组织血流量大吸收快。局部组织血流量大吸收快。剂型：剂型：药物注射后吸收率与其水药物注射后吸收率与其水溶性有关，不溶性制剂吸收速率溶性有关，不溶性制剂吸收速率下降，作用时间延长。下降，作用时间延长。3 3）舌下和直肠给药）舌下和直肠给药 （1 1）舌下吸收：舌下吸收：舌下舌下V丰富、吸收迅速、无首丰富、吸收迅速、无首过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂过效应，但面积小、不易溶解，仅用于少数脂溶性高的药物。溶性高的药物。

8、（2 2）直肠吸收：直肠吸收：首过效应小，但吸收慢、且首过效应小，但吸收慢、且不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能不规则，仅用于少数刺激性大的药物，或不能口服的病人。口服的病人。舌下给药舌下给药颈内静脉颈内静脉上腔静脉上腔静脉直肠给药直肠给药直肠下静脉直肠下静脉髂总静脉髂总静脉髂内静脉髂内静脉下腔静脉下腔静脉4 4）吸入给药）吸入给药 经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。经口、鼻吸入的药物可从肺泡吸收。 特点：特点：肺泡面积约肺泡面积约200M2、血流丰富、血流丰富、药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。药物吸收快、多。适宜全身和局部用药。5 5）经皮给药）经皮给药 最近发现不少药物可经皮肤吸收

9、、并且最近发现不少药物可经皮肤吸收、并且吸收快、安全。吸收快、安全。 概念：是指药物从血液向概念：是指药物从血液向C间液或间液或C内液的转运内液的转运过程。即：过程。即： 药物分布取决于： 1、药物与血浆蛋白结合率：、药物与血浆蛋白结合率：二、药物分布（二、药物分布（DistributionDistribution）血循环血循环全身各部位全身各部位影响药物分布的因影响药物分布的因素素 游离型药物游离型药物血浆蛋白血浆蛋白 结合型药物结合型药物（活化形式）（活化形式） （贮存形式）（贮存形式） 分子小分子小膜孔扩散膜孔扩散 分子大分子大膜孔扩散膜孔扩散 分布分布药理活性药理活性 分布分布无药理性

10、无药理性 代谢排泄代谢排泄 不代谢排泄不代谢排泄 饱和性饱和性剂量剂量游离药物游离药物 血浆白蛋白血浆白蛋白结合率结合率游离药物游离药物竞争性：竞争性结合竞争性：竞争性结合结合率结合率药物置换药物置换特特点点2 2、体液的、体液的pHpH值值： 弱酸性药物（不易）弱酸性药物（不易） C内液内液 pH为为7.0 C外液外液pH为为7.4 弱碱性药物（易）弱碱性药物（易）3 3、药物与组织的亲和力：亲和力高的组织分布多。、药物与组织的亲和力：亲和力高的组织分布多。4 4、器官的血流量：一概来说，血流丰富组织分布快。、器官的血流量：一概来说，血流丰富组织分布快。5 5、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、

11、眼屏障。、体内屏障：血脑屏障、胎盘屏障、眼屏障。 屏障作用强，屏障作用强，组织结构（血组织结构（血- -脑组织、脑组织、 血血- -脑脊液、脑脊液脑脊液、脑脊液- -脑组脑组织）织）血脑屏障（血脑屏障（blood-brain barrierblood-brain barrier）胎盘屏障（胎盘屏障（placental barrier)placental barrier) 屏障作用小，屏障作用小，组织结构（母血组织结构（母血- -胎儿血液）胎儿血液）血眼屏障（血眼屏障（blood-eye barrierblood-eye barrier） 屏障作用屏障作用组织结构（血组织结构（血- -视网膜、血

12、视网膜、血- -房水、血房水、血- -玻璃晶状体）玻璃晶状体）I期期II期期药物药物结合结合药物药物无活性无活性 活性活性 或或 结合结合结合结合药物药物亲脂亲脂 亲水亲水 排泄三、生物转化三、生物转化（BiotransformationBiotransformation）肝脏肝脏（二）药物代谢酶（二）药物代谢酶 1. 1. 非专一性酶非专一性酶 肝微粒体混合功能氧化酶系肝微粒体混合功能氧化酶系 （细胞色素（细胞色素P-450P-450酶系，肝药酶）酶系，肝药酶）特特性性特异性低特异性低：变异性大变异性大：饱和性：饱和性： 药物影响药物影响酶诱导剂酶诱导剂肝药酶活性肝药酶活性耐受性耐受性 （苯

13、巴比妥，利福平（苯巴比妥，利福平）酶抑制剂酶抑制剂肝药酶活性肝药酶活性高敏性高敏性（氯霉素，异烟肼（氯霉素，异烟肼） 催化多种药物代谢催化多种药物代谢遗传，年龄，营养，病理遗传，年龄，营养，病理活性低，药物肝脏毒害活性低，药物肝脏毒害2. 2. 专一性酶专一性酶 胆碱酯酶、单胺氧化酶等。胆碱酯酶、单胺氧化酶等。四、药物排泄四、药物排泄（Excretion of drugsExcretion of drugs）药物药物/ /代谢产物代谢产物（血循环）（血循环）体外体外肾脏肾脏胆汁胆汁, , 乳汁乳汁, , 汗液汗液, , 肺肺1.1. 肾排泄肾排泄 肾小球滤过肾小球滤过 肾小管排泄肾小管排泄 影

14、响因素影响因素药物脂溶性：高药物脂溶性：高 排泄排泄；低；低 排泄排泄尿液尿液pHpH：肾功能肾功能肾小管肾小管分泌分泌肾小管肾小管重吸收重吸收pH 弱酸药排泄慢；弱酸药排泄慢；pH pH 弱酸药排泄快弱酸药排泄快药物药物( (血浆血浆) )2. 2. 胆汁排泄胆汁排泄（excretion in bileexcretion in bile）肝脏肝脏 主动转运主动转运肠道肠道排泄排泄excretionexcretion门静脉门静脉 胆汁胆汁 n半衰期延长半衰期延长 n胆汁药物浓度胆汁药物浓度肝肝- -肠循环肠循环肝肝- -肠循环肠循环3. 3. 乳汁排泄（乳汁排泄（excretion in mi

15、lk) excretion in milk) 弱碱性药弱碱性药 ( (吗啡吗啡, , 阿托品阿托品) )哺乳期哺乳期母亲母亲 乳汁乳汁pHpH低低乳腺管药物乳腺管药物重吸收重吸收 药物浓度药物浓度（乳汁）（乳汁） 效应效应药物反应药物反应（婴儿）（婴儿）脂溶性药物脂溶性药物( (硫喷妥钠）硫喷妥钠）溶解在乳汁溶解在乳汁时间时间 （T）血药浓度血药浓度- -时间曲线时间曲线（C-TC-T曲线曲线）血药浓度（血药浓度（C）吸收相吸收相消除相消除相峰浓度峰浓度 Cmax持续期持续期潜伏期潜伏期残留期残留期峰值时间峰值时间 TmaxTmaxAUC安全浓度范围安全浓度范围最小中毒浓度最小中毒浓度最小有效

16、浓度最小有效浓度一、血药浓度变化的时间过程一、血药浓度变化的时间过程第第2 2节节 药物的速率过程药物的速率过程二、药动学基本参数二、药动学基本参数 药物制剂（剂型或批号）药物制剂（剂型或批号）被吸收利用的程度（被吸收利用的程度（AUCAUC）和速度（）和速度（TmaxTmax，CmaxCmax）。）。 A A（进入体循环的药量）（进入体循环的药量） F F = = 100%100% D D（服药剂量）（服药剂量） 血管外给药血管外给药AUCAUC = = 100%100% 静注给药静注给药AUCAUC C CT Tivivimimpopo 评价同一种药物不评价同一种药物不同同制剂制剂或给药途

17、径药或给药途径药品的吸收利用程度品的吸收利用程度1.1.绝对生物利用度绝对生物利用度 待试品待试品AUCAUC 2.2.相对生物利用度相对生物利用度 ( f )( f ) = = 100%100% ( (同剂型，同途径）同剂型，同途径） 标准品标准品AUCAUC C CT T标准药品标准药品 待试药品待试药品生物等效性分析生物等效性分析 评价同一种药物，相同制剂或给药途径，评价同一种药物，相同制剂或给药途径，不同厂家和不同厂家和批号批号药品的吸收利用程度。药品的吸收利用程度。（二）房室模型（二）房室模型一一室室模模型型h10 20 30 40 50 60 70血药浓度血药浓度（logC）药物药

18、物吸收吸收机体机体消除消除二二室室摸摸型型血药浓度血药浓度（logC）h药物药物吸收吸收中央室中央室（血浆、心、（血浆、心、脑、肺、肾等）脑、肺、肾等）消除消除外周室外周室（肌肉、皮肤、（肌肉、皮肤、脂肪、骨髓）脂肪、骨髓）分布分布消除曲线消除曲线分布曲线分布曲线 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5（三）消除动力学（三）消除动力学1.1.一级动力学（一级动力学（First-order kineticsFirst-order kinetics；恒比消除）；恒比消除） 消除速率与血药浓度成正比；机体消除功能正消除速率与血药浓度成正比；机体消除功能正常，体内药量未能超过机体的最大消除能力时，常，

19、体内药量未能超过机体的最大消除能力时，呈恒比消除。呈恒比消除。*概念：概念：单位时间血药浓度按恒定比例降低。单位时间血药浓度按恒定比例降低。2.2.零级动力学零级动力学 (zero-order kinetics(zero-order kinetics；恒量消除）；恒量消除）* *概念：概念：单位时间血药浓度恒定量降低。单位时间血药浓度恒定量降低。体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以体内药物大量蓄积，超过机体消除能力，机体以最大能力进行恒量消除。最大能力进行恒量消除。（四）半衰期（四）半衰期（t t1/21/2） 特点：特点：每每药药t t1/21/2是一恒值，但受肝、肾功是一恒值，但受肝、肾功能的影响。能的影响。 意义：意义：（1）药物分类依据；）药物分类依据； （2）确定给药间隔时间；）确定给药间隔时间； （3）预测药物消除时间；）预测药物消除时间； （4）预测坪值。）预测坪值。*概念：概念：指血药浓度下降一半所需要的时指血药浓度下降一半所需要的时间。间。（五）多次用药（五）多次用药C-TC-T曲线曲线