支气管哮喘的诊疗

1、l重庆市急救中心呼吸内科 曹官铭l1959年Ciba Foundation Guest 座谈会定义： l 1962年美国胸科协会诊断标准委员会对哮喘的定义作出修改： l1982年我国对支气管哮喘的定义： 哮喘主要是支气管痉挛 舒张支气管平滑肌支气管扩张剂l哮喘是Th2驱动的以嗜酸细胞侵润为主的气道炎症，其它不重要吸入糖皮质激素l1992年12月我国第一届全国哮喘会议所通过的哮喘定义： 传统理论 现代理论 Allergen Allergen A.P.C(抗原呈递细胞) IgE 浆 cell T cell Mast cell IgE表达 ？ HL-4 HL-3 HL-5 rFN Histamine

2、, SRS-A, (Mediator Release) 血小板 肥大C MC EO Airway Smooth Muscle 中性粒C (Mediator Release) 释放酶 嗜酸 C Bronchocontraction 主要碱性蛋白 阴离子蛋白 末稍 破坏上皮C，基底膜、末稍N裸露l一种气道的慢性炎症性疾病；一种气道的慢性炎症性疾病；l 许多细胞和细胞成分参与这种气道炎症，许多细胞和细胞成分参与这种气道炎症，尤其尤其是肥大细胞、嗜酸性细胞、是肥大细胞、嗜酸性细胞、T细胞、中性粒细细胞、中性粒细胞和上皮细胞；胞和上皮细胞；l对易感患者对易感患者 ，气道炎症导致患者反复发作喘息、，气道炎

3、症导致患者反复发作喘息、气短、胸闷和咳嗽，尤其是在夜间和早晨；气短、胸闷和咳嗽，尤其是在夜间和早晨；l这些症状通常是由广泛的而且是易遍的气流阻这些症状通常是由广泛的而且是易遍的气流阻塞引起，可自行缓解或经治疗后缓解；塞引起，可自行缓解或经治疗后缓解；l气道炎症也导致患者对各种刺激因素的气道高气道炎症也导致患者对各种刺激因素的气道高反应性。反应性。l一种气道的慢性炎症性疾病；一种气道的慢性炎症性疾病；l许多细胞和细胞成分参与这种气道炎症许多细胞和细胞成分参与这种气道炎症;l气道炎症也导致患者对各种刺激因素的气道高气道炎症也导致患者对各种刺激因素的气道高反应性反应性,进而导致患者反复发作喘息、气短

4、、胸进而导致患者反复发作喘息、气短、胸闷和咳嗽，尤其是在夜间和早晨；闷和咳嗽，尤其是在夜间和早晨；l这些症状通常是由广泛的而且是易遍的气流阻这些症状通常是由广泛的而且是易遍的气流阻塞引起，可自行缓解或经治疗后缓解；塞引起，可自行缓解或经治疗后缓解；达到和维持症状控制；达到和维持症状控制； 预防哮喘急性加重；预防哮喘急性加重； 尽量维持接近正常水平的肺功能；尽量维持接近正常水平的肺功能； 维持正常的活动水平，包括体育锻炼；维持正常的活动水平，包括体育锻炼； 避免哮喘治疗的副作用；避免哮喘治疗的副作用； 预防不可逆气流阻塞的发生；预防不可逆气流阻塞的发生； 预防因哮喘导致患者死亡。预防因哮喘导致患

5、者死亡。分级临床判定标准每日控制用药其他治疗选择轻度间歇症状1/周，轻度发作;夜间症状2月;发作间歇肺功能正;PEF/ FEV1变异率 20% 不需要 轻度持续1/周症状1/天2月夜间症状1/周;发作间歇肺功能正常;PEF /FEV1变异率 2030% ICS( 500 g BDP 或其他等效剂量ICS) 缓释茶碱, or 色甘酸, or 抗白三烯药 度中持续每天均有症状，症状可能影响日常活动和睡眠;夜间症状至少每周一次;60% FEV1 80% pre 或60% PEF 30% ICS (200-1,000 g BDP或其他等效剂量ICS)长效2激动剂 ICS（500-1,000 g BDP

6、或其他等效剂量ICS）缓释茶碱 ICS(500-1,000 g BDP或其他等效剂量ICS)口服长效2激动剂;大剂量ICS( 1,000 g BDP或等效剂量ICS);ICS(500-1,000 g BDP或等效剂量ICS)+抗白三烯药 重度持续每天均有症状，频繁急性加重;频繁出现夜间哮喘症状FEV1 60% pre;或PEF 60%个人最佳;PEF or FEV1变异率 30% ICS ( 1,000 g BDP或其他等效剂量ICS)长效2激动剂，必要时加用下列一种或多种药物：缓释茶碱; 抗白三烯药口服长效2激动剂;口服激素 l 哮喘不管有多严重是一种慢性气道炎症性疾病。l 气道炎症与气道高

7、反应性，气流受限和呼吸症状有关。l 气道炎症引起四种形式的气流受限：急性支气管痉挛气道壁肿胀慢性粘液栓形成气道壁重塑l 特异性，一种对普通环境变应原产生IgE介导反应的 素质，是使哮喘发生的最确定的倾向性因素。l 把哮喘看成一种炎症性疾患涉及到这种疾患的诊断、 预防和管理。（1）毛细血管通透性增加 滲漏（2）（内源性）丧失，（柱状上皮一氧化氮合成 酶合成减少）（舒张因子丧失） 气道痉挛（3） NEP（中性内肽酶）（上皮细胞合成 阻断激肽 原合成激肽）减少 气道局部充血水肿（4） 细胞因子（上皮细胞损伤活化释放） 作用于嗜 酸性细胞（5） 高敏感状态（神经末稍裸露） 介质效应表主要因子 效 应

8、气道收缩 粘液分泌 微血管渗漏 趋化作用 组胺 + + + +(核心介质)前列腺素 D2 F2 + + + E2 I2 + （+） 血栓素 + +白三烯 B4 （+） C4 D4 E4 + + + 血小板激活因子 + + + +(核心介质)缓激肽 + + + +腺 苷 + + 过敏性毒素 + + + 病理改变 （1） 气道痉孪 上皮下纤维化 （2） 微血管渗漏 平滑肌细胞增生肥大 （3） 微血管扩张充血 杯状细胞数目增加 （4） 粘液腺分泌增加 新生的小血管l哮喘定义从过去单纯以临床表现为依据发展为现在以病因、病理生理和临床表现为依据，不仅反因了哮喘研究课题的深入，也说明了近年来治疗策略上的变

9、化、强调抗炎治疗的重要性l现认为常规受体激动剂虽能控制哮喘的发作症状/或预防运动或过敏原诱发的急性支气管痉孪，但这些药物不影响哮喘发作时气道炎症，因而不能逆转哮喘的病理改变l只有支气管扩张剂与抗炎药物（皮质激素）同时应用才能取得哮喘的根本缓解。故近年来吸入皮质激素在治疗哮喘中的作用和优点越来越受重视l谈话时常有停顿l以单音节方式说话 l因呼吸困难不能说话l呼吸急促频率40次/分l呼吸节律异常 l心动过速、心率120次/分l或伴严重心率失常l奇脉、吸气与呼气时血压差2.40kPal低血压l辅助呼吸肌运动l小儿出现三凹征或成人见肋间肌回缩l大汗淋漓l紫绀l疲劳、衰竭、伴“静胸”、脱水l皮下气肿或气

10、胸l焦虑l精神错乱l嗜睡或昏迷l呼气峰流速值(PEF)100L/分 lPEF50%预计值或患者最佳水平 lFEV125%预计值lVC1L lPaO26.0kPalpH值7.30lPFA是指那些可能发展成致命性哮喘危险的哮喘病人。文献报道PFA死亡率高达5.4%。显著高于0.017%平均死亡率。故及时识别PFA，加强治疗有利于对重症哮喘的救治，减少死亡率 分为两种类型：此型多为慢性哮喘患者，发作时病情（初期）未必严重。多为轻至中度，由于本人或家属忽视其严重性，未能及时就医，或由于治疗措施不力，医师对其认识不足致哮喘持续不能缓解，数日内死于呼吸衰竭或各种合并症l ：突然发作严重的气道阻塞，迅速出现

11、昏迷，呼吸衰竭，甚至窒息。从发作至死亡0.5小时到3小时，甚至更短。据统计型占80%至90%。型占10%至20% 型 型发作情况 由轻、中到重 突发重症至迅速昏迷， 呼衰，窒息病程 数日 0.5小时到3小时，甚至更短。气道阻塞 由轻到重 严重阻塞气道粘膜下细胞 嗜酸性为主 中性粒为主 因气道持续痉孪、气道管壁炎症细支气管被粘液栓阻塞导致气体交换障碍和呼吸肌疲劳。先表现为缺氧，后继发CO2滞留、严重的呼吸性或代谢性酸中毒 缺氧、高碳酸血症、电解质紊乱、茶碱类药物过量、2-Agent对心脏的毒性作用，若原有心脏疾病和心律失常的基础则更易诱发致命性心律失常而死亡 Drislame等在13例死于哮喘的

12、患者尸检中发现有 4例出现心肌收缩带坏死，在病理上与凝固性坏 死和缺血性坏死不同，细胞死于强直性收缩状态， 细胞内有超负荷的钙离子 （1） 长期反复用药，可产生耐药性，疗效降低，病人 盲目加大剂量，造成心脏毒性。 （2） 气道2受体对异丙肾上腺发生耐受性后，对内源 性肾上腺亦产生耐受，使其维持气道舒张作用减 少，严重时产生痉挛而死亡。 （3） 哮喘病人气道有高反应状态存在，在单纯异丙肾 上腺素应用不但不能降低其反应性、往往使其更 高，而对异丙肾上腺素代谢产物3-氧-甲基异丙肾 上腺素的受体阻断作用十分敏感，而引起严重 气道阻塞而死亡。由此引起的一系列临床表现亦 称“肺支气管闭锁”。 故目前强调

13、2-Agent应用应有指征，并应与激素 一起应用。 长期应用肾上腺皮质激素，患者垂体-肾上腺轴受抑制，肾上腺萎缩，使内源性肾上腺皮质激素严重不足，再应急状态下，导致肾上腺皮质功能衰竭或病情忽然加重死亡。 哮喘持续状态可并发张力性气胸、纵隔气肿、心包积气、肺水肿、急性呼吸衰竭及病人心理因素惊恐、烦躁不安可引起某些肽类分泌加重气道痉挛。 白天症状 夜间症状 肺功能一级 白天症状1次/周 1次/周 2次/月 FEV1或PEF预计值的80%轻度 但1次/周 FEV1或PEF预计值的6080 %中度 急性发作时影响 FEV1或PEF变异率30%持续 活动和睡眠每日， 需用短效2受 体激动剂四级 每日有症

14、状， 频繁 FEV1或PEF预计值的60%重度 急性发作频繁 体力活动 FEV1或PEF变异率30%持续 受限目前用药及实际严重程度级别 用药后的临床症状和肺功能 间歇发作用药 轻度持续用药 中度持续用药 一级 间歇发作；白天症状1次/周； 短暂加重夜间症状2次/月；发作间歇肺功能正常 间歇发作 间歇发作 中度持续 二级 轻度持续；白天症状1次周；1次/日夜间症状2次/月1次/周； 发作间歇肺功能正常 轻度持续 中度持续 重度持续 三级 中度持续；每日有症状；发作可能影响活动和睡眠；夜间发作1次周；80%60%预计值；80%PEF60%个人最佳值 中度持续 重度持续 重度持续 四级 每日有症状

15、；症状持续加重；夜间症状频繁；PEF60%预计值；PEF60%个人最佳值 重度持续 重度持续 重度持续 氧浓度30%35%，必要时可增加至35%50%。但必须注意有CO2潴留者氧浓度不宜超过30%。 氧疗目的是 PO28.0kPa(60mmHg)，SaO290%。2-Agent阻断（1）Mast cell （2）Airway contraction 解除支气管痉挛应尽快使用2-Agent，它的作用优于氨茶碱。（1）：重症哮喘由于使用MDI有困难， 主张用喘乐灵（沙丁胺醇）5mg加入生理盐水 2ml中用气动雾化吸入，通常1015分钟作用达 高峰。1小时可重复使用23次（2）：对无高血压、心脏病的

16、患者可用 10/00肾上腺素0.3ml皮下注射。15分钟后可重复 一次。如无缓解，提示病情严重（3）可IV/VD舒喘灵，目前国内尚未使用 （4）2-Agonist (施立稳)（5）抗胆碱脂酶药品（溴化异丙托品爱喘乐 40ug吸入3次）（6）白三烯受体阻滞剂顺尔灵10 mg qd-tid （7）色甘酸二钠（粉剂吸入20mg）（8）立多酸，选择抑制肺部肥大细胞。酮替酚 镇静作用大 l改善肺功能l抑制支气管收缩l减少哮喘症状l减少急性加重lLABA和ICS的作用机制具有互补性。 长期应用ICS治疗能防止2-受体密度下调，增加2-受体表达和改善2-受体功能。而2-激动剂能促进糖皮质激素受体向核内移位，

17、是糖皮质激素受体的强力活化剂。 l吸入型：福莫特罗和沙美特罗l口服型：班布特罗 l包括包括5脂氧酶抑制剂如脂氧酶抑制剂如:吉留通吉留通(zileuton)和半胱氨酸白三烯和半胱氨酸白三烯1受体拮抗剂如受体拮抗剂如:孟鲁孟鲁司特、扎鲁司特和普鲁司特司特、扎鲁司特和普鲁司特l轻度支气管扩张作用轻度支气管扩张作用l减轻变应原、运动、减轻变应原、运动、SO2引起的支气管收缩引起的支气管收缩l抗炎作用抗炎作用l加用抗白三烯药能显著改善患者症状l减少急性加重l减少口服强的松量l减少短效2受体激动剂的用量l减少维持哮喘控制的ICS量l具有节约激素的作用 West Afr J Med 2000 Apr-Jun

18、;19(2):111-9 Ann Intern Med 2000 Jan 18;132(2):97-104 l一项多中心参加，共观察了3000多成人和300多儿童哮喘患者，其中，2031例成人患者口服孟鲁司特达4.1年,257例儿童患者口服孟鲁司特达1年8月。结果显示，同安慰剂相比，孟鲁司特不良反应的发生率无明显增加，部分使用孟鲁司特达200mg/日治疗5个月的患者，也未发现与剂量相关的副作用，说明孟鲁司特具有良好的安全性和耐受性。 Clin Exp Allergy,2001 31(1):77-87 茶碱的血浆浓度。 建议治疗窗血浆浓度510mg/L（5-10ug/ml）,此浓度茶碱即可发挥抗

19、哮喘作用（包括抗炎、免疫调节）。但应注意以下两点： （1）急性哮喘：氨茶碱IV副作用大，且这些副作用与病人死亡有关。因此建议只有当患者吸入无效时才考虑静脉应用。 （2）慢性哮喘：可作为激素的辅助治疗。但应强调茶碱对夜间哮喘的治疗可能有益。夜里给予一次剂量缓释型茶碱可有效控制夜间哮喘症状（优于口服缓释型2-Agent）。 Convulsions and ventricular arrhythmia are potentially fatal. Altered sleeps pattern and,possibly,effects on short-term memory and mood,and subtle but are potentially quite detrimental in older patient with COPD . 阻断肥大细胞脱颗粒、嗜酸细胞脱颗粒致使巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸细胞、上皮细胞、中性细胞、血管内皮细胞均减少。气道平滑肌细胞膜上2-Agent受体增加。 糖皮质激素 细胞膜（膜磷脂转运） 糖皮质激素受体 结合型受体 胞内 与 DNA（靶基因）结合 细胞因子 脂皮质蛋白-1 内皮素-1 2-肾上腺受体 抗炎因子 神经激肽受体 中性内肽酶 粘附因子 内切