细胞信号转导障碍与疾病

1、l主要内容：主要内容：l1 1、细胞信号转导的定义、细胞信号转导的定义l2 2、细胞信号的接收与转导、细胞信号的接收与转导l3 3、细胞信号转导障碍与疾病、细胞信号转导障碍与疾病l细胞通过胞膜或胞内受体感受胞外细胞通过胞膜或胞内受体感受胞外信息的刺激、通过胞内信号转导系统影信息的刺激、通过胞内信号转导系统影响其生物学功能的过程响其生物学功能的过程。l 信号转导通路的组成包括胞外信息、信号转导通路的组成包括胞外信息、受体、信号转导通路、终端。受体、信号转导通路、终端。 以激素为例展示细胞膜受体在信号转导中的作用以激素为例展示细胞膜受体在信号转导中的作用细胞膜细胞膜膜受体膜受体激素（第一信使）激素

2、（第一信使）g g蛋白蛋白腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶gtpgtpgdpgdpatpatpcampcamp（第二信使）（第二信使）依赖于依赖于campcamp的蛋白激酶的蛋白激酶蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化效应效应l（一）物理信号：（一）物理信号：l如光、电、机械刺激、紫外线、温度、渗透压等。如光、电、机械刺激、紫外线、温度、渗透压等。l（二）化学信号：（二）化学信号：l1 1、体液因子：激素、神经递质、细胞因子等。、体液因子：激素、神经递质、细胞因子等。l2 2、气味分子：、气味分子：l3 3、细胞代谢产物、药物等：、细胞代谢产物、药物等：l水溶性化学信息分子（肽类激素、生长因子）不能直接穿过水溶性

3、化学信息分子（肽类激素、生长因子）不能直接穿过细胞膜，需要与膜表面的特殊受体结合，才能将信息传到细胞内。细胞膜，需要与膜表面的特殊受体结合，才能将信息传到细胞内。此过程称此过程称跨膜信号转导跨膜信号转导。l脂溶性化学信息分子（类固醇、甲状腺激素）能直接穿过细脂溶性化学信息分子（类固醇、甲状腺激素）能直接穿过细胞膜与胞浆或核内受体结合，诱发细胞特定的应答效应。胞膜与胞浆或核内受体结合，诱发细胞特定的应答效应。 l（一）信号的接收与跨膜转导：（一）信号的接收与跨膜转导：l1 1、膜受体介导的跨膜信号转导：、膜受体介导的跨膜信号转导：l膜受体包括离子通道型受体、膜受体包括离子通道型受体、g g蛋白偶

4、联受蛋白偶联受体、具有酶活性的受体、体、具有酶活性的受体、tnftnf受体超家族、细胞受体超家族、细胞粘附分子等。粘附分子等。l离子通道型受体存在于细胞膜和内质网膜，离子通道型受体存在于细胞膜和内质网膜，由多个亚基组成。具有四个跨膜段、蒹有受体和由多个亚基组成。具有四个跨膜段、蒹有受体和离子通道两种功能，与配体（信息分子）结合后离子通道两种功能，与配体（信息分子）结合后通道开放，离子跨膜流动转导信号，包括烟碱型通道开放，离子跨膜流动转导信号，包括烟碱型乙酰胆碱受体（乙酰胆碱受体（nachrnachr）、）、a a型型氨基丁酸受体氨基丁酸受体（gaabaargaabaar）与）与5 5htht受

5、体中的受体中的5 5ht3rht3r。 光受体介导的信号转导光受体介导的信号转导nana+ +通道通道光信号光信号磷酸二酯酶磷酸二酯酶细胞膜细胞膜cgmpcgmp5-5-gmpgmpg g蛋白蛋白光感受细胞光感受细胞光信号通过光感受细胞光信号通过光感受细胞激活激活g g蛋白，再激活磷酸二酯酶蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使后者使cgmpcgmp分解为分解为5-5-gmpgmp，抑制抑制cgmpcgmp对对na+na+通道的活化，通道的活化，使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。g g蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：为七次跨膜受体，其配体（信息分子）包括为七

6、次跨膜受体，其配体（信息分子）包括多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、多种激素、神经递质、神经肽、趋化因子、pgpg、光、气味分子等。光、气味分子等。g g蛋白由蛋白由、三个亚基组三个亚基组成，其中成，其中亚基能与亚基能与gtpgtp启动信号转导；与启动信号转导；与gdpgdp结结合终止信号转导，起分子开关的作用。合终止信号转导，起分子开关的作用。 一次跨膜具有酶活性的受体包括酪氨酸蛋白一次跨膜具有酶活性的受体包括酪氨酸蛋白激酶型受体（激酶型受体（ptkptk）、丝）、丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体、苏氨酸蛋白激酶型受体、鸟氨酸环化酶型受体。配体与受体结合后导致酶鸟氨酸环化酶型受体。配体与受体

7、结合后导致酶的激活，后者对底物蛋白作用，信号进一步转导。的激活，后者对底物蛋白作用，信号进一步转导。 离子通道型受体离子通道型受体细胞膜细胞膜nachrnachr、谷氨酸受体、谷氨酸受体甘氨酸受体、甘氨酸受体、gabargabargtp gdpgtp gdpg g蛋白偶联受体蛋白偶联受体跨膜受体跨膜受体具有酶活性受体具有酶活性受体催化区催化区酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体a a亚基与亚基与gtpgtp结合启动结合启动信号转导；与信号转导；与gdpgdp结结

8、合信号转导终止合信号转导终止核受体（存在于胞浆或核内）核受体（存在于胞浆或核内）细胞核膜细胞核膜甾体激素受体甾体激素受体甲状腺素受体甲状腺素受体维甲酸受体维甲酸受体与配体结合之后与配体结合之后核受体核受体（配体依赖的转录调节因子）（配体依赖的转录调节因子）（与配体结合之前）（与配体结合之前）配体结合区配体结合区与配体结合后与配体结合后构象变化，并与核内构象变化，并与核内靶基因中的激素反应靶基因中的激素反应元件结合。再通过元件结合。再通过与转录中介因子、基础转导因子和其它转录因子间相互作用，激活与转录中介因子、基础转导因子和其它转录因子间相互作用，激活或抑制靶基因的表达，调节机体的生长、发育、生

9、殖并参与体内的或抑制靶基因的表达，调节机体的生长、发育、生殖并参与体内的免疫与炎症反应。免疫与炎症反应。靶基因靶基因2 2、物理信号的接收与转导：、物理信号的接收与转导：已知光信号是通过视网膜细胞中的光受体已知光信号是通过视网膜细胞中的光受体紫红质接受和转导的。紫红质接受和转导的。神经系统信号通过电压敏感的离子以动作神经系统信号通过电压敏感的离子以动作电位方式沿神经纤维传送，到了突触部位电信号电位方式沿神经纤维传送，到了突触部位电信号变成光信号，突触前膜释放神经递质被突触后膜变成光信号，突触前膜释放神经递质被突触后膜受体接受，再将化学信号转变成电信号传送。受体接受，再将化学信号转变成电信号传送

10、。 l1 1、细胞内信使蛋白激酶介导的信号通路、细胞内信使蛋白激酶介导的信号通路：l（1 1）腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶：l该酶与刺激性该酶与刺激性g g蛋白（蛋白（gsgs）和抑制性）和抑制性g g蛋白（蛋白（gigi）偶）偶联，联，gsgs激活该酶产生第二信使激活该酶产生第二信使campcamp；gigi则抑制该酶活性。则抑制该酶活性。l（2 2）磷脂酶磷脂酶：l包括磷脂酶包括磷脂酶a a2 2（plapla2 2）、磷脂酶）、磷脂酶c c（plcplc）、磷脂酶）、磷脂酶d d（pldpld）等。激活的磷脂酶分解膜磷脂产生花生四烯酸、）等。激活的磷脂酶分解膜磷脂产生花生四烯酸、三磷酸肌醇（

11、三磷酸肌醇（ipip3 3）、二酰甘油（）、二酰甘油（dagdag，又称甘油二酯、，又称甘油二酯、pgpg）、磷脂酸（）、磷脂酸（papa）、磷酸胆碱、神经酰胺等第二信使，）、磷酸胆碱、神经酰胺等第二信使，再继续将信号传向下游。再继续将信号传向下游。 （3 3）磷脂酰肌醇激酶磷脂酰肌醇激酶：包括磷脂酰肌醇包括磷脂酰肌醇3 3、4 4、5 5激酶（激酶（pi-3kpi-3k、pi-4kpi-4k、pi-pi-5k5k）。）。磷脂酰肌醇激酶产生的细胞内信使（第二信使）再磷脂酰肌醇激酶产生的细胞内信使（第二信使）再激活信使依赖的蛋白激酶如激活信使依赖的蛋白激酶如campcamp依赖的蛋白激酶依赖的蛋

12、白激酶a a（pkapka）cgmpcgmp依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶g g（pkgpkg）、磷脂和钙离子依赖的蛋白）、磷脂和钙离子依赖的蛋白激酶激酶c c（pkcpkc），由此信号进一步转导，产生生物效应），由此信号进一步转导，产生生物效应。 2 2、小、小g g蛋白介导的信号转导通路蛋白介导的信号转导通路：小小g g蛋白分子量小，由一条亚基组成。能与蛋白分子量小，由一条亚基组成。能与gdpgdp或或gtpgtp结合，鸟苷酸交换因子结合，鸟苷酸交换因子/ /蛋白促进小蛋白促进小g g蛋白释放蛋白释放gdpgdp结合结合gtpgtp为为正调控蛋白正调控蛋白。gtpgtp酶激活蛋白能提高小酶激

13、活蛋白能提高小g g蛋白的蛋白的gtpgtp酶活酶活性，使性，使gtpgtp水解为水解为gdpgdp为为负调控蛋白负调控蛋白。多种细胞外信号使小。多种细胞外信号使小g g蛋白从非活性的蛋白从非活性的gdpgdp结合形式转变为有活性的结合形式转变为有活性的gtpgtp结合形结合形式，导致信号的进一步转导。式，导致信号的进一步转导。 3 3、直接通路、直接通路：多数细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体、部分细胞粘多数细胞因子受体、淋巴细胞抗原受体、部分细胞粘附分子受体本身无附分子受体本身无ptkptk（酪氨酸蛋白激酶）活性，当它们（酪氨酸蛋白激酶）活性，当它们与配体结合后，与这些受体结合的与配体结合后，

14、与这些受体结合的ptkptk（存在于细胞内）（存在于细胞内）也被激活，通过酪氨酸的磷酸化反应启动细胞内不同信号也被激活，通过酪氨酸的磷酸化反应启动细胞内不同信号转导通路，导致信号转导。转导通路，导致信号转导。 上上述述信信号号转转导导通通路路组组成成不不同，同，但但是是在在启启动动细细胞胞内内信信号号转转导导的的过过程程中中都都能能激激活活蛋蛋白白激激酶，酶，同同时时细细胞胞内内还还存存在在与与它它们们作作用用相相反反的的蛋蛋白白磷磷酸酸酶，酶，通通过过对对蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化或或去去磷磷酸酸化化的的作作用用控控制制信信号号的的转转导导或或终终止；止；信信号号的的发发散散或或整整合，合

15、，最最终终完完成成对对胞胞外外信信号号的的反反应。应。因因此此蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化或或去去磷磷酸酸化化是是信信号号转转导导过过程程中中的的共共同同通通路路是是细细胞胞生生长、长、发发育、育、凋凋亡、亡、癌癌变变的的调调控控中中心。心。 上述信号转导通路组成不同，但是在启动细胞内信号上述信号转导通路组成不同，但是在启动细胞内信号转导的过程中都能激活蛋白激酶，同时细胞内还存在与它转导的过程中都能激活蛋白激酶，同时细胞内还存在与它们作用相反的蛋白磷酸酶，们作用相反的蛋白磷酸酶，通过对蛋白质的磷酸化或去磷通过对蛋白质的磷酸化或去磷酸化的作用控制信号的转导或终止酸化的作用控制信号的转导或终止；信

16、号的发散或整合，；信号的发散或整合，最终完成对胞外信号的反应。最终完成对胞外信号的反应。因此蛋白质的磷酸化或去磷因此蛋白质的磷酸化或去磷酸化是信号转导过程中的共同通路是细胞生长、发育、凋酸化是信号转导过程中的共同通路是细胞生长、发育、凋亡、癌变的调控中心。亡、癌变的调控中心。 l核受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、核受体包括甾体激素受体、甲状腺素受体、维甲酸受体。维甲酸受体。l 存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发存在于细胞浆和核内。当其与配体结合后发生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件生构象变化，能与核内靶基因中的激素反应元件结合，激活或抑制靶基因，调节机体的生长、发结合，激活或抑

17、制靶基因，调节机体的生长、发育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。育、生殖与参与体内的免疫与炎症反应。 l（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应器的活（一）通过可逆的磷酸化快速调节效应器的活性：性：l信号转导系统通过蛋白激酶或磷酸酶对蛋白信号转导系统通过蛋白激酶或磷酸酶对蛋白质进行质进行可逆的磷酸化修饰可逆的磷酸化修饰，调节各种靶蛋白（代，调节各种靶蛋白（代谢酶、离子通道、泵、受体、运输蛋白、收缩蛋谢酶、离子通道、泵、受体、运输蛋白、收缩蛋白、核内蛋白）的活性和功能，导致快速的生物白、核内蛋白）的活性和功能，导致快速的生物效应（神经兴奋与抑制、肌肉的收缩、腺体的分效应（神经兴奋与抑制、肌肉的收缩、腺

18、体的分泌、离子转运、物质代谢等）。泌、离子转运、物质代谢等）。 蛋白质的磷酸化与去磷酸化蛋白质的磷酸化与去磷酸化蛋白质蛋白质蛋白激酶蛋白激酶nntpnntpnndpnndp蛋白质蛋白质- -pipi蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶npinpih h2 2o ol细胞外信号调节基因转录有二种方式：细胞外信号调节基因转录有二种方式：l一是细胞外信号启动细胞内信号转导，在信号通路一是细胞外信号启动细胞内信号转导，在信号通路中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞内现存的转录因子，中激活的蛋白激酶首先磷酸化细胞内现存的转录因子，导致转录因子的激活与导致转录因子的激活与dnadna的结合力增强，产生新的转的结合力增强，产生新

19、的转录因子并转入核内，诱导晚期基因的表达，使细胞发生录因子并转入核内，诱导晚期基因的表达，使细胞发生分裂、分化，导致细胞结构和功能的改变；分裂、分化，导致细胞结构和功能的改变；l二是细胞外信号（脂溶性）直接进入细胞与细胞内二是细胞外信号（脂溶性）直接进入细胞与细胞内或核内作为转录因子的受体结合，再通过调节靶基因的或核内作为转录因子的受体结合，再通过调节靶基因的表达产生较缓慢的生物效应表达产生较缓慢的生物效应 细胞因子与受体结合后启动的细胞因子与受体结合后启动的jak-statjak-stat通路通路细胞膜细胞膜 细胞细胞因子因子jakjak（非受体酪氨酸蛋白激酶非受体酪氨酸蛋白激酶）r rr

20、rjakjak受体二聚化受体二聚化jakjakjakjakp pp pp pp pjakjakjakjakjakjakstat-xstat-xsata-ysata-y（信号转（信号转导和转录导和转录激活因子）激活因子）stat-ystat-ystat-xstat-xstat-ystat-ystat-xstat-xdnadna细胞因子应答元件细胞因子应答元件rnarna诱导转录诱导转录细胞表型改变细胞表型改变核膜核膜与与dnadna结合结合statstat的二聚化的二聚化细胞浆细胞浆细胞核细胞核l信号消除的重要性不亚于信号的产生。信号消除的重要性不亚于信号的产生。l因为信号的累积或长期作用对正常

21、细胞均是有害无因为信号的累积或长期作用对正常细胞均是有害无益。在信号转导过程中，多种信号转导分子被反复使用，益。在信号转导过程中，多种信号转导分子被反复使用，所以被激活后的信号转导分子要迅速恢复原来的状态，所以被激活后的信号转导分子要迅速恢复原来的状态，以便接受下一次信号刺激。以便接受下一次信号刺激。l信号终止可发生在信号转导中的各个环节。信号终止可发生在信号转导中的各个环节。l作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收。l 受体被内吞而失去作用受体被内吞而失去作用。l 与与g g蛋白或小蛋白或小g g蛋白结合的蛋白结合的gtpgtp被水解成被水解成gdp

22、gdp失活失活，l 被蛋白激酶磷酸化的转导蛋白可在蛋白磷酸酶的作被蛋白激酶磷酸化的转导蛋白可在蛋白磷酸酶的作用下去磷酸化失活用下去磷酸化失活，l 第二信使被降解。第二信使被降解。信号终止障碍可导致疾病的发生信号终止障碍可导致疾病的发生。 细胞信号转导主要途径模式图细胞信号转导主要途径模式图胞膜胞膜光光激素等激素等生长生长因子因子细胞细胞因子因子甾激素甾激素第一信使第一信使受受体体酪氨酸酪氨酸蛋白激蛋白激酶受体酶受体受受体体胞质受体胞质受体（tftf）效应器效应器campcamppkapkap p. .酶蛋白酶蛋白生理功生理功能调节能调节caca+cdpkcdpkdgdgip3ip3caca+结

23、合蛋白结合蛋白(cam(cam等等) )camcam-pk-pkpkcpkcrasras途径途径mapkmapkp.p.转录因子转录因子jakjak一类新的酪氨一类新的酪氨酸蛋白激酶家族酸蛋白激酶家族一类新的一类新的转录因子转录因子statstat细胞核细胞核dnadnamrnamrna核受体核受体酶蛋白酶蛋白蛋白蛋白ip3ip3：三磷酸肌醇：三磷酸肌醇dgdg：二酰甘油：二酰甘油pkapka：依赖：依赖campcamp的蛋白激酶的蛋白激酶pkpk：依赖：依赖caca+与磷脂的蛋白激酶与磷脂的蛋白激酶camcam.pk.pk：依赖：依赖caca+。camcam的蛋白激酶的蛋白激酶cdpkcdpk：依赖：依赖caca+的蛋白激酶的蛋白激酶mapkmapk：有丝分裂原蛋白激酶有丝分裂原蛋白激酶jakjak：蛋白激酶：蛋白激酶tftf：转录因子：转录因子l（一）受体异常