农药水基化制剂的开发近况和有关深层次问题的讨论

1、农药水基化制剂的开发近况和有关深层次问题的讨论冷 阳，仲苏林，吴建兰，曹新梅，曹雄飞（联合国南通农药剂型开发中心，江苏省农药新剂型及新助剂工程技术研究中心，江苏 南通226006）摘 要：本文以当前农药水基化制剂的开发动态及应用为线索，综述了我国水基化农药剂型的开发近况。作者结合近年来的科研实践和对国外农药加工业现状的实际考察，重点阐述了水乳剂（EW）、微乳剂（ME）、可溶液剂（SL）的应用、鉴别和环境安全评价，水悬浮制剂体系中晶体的长大及抑制等制剂创新中深层次的共性问题。本文提出的观点和建议仅供农药企业和相关部门参考。关键词：水基化；农药；制剂；环境安全中图分类号：S481 文献标识码：B

2、文章编号：1002-5480(2005)04至2003年，全球共有近800种农药有效成分，其中约有300种作为主要产品。共有80种不同的农药剂型，按不同有效成分、不同剂型计，约有2000种不同的剂型制剂。上个世纪80年代以来，由于环境安全、食品安全的推动，水基化农药新剂型的研究开发发展迅速。至2003年，主要水基化农药新制剂情况（表1）。表1 1999-2003年全球水基化农药新剂型发展统计（从总数2000种农药制剂统计）剂型涉及的农药有效成分增长/%1999/20002003-2004悬浮剂（SC）21227530水乳剂（EW）283628悬乳剂（SE）91567微囊悬浮剂（CS）17244

3、1水分散粒剂（WG）11616744悬浮种衣剂（FS）283732在我国，约有2600家农药企业，有效成分的种类约580种，生产达78万吨/年（折100%），每年新增登记产品约2 000个。2002年以来，随着石油化工资源的紧缺，水基化农药新剂型的发展得到明显加速，其开发情况（表2）。表2 1998-2003我国农药水基化新剂型的发展情况年份制剂（个）199820022003合计国内企业外国企业悬浮剂（SC）9512527020466水分散粒剂（WG）148622537水乳剂（EW）1322614813微乳剂（ME）4387575-悬乳剂（SE）17428171微囊悬浮剂（CS）191147悬

4、浮种衣剂（FS）3868143125181 关于水乳剂（EW）和微乳剂（ME）1.1 水乳剂和微乳剂是替代传统剂型乳油（EC）的一对孪生子 水乳剂（Emulsion in Water）。剂型国际代号EW,曾称浓乳剂(Concentrate Emulsion,CE)。是将液体农药原或与溶剂混合制得的液体农药原药以0.51.5µm的微滴分散于水中的制剂，外观为乳白色牛奶状液体。微乳剂（Microemulsion）剂型代号ME，是液体农药原药或与溶剂配制成的液体农药原药分散在含有大量表面活性剂的水溶液后，所形成的透明的或半透明的溶液。水乳剂的结构特点是液态农药被分散成1µm左右的

5、乳化微粒所形成的乳化液。微乳剂是液态农药在较高浓度表面活性剂的作用下，形成0.010.1µm的微粒，它“钻”进了过量表面活性剂所形成的胶束之中。多数情况下还需加入增溶剂使胶束溶胀，以便能更多的包裹农药微粒。因此，微乳剂是农药乳化作用的极限。只要保证乳化剂和增溶剂的条件，便会自发形成。微乳剂生产过程的控制简单。而水乳剂处于热力学的不稳定状态，不能自发形成，它必须借助特定的外力作用，以形成均匀的乳化液粒，因此，生产过程的控制相对复杂。EW和ME都必须通过2年以上的经时稳定考核，在实验室条件下通过常规的冷热贮藏试验考核。表3 5%菊酯类农药EW，ME基本配方比较水乳剂(EW)微乳剂(ME)

6、原药(100%)55溶剂油(仅为溶解固体原药用)/%5757乳化剂类/%45815增溶剂/%-515黏度调节剂/%1-防冻剂/%3535水/%至100至100对不添加黏度调节剂的水乳剂，继续加入乳化剂和增溶剂，便可转化成微乳剂。1.2 水乳剂、微乳剂的科技成果及在生产中的应用和比较 水乳剂和微乳剂的一系列研究成果近年来在生产中得到了广泛应用，推广速度均达到50%以上，至2003年，在我国登记的水乳剂农药产品已达61个（其中国内企业48个，外国企业13个），微乳剂产品为75个（均为国内企业）。一个值得注意的动向是，目前我国已成为微乳剂生产最多的国家，而在国外，主要研究和推广的剂型是水乳剂，至今几

7、乎没有一家外国公司在中国登记和推广微乳剂，在其国内微乳剂登记产品也不是很多，可能就是基于环境保护的考虑。因此，在此我们有必要对水乳剂和微乳剂的成果应用进行进一步的比较和研究。1.2.1 微乳剂的优点 1.2.1.1 生产投资少，控制简单，易于掌握和推广。1.2.1.2 研究开发方便，中小企业的实验室都可开展，不需象水乳剂那样，需粒度分布仪，黏度仪等配套设备。1.2.1.3 由于添加了大量表面活性剂，一般田间药效比乳油高5%10%。1.2.2 微乳剂和水乳剂的应用比较1.2.2.1 水乳剂的配方组成简单，液态原药配制水乳剂几乎不用溶剂。水乳剂用大量的水取代了芳香类有机溶剂，所添加的黏度调节剂一般

8、从食品添加剂中选取，是国际公认的对环境安全的农药新剂型。微乳剂所需用的有机化工材料（乳化剂和增溶剂）比水乳剂多，生产成本高于水乳剂。1.2.2.2 微乳剂中一般需添加10%左右的增溶剂，（主要为亲水性的直链或支链的醇、酮等），这些物质尽管急性毒性与二甲苯相当，但均为亲水性的极性溶剂，更易渗透到作物内部，但同时也溶入农田和水源，要清除和分离比苯类等非极性溶剂更困难，慢性毒性不可忽视。因此微乳剂对环境和食品安全增添了新的威胁。就工厂而言，这一剂型今后很难打开国际市场。1.2.2.3 由于微乳剂自身的结构特点，注定了微乳剂中有效成分含量一般最高仅在25%左右，而不可能像水乳剂那样制成高浓度的制剂，高

9、浓度水乳剂如联合国南通农药剂型开发中心研制的60%丁草胺、50%乙草胺、60%二嗪磷、45%咪鲜胺水乳剂等。1.2.2.4 对于生长期短的蔬菜和水田中，建议要慎用微乳剂。建议不要把带有增溶剂的微乳剂作为室内卫生用药。2 关于可溶液剂（SL）和微乳剂（ME）另外还有一种剂型，在外观上与微乳剂和水剂极为相似，清澈透明，被称之为可溶液剂。可溶液剂是指：对在水中呈微溶状态的农药原药配以大量亲水性极性溶剂，辅以助增溶剂和乳化剂后所制得的一种在使用中能在水中溶解的农药剂型。可溶液剂中通常选用的极性溶剂和增溶剂为酰胺类，如二甲基甲酰胺；酮类，如环己酮、N-甲基吡咯烷酮；直链或支链的醇以及特殊结构的某些极性溶

10、剂等。可溶液剂在水中呈分子状态，由于在活性物分子上极性吸引了亲水性的极性溶剂和增溶剂并补以乳化剂，使溶解度迅速增大而溶于水中。一般认为在水中溶解度>1 000mg/L的农药适宜于制备可溶液剂，因为它所需添加的极性溶剂较少，甚至可以不加或少加增溶剂，例如在高毒农药中此类制剂有40%久效磷、40%甲胺磷可溶液剂等。近年来伴随着水基化农药制剂尤其是微乳剂研发热潮的兴起，外观形似的可溶液剂的开发也应运而生，研究的对象也迅速扩大，一些水中溶解度在数百到数拾mg/L的农药原药也被列入可溶液剂的开发对象。类似的开发对象有吡虫啉、啶虫脒、乙草胺、丁草胺，甲氨基阿维菌素苯甲酸盐等。目前研制品种还在不断增加

11、。由于可溶液剂与微乳剂外观相似，概念上容易混淆，有的研究者把可溶液剂误作为ME去开发，甚至把可溶液剂误作为微乳剂进行登记和推广，对此应引起关注。另有个别农药如戊唑醇等，几乎不溶于水，不具备制备可溶液剂的条件，但为了防治上的特殊需要，仍按可溶液剂配方特点，加入大量的特种极性溶剂，并辅以乳化剂和少量水，制成外观清澈透明的25%类可溶液剂制剂。这种制剂在配方上具有了可溶液剂的特点，在使用上具有乳油的特点，遇水后呈乳化液。无论是可溶液剂，或类可溶液剂，都在农药制剂中引入了大量形形色色的极性溶剂。由于这些制剂产品中的极性溶剂对人和环境可能有害，除非防治上的特殊需要，建议不要大田推广。笔者认为，当前，在我

12、国的农药剂型科技创新中要警惕“表观水基化”的误导。2.1 可溶液剂（SL）、微乳剂（ME）与水乳剂（EW）、乳油（EC）的配方比较及对环境的影响 同一种农药有效成分可加工成不同的剂型，如可溶液剂、微乳剂、水乳剂、乳油等，只是配方不同而已。在不同的液体制剂配方中，对溶剂的使用有所区别，由于溶剂的种类不同，因而对环境的影响也不一样。国际药品组织早在数年前就对医药品在生产或纯化过程中可能导致残留溶剂的量作出了限制，根据国际协调大会（ICH）制定的药品残留溶剂指导原则，按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类：第一类溶剂是指已知可以致癌并强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。残留溶剂的量必须控

13、制在以下规定浓度内：如苯（2mg/kg）、四氯化碳（4mg/kg）、1，2-二氯乙烷（5mg/kg）、1，1-二氯乙烷（8mg/kg）、1，1，1-三氯乙烷（1500mg/kg）等。第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。按每日用药10g计算的每日允许接触量：如氯仿（60mg/kg）、甲苯（890mg/kg）、二氯甲烷（600mg/kg）、甲酰胺（220mg/kg）、二甲基甲酰胺（880mg/kg）、甲醇（3 000mg/kg）、N-甲基吡咯烷酮（4 840mg/kg）、二甲苯（2 170mg/kg）等。第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。其急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究

14、结果呈阴性，但尚无这些溶剂慢性毒性或致癌性的数据。在无需论证情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可以接受的，但高于此数值须证明其合理性。这类溶剂包括丙酮、2-丙醇、二甲亚砜、乙酸乙酯等。人们直接食用的蔬菜、水果中的溶剂残留量同样可以借鉴医药品中的溶剂残留限量。可溶液剂中使用了大量的极性溶剂和增溶剂，对环境有严重影响。微乳剂虽然未使用极性溶剂，但是有些产品使用了大量的增溶剂和乳化剂，对环境有潜在的影响。而乳油使用了大量的苯类有机溶剂，对环境的影响不言而喻。它们的具体区别（表4）。表4 微乳剂、可溶液剂与水乳剂、乳油的基本配方及比较MESLEWEC农药原药溶剂油(或甲苯、二甲苯)*极性溶剂增溶剂乳

15、化剂微观结构溶胀的胶束分子溶液乳化微粒遇水呈乳化微粒外观透明或半透明液状透明液状一般牛奶状透明液态对环境的影响相对较安全严重安全严重*注：对固体农药在制备ME、EW前需用少量溶剂油配制成药液。2.2 可溶液剂与微乳剂的区别与鉴别2.2.1 在适用的农药有效成分品种上的区别,可溶液剂的研制对象为在水中呈微溶状态的农药原药，而微乳剂配制的对象更广泛，还包括大量的难溶的农药原药。2.2.2 可溶液剂的最大特点在于大量使用亲水的极性溶剂，故又被称作可溶性乳油 。在微乳剂中，对固体农药原药只需用少量非极性溶剂（溶剂油）配成药液即可。而在可溶液剂中，不管是固态或液态农药，均需配以大量的极性溶剂以提高亲水性

16、。此外，微乳剂和可溶液剂一般均需添加极性结构的增溶剂。在可溶液剂中，上述极性溶剂主要为酰胺类、酮类、直链和长链的醇等有机物，尤其以有效成分在水中溶解度<1 000mg/L的可溶液剂，所需的量很大，不少产品对环境的危害已超过乳油。2.2.3 制剂的有效成分含量不同，同一农药的可溶液剂能制成较高含量的制剂，而微乳剂不可能制高含量制剂。例如 吡虫啉，即使利用特种溶剂所配制的微乳剂，其含量都难达到3%，以致不能实现产业化；但配制成可溶液剂，其含量可高达2030%。2.2.4 可溶液剂与同含量微乳剂相比，由于微观结构不同，其导电性较大，一般情况下，可测定溶液电导率以作进一步的鉴别。2.2.5 可溶

17、液剂的最大优点在于：许多原来很难制得液体剂型的原药，通过可溶液剂剂型能溶于水，并能呈分子状况，具有很强的穿透性，通常用于特定的防治对象。例如吡虫啉可溶液剂主要用于动物皮毛的杀虫，树木的保护，而25%戊唑醇可溶液剂则主要用于木材的处理等方面。2.2.6 基于和微乳剂相同的原因，在一般情况下，不宜轻易扩大可溶液剂的使用范围，尤其不宜大面积推广到大田作物及食用的瓜果蔬菜上。3 对悬浮体系制剂中活性物分子长大现象的抑制研究和应用3.1 关于悬浮剂的研究开发进展 悬浮剂是将固体农药原药以4µm以下的微粒均匀分散于水中的制剂，国际代号为SC。由于悬浮剂没有像可湿性粉剂（WP）那样的粉尘飞扬问题，

18、不易燃易爆，粒径小，生物活性高，比重较大，包装体积较小，因此，悬浮剂已成为水基化农药新剂型中吨位最大的农药剂型。至2003年，我国开发投产的悬浮剂制剂已达270个，制剂数比2002年增长1倍以上。10多年来，国内许多研究单位把研究精力集中在预防悬浮物沉降上，使药液分离的情况得到了很大改善。3.2 关于悬浮系统中晶体长大的抑制研究及应用 随着悬浮剂研究开发的扩大，一些深层次的技术问题，逐渐暴露出来，其中最主的是，约有三分之一的农药在悬浮系统中（包括悬乳剂、水乳剂）普遍存在晶体长大现象，致使一大批农药无法实现制剂的水基化或在短期内失效，比较典型的产品有代森锰锌、咪鲜胺、吡虫啉、甲霜灵、贝螺杀及大部

19、分高浓度的拟除虫菊酯类水基化制剂等。晶体长大现象主有以下5种表现：1) 悬浮剂中，农药晶体直接析出，固液分离，在高含量制剂中更为显著，如：甲霜灵、吡虫啉等。2)在水乳剂中，农药固体有效成分从乳化微粒中析出，并进一步长大，体系彻底破坏，如：咪鲜胺、氰戊菊酯、高效氯氰菊酯等。3)在悬浮剂中，有效成分微粒与连续相中的分子相互桥结，而形成分子的长大，最终成半固化状，而无法使用，例如：代森锰锌、贝螺杀、辛硫磷等。4)在水田或滩涂施药过程中，制剂保护系统被钙、镁离子破坏，有效成分分子长大并集聚，使药物失效，如：贝螺杀及微溶解度偏大的部分水田除草剂等。5)部分包装材料如聚氯乙烯或聚乙烯材料会诱发某些农药晶体

20、析出并长大，这些农药如：高效氯氰菊酯、氰戊菊酯等。近5年来，我们对上述表现开展了较为系统的研究，通过对特种助剂的筛选，在农药微粒间及微粒和连续相分子间建立了特殊结构的多电层静电屏蔽系统，并对连续相的传统组份进行了重新筛选，对pH、电导、流变等性能进行调整，因而对某些农药的晶体长大现象起到了明显的抑制作用。在此基础上我们成功开发了45%咪鲜胺水乳剂、25%甲霜灵悬浮剂、35%吡虫啉悬浮剂、430g/L代森锰锌悬浮剂、50%贝螺杀悬浮剂以及一大批高浓度的菊酯类农药水基化制剂。4 关于水分散粒剂（WG）水分散粒剂是近年来发展速度较快的剂型之一，并有可能成为今后的主要农药剂型之一，水分散粒剂是将农药制

21、成一种干的固体颗粒、无粉尘的、能够自由流动，而又容易在水中扩散成悬浮液的一种粒状农药剂型，国际代号为WG。水分散粒剂的优点：1)使用方便；2)没有包装污染；3)产品体积小，运输储藏方便；4)无粉尘、颗粒崩解速度快；5)高润湿、高展着、药效发挥充分；6)有效成分覆盖面宽（1%2%至80%左右）。鉴于以上优点，水分散粒剂已成为近10年来新开发投产的农药的首选剂型之一，到2003年底，共有62个制剂产品在国内投放（其中外国企业有37种），水分散粒剂的研究开发在我国尚处于起步阶段。目前还存在以下问题：1)对其概念尚认识不清，将水分散粒剂和普通粒剂相混淆，登记名称不规范统一；2)水分散粒剂的强度过大，水

22、中崩解速度慢，悬浮率低；3)生产工艺单一落后，无大规模成套的高效工业化装置。5 关于微胶囊剂微胶囊有多种剂型，其中典型的2种，一是微囊悬浮剂，国际代号为CS，另一种是微囊粒剂，国际代号为CG。微囊悬浮剂是将固体和液体农药有效成分包在囊壁材料中形成微小的囊状稳定的悬浮剂，用水稀释后成悬浮液使用。平均粒径在250µm范围内，是典型的农药控制释放剂。而微囊粒剂则是将微囊悬浮剂通过不同的造粒工艺制得的具有水分散粒剂性能的产品，是当今世界技术含量最高的一种农药制剂，如陶氏益农公司的75%毒死蜱微囊粒剂。优点：1)可延长农药药效期；2)降低农药毒性；3)调节药效的发挥；4)降低农药的刺激性；5)提高农药的选择性；6)减少农药的使用剂量；7)提高部分农药的稳定性；8)提高用药的安全性。到