第九章 细胞增殖及其调控

1、第九章第九章 细胞增殖及其调控细胞增殖及其调控细胞增殖细胞增殖(cell proliferation)的意义的意义细胞增殖细胞增殖(cell proliferation) 是细胞生命活动的重要特征之一，是细胞生命活动的重要特征之一，是生物繁育的基础。是生物繁育的基础。1、单细胞生物细胞增殖导致生物、单细胞生物细胞增殖导致生物个体数量个体数量的增加。的增加。2、多细胞生物由、多细胞生物由一个单细胞（受精卵）一个单细胞（受精卵）分裂发育而来，分裂发育而来，所以细胞增殖是多细胞生物所以细胞增殖是多细胞生物繁殖繁殖基础。基础。3、成体生物通过细胞增殖来取代衰老死亡的细胞，维持、成体生物通过细胞增殖来取

2、代衰老死亡的细胞，维持个体细胞数量的个体细胞数量的相对平衡和机体的正常功能相对平衡和机体的正常功能。4、机体、机体创伤愈合、组织再生、病理组织修复创伤愈合、组织再生、病理组织修复等，都要依赖细等，都要依赖细胞增殖。胞增殖。 1、细胞分裂前、细胞分裂前的准备的准备 DNA复制复制 其他物质的其他物质的积累积累 数量上数量上的积累的积累 及时装配成及时装配成需要的结构需要的结构 修饰修饰到一定的分子到一定的分子结构和功能状态结构和功能状态 第一节第一节 细胞周期与细胞分裂细胞周期与细胞分裂一、细胞周期一、细胞周期(cell cycle) （一）细胞周期概述（一）细胞周期概述 2. 概念：概念： 细

3、胞物质积累与细胞分裂的循环过程细胞物质积累与细胞分裂的循环过程 3.细胞周期时相组成细胞周期时相组成 （1）间期）间期(interphase): G1 、S 、G2（2） M phase: 有丝分裂期有丝分裂期(Mitosis) （3）细胞沿着）细胞沿着G1SG2MG1周期性运转，细胞在间周期性运转，细胞在间期体积增大期体积增大(生长生长)，在，在 M 期，期， 先是核分裂先是核分裂胞质分裂胞质分裂完成完成一个细胞周期一个细胞周期减数分裂期减数分裂期(meiosis)细胞从细胞从一次分裂结束一次分裂结束到到下一次分裂完成下一次分裂完成所经历的一个有序过程所经历的一个有序过程 其间细胞遗传物质和

4、其他内含物其间细胞遗传物质和其他内含物分配给子细胞分配给子细胞。 4 4、细胞周期时间、细胞周期时间（3 3）有些分裂增殖的细胞）有些分裂增殖的细胞缺乏缺乏G1G1、G2G2期期（1）不同细胞的）不同细胞的细胞周期时间差异很大细胞周期时间差异很大：有的细胞增殖需几十分钟，有的需几十小时乃至几十年有的细胞增殖需几十分钟，有的需几十小时乃至几十年（2）S+G2+M 的时间变化较小的时间变化较小，细胞周期时间长短主要，细胞周期时间长短主要差差别在别在G1期。期。5、根据增殖状况，细胞分三类、根据增殖状况，细胞分三类 （1）连续分裂细胞连续分裂细胞(cycling cell)也叫周期中细胞：细胞周期持

5、续运转也叫周期中细胞：细胞周期持续运转（2）休眠细胞休眠细胞(Go细胞细胞)：也叫静止期细胞（：也叫静止期细胞（quiescent cell） 有些细胞暂时离开细胞周期有些细胞暂时离开细胞周期,停止细胞分裂停止细胞分裂,去执行一定的生物学功能去执行一定的生物学功能 （3）终末分化细胞：终末分化细胞：一旦生成，终生不再分裂一旦生成，终生不再分裂 （二）细胞周期中不同时（二）细胞周期中不同时相及其主要事件及其主要事件 时期时期 界定界定 事件事件 G1期期 子代细胞生成子代细胞生成标志着标志着G1期开始期开始 与与DNA合成启动合成启动相关相关开始合成细胞生长所需物质开始合成细胞生长所需物质染色质

6、去凝集染色质去凝集S期期 G1期后合成期后合成DNA的时期的时期 DNA复制与组蛋白合成同步复制与组蛋白合成同步组成核小体串珠结构组成核小体串珠结构 G2期期 DNA含量已含量已加倍加倍的时期的时期DNA复制完成复制完成，合成一定数量，合成一定数量的蛋白质和的蛋白质和RNA分子分子 M期期 真正开始真正开始分裂分裂的时期的时期 遗传物质和细胞内其他遗传物质和细胞内其他物质分配给子细胞物质分配给子细胞 （三）特异的细胞周期（三）特异的细胞周期1、概念：指、概念：指特殊的细胞所具有特殊的细胞所具有的，与标准细胞周期相比有鲜的，与标准细胞周期相比有鲜明特点的细胞周期明特点的细胞周期2、爪蟾早期胚胎细

7、胞的细胞周期、爪蟾早期胚胎细胞的细胞周期、涵义：主要指、涵义：主要指受精卵在卵裂过程中的细胞周期受精卵在卵裂过程中的细胞周期、特点：、特点：a、卵细胞在成熟过程中已经积累了大量物质基础，、卵细胞在成熟过程中已经积累了大量物质基础，基本可以满足胚胎发育的需要，细胞体积剧增基本可以满足胚胎发育的需要，细胞体积剧增b、细胞分裂快细胞分裂快,无无G1期期, G2期非常短期非常短,S期也短期也短, 以至认为仅含以至认为仅含有有S期和期和M期期c、无需临时合成其它物质无需临时合成其它物质d、子细胞在子细胞在G1、G2期并不生长期并不生长，越分裂体积越小，越分裂体积越小e、细胞周期调控因子和调节机制与一般体

8、细胞标准的细胞周、细胞周期调控因子和调节机制与一般体细胞标准的细胞周期基本一致期基本一致 3、酵母细胞的细胞周期、酵母细胞的细胞周期（3）纺锤体位于细胞核内纺锤体位于细胞核内；（1）酵母）酵母细胞周期持续时间较短细胞周期持续时间较短，大约，大约90分钟分钟（2）封闭式细胞分裂）封闭式细胞分裂 ，即，即细胞分裂时核膜不解聚细胞分裂时核膜不解聚；4 4、植物细胞的细胞周期、植物细胞的细胞周期（3 3）植物细胞以形成）植物细胞以形成中间板中间板的形式进行胞质分裂的形式进行胞质分裂由由GolgiGolgi、ERER的小泡、微管和多糖在中央形成成膜体的小泡、微管和多糖在中央形成成膜体（phragmopl

9、astphragmoplast）（1）植物细胞的细胞周期与动物细胞的标准细胞周期非）植物细胞的细胞周期与动物细胞的标准细胞周期非常相似，含有常相似，含有G1期、期、S期、期、G2期和期和M期四个时期期四个时期（2）植物细胞）植物细胞不含中心体不含中心体，但在细胞分裂时可以正常组装，但在细胞分裂时可以正常组装纺锤体纺锤体 二、有丝分裂二、有丝分裂(mitosis)(mitosis)1、前期、前期(prophase)（1）标志前期开始的第一个特征是：）标志前期开始的第一个特征是：染色质开始浓缩染色质开始浓缩 (condensation)形成形成有丝分裂染色体有丝分裂染色体(mitotic chro

10、mosome）（2）第二个特征：）第二个特征：细胞骨架解聚细胞骨架解聚，有丝分裂纺锤体（，有丝分裂纺锤体（mitotic spindle）开始）开始装配装配（3）Golgi体、体、ER等细胞器解体，形成小的膜泡等细胞器解体，形成小的膜泡（4）这种染色体由两条）这种染色体由两条染色单体染色单体(chromatid)构成构成（5）在前期末，形成）在前期末，形成动粒动粒(kinetochore)（6） 形成星体形成星体 星体：中心体及其周围的微管星体：中心体及其周围的微管一起被称为星体一起被称为星体 2 2、前中期、前中期(prometaphase(prometaphase) )（1）核膜破裂成小的

11、膜泡，）核膜破裂成小的膜泡，核纤层解体核纤层解体 （2）动粒微管动粒微管的形成的形成:需要两种蛋白因子，需要两种蛋白因子，Mad和和Bub，它们可以促进微管和动粒结合，当结合成功后，它们可以促进微管和动粒结合，当结合成功后，Mad和和Bub脱离动粒脱离动粒（3）三种类型的微管三种类型的微管 ：动粒微管、极性微管、星体微：动粒微管、极性微管、星体微管管（4）中心体的分离）中心体的分离移动素类蛋白移动素类蛋白(KRPs)；细胞质动力蛋白；细胞质动力蛋白3 3、中期、中期(metaphase)(metaphase)（1）所有）所有染色体排列到赤道板染色体排列到赤道板(Metaphase Plate)

12、上，上， 标标志着细胞分裂已进入中期志着细胞分裂已进入中期 （2）染色体排列机制）染色体排列机制 牵拉假说牵拉假说 微管的微管的牵拉牵拉 染色体向赤道染色体向赤道板方向运动板方向运动微管越长，拉力越大微管越长，拉力越大 拉力相等拉力相等 染色体稳定染色体稳定在赤道板上在赤道板上 两极微管两极微管 长度相当长度相当 外推假说外推假说 星体的排斥力星体的排斥力外推外推染色体染色体 染色体向赤道板染色体向赤道板方向运动方向运动 两极的两极的推力平衡推力平衡 染色体稳定染色体稳定在赤道板上在赤道板上 4、后期、后期(anaphase) （1）排列在赤道面上的染色体的）排列在赤道面上的染色体的姐妹染色单

13、体分离姐妹染色单体分离， 产生产生向极运动向极运动 （2）后期大致可以划分为连续的两个阶段：）后期大致可以划分为连续的两个阶段：后期后期A和和后期后期B后期后期A：动粒微管变短动粒微管变短，产生的力把，产生的力把染色体拉向两极染色体拉向两极 后期后期B：极性微管长度增加极性微管长度增加，两极逐渐远离两极逐渐远离 5 5、末期、末期(telophase(telophase) )（4 4）核仁也开始重新组装，）核仁也开始重新组装，RNARNA合成功能逐渐恢复合成功能逐渐恢复, ,有丝分裂结束有丝分裂结束 （1）染色单体到达两极染色单体到达两极，即进入了末期（，即进入了末期（telophase）,

14、到到达两极的达两极的染色单体开始去浓缩染色单体开始去浓缩（2）核膜开始重新组装）核膜开始重新组装（3）Golgi体和体和ER重新形成并生长重新形成并生长 有丝分裂过程简要总结有丝分裂过程简要总结 有丝分裂分五期，各期特征需明晰。有丝分裂分五期，各期特征需明晰。 前期染色质浓缩，纺锤体在前中期。前期染色质浓缩，纺锤体在前中期。 中期排列赤道板，后期单体两分离。中期排列赤道板，后期单体两分离。 末期单体到两极，分裂完成进间期。末期单体到两极，分裂完成进间期。三、胞质分裂三、胞质分裂(Cytokinesis)( (一）动物细胞胞质分裂一）动物细胞胞质分裂1、胞质分裂开始于、胞质分裂开始于细胞分裂后期

15、细胞分裂后期在胞质分裂开始时，大量肌动蛋白和肌球蛋白在中体处组装成在胞质分裂开始时，大量肌动蛋白和肌球蛋白在中体处组装成微丝微丝并互相组成微丝束，环绕细胞，称为并互相组成微丝束，环绕细胞，称为收缩环（收缩环（contractile ring） 2、收缩环收缩收缩环收缩，在赤道板周围细胞表面，在赤道板周围细胞表面下陷下陷，形成环形缢缩，形成环形缢缩，称为称为分裂沟（分裂沟（cleavage furrow）3、收缩环处、收缩环处细胞膜融合细胞膜融合并形成两个子细胞并形成两个子细胞 （二）植物细胞胞质分裂（二）植物细胞胞质分裂以形成以形成中间板中间板的形式进行胞质分裂。的形式进行胞质分裂。四、减数分

16、裂四、减数分裂(Meiosis)(一）减数分裂概念与过程一）减数分裂概念与过程 1、概念：减数分裂是细胞仅进行一次、概念：减数分裂是细胞仅进行一次DNA复制，随后进复制，随后进行两次分裂，染色体数目减半的一种行两次分裂，染色体数目减半的一种特殊的有丝分裂特殊的有丝分裂2、减数分裂过程、减数分裂过程 （二）减数分裂的意义（二）减数分裂的意义 1、确保世代间、确保世代间遗传的稳定性遗传的稳定性 2、增加变异机会增加变异机会，确保确保生物的生物的多样性多样性，增强增强生物生物适应适应环境变化环境变化的的能力能力 3、减数分裂是生物有性生殖的基础，是生物遗传、生物、减数分裂是生物有性生殖的基础，是生物

17、遗传、生物进化和生物多样性的重要基础保证进化和生物多样性的重要基础保证 （三）减数分裂特点（三）减数分裂特点 1、遗传物质、遗传物质只复制一次只复制一次，细胞，细胞连续分裂两次连续分裂两次，导致，导致染色体数目减半染色体数目减半2、S期期持续时间持续时间较长较长 3、同源染色体在减数分裂期、同源染色体在减数分裂期I(MeiosisI)配对联会配对联会、基因重组基因重组 4、减数分裂同源染色体配对、减数分裂同源染色体配对排列在赤道面排列在赤道面上上 第一次分裂时第一次分裂时,同源染色体分开同源染色体分开 第二节第二节 细胞周期的调控细胞周期的调控(Cell-Cycle Control)一、细胞周

18、期调控系统的主要作用一、细胞周期调控系统的主要作用 1、在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶和蛋白、在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶和蛋白 然后自身失活然后自身失活(正调控正调控)2、确保每一时相事件的全部完成、确保每一时相事件的全部完成(负调控负调控) 3、对外界环境因子起反应、对外界环境因子起反应(如多细胞生物对增殖信号的反应如多细胞生物对增殖信号的反应二、细胞周期检验点二、细胞周期检验点(checkpoint)（3）中）中/后转换点：后转换点：染色体是否与纺锤丝连接染色体是否与纺锤丝连接1、是细胞周期调控的一种机制，主要是确保周期每一时相事件、是细胞周期调控的一种机制，主要是确保

19、周期每一时相事件 有序、全部完成并与外界环境因素相联系有序、全部完成并与外界环境因素相联系。（1）G1/S转换点；转换点；细胞大小、养分、生长因子、细胞大小、养分、生长因子、DNA损伤损伤 （2）G2/M检验点；检验点；细胞大小、细胞大小、DNA复制复制 三、调控细胞周期的诸因子概述三、调控细胞周期的诸因子概述 1、MPF a、具体名称为、具体名称为卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子（maturation-promoting factor），或），或细胞促分裂促进因子细胞促分裂促进因子（mitosis-promoting factor）或）或M期促进因子期促进因子（M phase-promoti

20、ng factor）。）。 b、功能：促进、功能：促进细胞成熟细胞成熟（分裂）（分裂） 2、p34cdc2 a、何为、何为cdc：cdc是在是在酵母中发现酵母中发现的，与细胞分裂和细胞周的，与细胞分裂和细胞周期调控有关的期调控有关的一类基因一类基因，即，即cdc（cell division cycle）基因）基因 b、何为、何为cdc2：根据：根据cdc基因发现的先后对各种基因发现的先后对各种cdc基因进行基因进行命名，如命名，如cdc2、cdc25等，等，cdc2是第一个被分离出来的是第一个被分离出来的cdc基因基因 c、何为、何为p34cdc2：是是cdc2基因的表达产物基因的表达产物，因

21、，因具有蛋白激酶活具有蛋白激酶活性性又被称为又被称为p34cdc2激酶。激酶。d、功能：促进、功能：促进G2/M期的转换期的转换 3、周期蛋白：诱导细胞进入、周期蛋白：诱导细胞进入M期所必需的一类蛋白质期所必需的一类蛋白质4、MPF、 p34cdc2和周期蛋白的关系：和周期蛋白的关系： MPF含有两个亚单位，一个是含有两个亚单位，一个是p34cdc2，另一个是周期蛋白，另一个是周期蛋白（周期蛋白（周期蛋白B）三、三、细胞周期运转的调控细胞周期运转的调控 （一）（一）G2/M期转化与期转化与CDK1 激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用1、 CDK：CDC2蛋白（如：蛋白（如：P34cdc2

22、蛋白）与周期蛋白结合才蛋白）与周期蛋白结合才具有激酶的活性，被称为具有激酶的活性，被称为周期蛋白依赖性蛋白激酶（周期蛋白依赖性蛋白激酶（cyclin-depedent kinase）2、CDK1激酶，由激酶，由P34cdc2（或（或P34cdc28）蛋白和周期蛋白）蛋白和周期蛋白B结结合而成，合而成，即即MPF 2、CDK1激酶的活性首先激酶的活性首先依赖于周期蛋白依赖于周期蛋白B含量的积累含量的积累（因为（因为P34cdc2在细胞周期中的含量相对稳定在细胞周期中的含量相对稳定）；）；3、周期蛋白、周期蛋白B在在G1期的晚期开始积累期的晚期开始积累，通过，通过S期，其含量不断增期，其含量不断增

23、 加，加，到达到达G2期含量达到最大值期含量达到最大值； 4、随着周期蛋白、随着周期蛋白B含量达到一定的程度，含量达到一定的程度，CDK1活性达到最大值活性达到最大值 并一直维持到并一直维持到M期的中期阶段期的中期阶段 （1）周期蛋白与）周期蛋白与CDK结合是结合是CDK激酶活性表现的先决条件激酶活性表现的先决条件（2）周期蛋白与）周期蛋白与CDK结合形成复合体后，结合形成复合体后，wee1/mik1激酶和激酶和CAK激活酶催化激活酶催化CDK第第14位苏氨酸（位苏氨酸（Thr14)、第、第15位的酪氨位的酪氨酸酸(Tyr15)和第和第161位的苏氨酸位的苏氨酸(Thr161）磷酸化。）磷酸化

24、。（三个氨基酸（三个氨基酸的磷酸化）的磷酸化）（3）CDK在磷酸酶在磷酸酶cdc25c的催化的催化下，其中下，其中Thr14 、Tyr15去磷酸化去磷酸化，才能表现出激酶活性才能表现出激酶活性 （两个氨基酸的去磷酸化两个氨基酸的去磷酸化）（二）、（二）、CDK1的调节与活化的调节与活化 （三）（三）M期周期蛋白与分裂中期向后期转化期周期蛋白与分裂中期向后期转化 1、细胞周期运转到、细胞周期运转到分裂中期后分裂中期后，M期周期蛋白期周期蛋白A和和B将迅速将迅速降解，降解，周期蛋白与周期蛋白与CDK分离分离，在，在APC的作用下沿着的作用下沿着泛素泛素化路径化路径降解。降解。（1）、泛素对分裂中期向后期转化的作用）、泛素对分裂中期向后期转化的作用、泛素：泛素、泛素：泛素(ubiquitin)是一种存在于大多数真核细胞中是一种存在于大多数真核细胞中的小蛋白。它的的