手性异构体杂质的控制—王旸2015.11

1、王呀2015年11月内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结cde sda内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准_ 一，一 "五A案例亠六、总结cde sda简介三维结构的物体所具有的与其镜像的平面 形状完全一致，但在三维空间中不能完全 重叠的性质，正如人的左右手之间的关系 ,称之为手性。手性化合物的分类手性是自然界的一种基本属性，如天然氨 基酸（多为L型），组成多糖和核酸的单糖（多为D型）广义的手性化合物除含有手性中心外，还 包括手性轴、手性平面和手性螺旋等。本节内容仅对含有手性中心的化合物进行 讨论按照取代

2、基团的顺时针/逆时针，可分为R/S二:cde sda不同的构型可能有不同的药理活性S-蔡普生的镇痛作用比R构型强35倍哌西那朵右旋异构体为阿片受体激动剂，左旋体 为阿片受体抑制剂驱虫药四咪卩坐的呕吐副作用主要由右旋体产生 蔡比洛尔的右旋体为卩受体阻断剂，左旋体能降低 外周血管阻力，可合并用药普罗帕酮的两个异构体均可抗心律失常作用对手性异构体的研究原料药制备阶段结构确证制剂研究质量研究稳定性研究各药学研究应当是紧密联系，相互印证cde sda内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准_ 一，一 "五A案例亠六、总结起始物料单一异构体的制备或转化的AQ爲hc.o

3、-JBVW<A).乙股日甜肚筋乙做0增cde sdciA动物/植物体内天然合成, A合成/半合成方式起始物料直接从起始物料中引入起始物料或试剂的光学纯度A后续反应是否会影响到已有的手性中心采取的措施A立体专属性方法严控起始物料的光学纯度A根据后续反应机理，充分分析后续反应是否会 影响手性中心。必要时优化工艺路线。内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五A案例亠六、总结cde sda不对称合成采用立体选择性或专属性反应（包括酶反 应）引入所需构型的手性中心A反应的选择性和专属性A后续反应对手性中心的影响米取措施A对不对称反应机理、条件和立体选择性的充分 了解A

4、对工艺条件进行优化筛选A对毒性较大的催化剂进行残留控制消旋体的拆分采用手性拆分剂与外消旋中间体或终产品反应分离纯化，再去掉手性拆分剂得到A手性拆分试剂的光学纯度A分离纯化是否完全A拆分及后续反应的构型变化采取措施A选用纯度尽可能高的手性试剂A尽量纯化与拆分剂得到的非对映异构体A必要时，可采用制备色谱，结构确证直接法：单晶X衍射间接法：比旋度、手性色谱、核磁共振、 旋光光谱、圆二色谱化学相关法含有三个以上手性中心的药物，需结合合 成过程进行控制制剂工艺中的手性问题需考虑手性药物的稳定性：ApH值范围、A固态、液态下的稳定性范围A对光、热、空气的稳定性情况A如在液态下不稳定，则不宜制成口服溶液或注

5、 射剂处方筛选与工艺研究的重点辅料A考察不同辅料对手性构型的稳定性的影响如pH值对手性中心的影响工艺A验证工艺条件对手性中心的稳定性A如灭菌前后，手性中心的稳定性在初步确定处方与工艺的条件下，验证也 可在制剂稳定性试验中进行cde sda内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结cde sda质量研究中与手性中心相关的项目比旋度鉴别异构体杂质含量cde sda比旋度参照药典方法A注意选择光源等测定条件使比旋度数值适中A除钠灯光源外，还可使用汞灯光源A影响因素较多，包括溶剂、浓度、温度、试剂 、仪器等A通常情况下需与更灵敏的方法连用鉴别/杂质/含量非对映

6、异构体可采用一般方法分离，对映 异构体需采用手性柱A分为手性固定相和手性流动相A间接拆分法采用手性试剂进行衍生化得到cde sda分析方法的验证可参照相关技术指导原则A立体专属性，可采用消旋体或与对映异构体混 合方法进样A同时需考虑其他杂质对异构体的影响，如中间 体和粗品进行系统适用性试验A采用强制降解杂质进行专属性试验A如有必要，可选择不同的检测波长以避免其他 杂质的干扰A方法学验证的其他方面参考相关指导原则定量方法可采用异构体对照品法、自身对照法和面 积归一化法A如米用杂质对照品法，需对对照品的制备和构 型进行详细研究，并制定质量标准A般可采用自身对照法A如主成分与异构体在同一线性范围内，

7、可采用 面积归一化法cde sda质量标准和稳定性质量标准A原料药：在性状、鉴别、检查和含量项下A制剂：考虑制剂过程和贮运过程对产品的影响 ,根据评估结果在标准中进行控制稳定性A在影响因素、加速和长期试验中进行考察A般情况下，仅采用旋光度缺乏专属性A含有多个手性中心时，建议对非对映异构体也进行控制刁内容一、简介二、起始物料（天然来源/半合成）三、过程控制四、质量标准五、案例六、总结cde sda案例维库漠钱为单季钱类中效去极化神经肌肉阻滞药物 通过竞争胆碱能受体起阻断乙酰胆碱的作 用，临床主要作为全身麻醉辅助用药，用 于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛制剂为冻干粉针剂，有2、4、10mg三个

8、规 格本品含有10个手性中心P手性中心的控制策略本品含有多个手性中心，仅通过终产品的 质量标准控制非常困难，应当多方面措施对起始物料控制对合成试剂的控制对合成工艺的控制结合结构确证工作，通过过程控制的方法 进行全面控制pg呻g亠f /zdcde sda: acde sdocde sda合成工艺IIKUI丄CII4JIII II : IH. |Mcde sda手性引入顺序本品共有10个手性中心起始物料中引入6个手性中心合成过程中引入4个手性中心其中与哌噪反应引入3个手性中心催化氢化引入1个手性中心起始原料雄笛烷起始物料为雄笛烷类化合物，与天然构型 的5oc-雄笛烷构型一致，因此，可在核磁共 振氢

9、谱、碳谱等研究基础上，通过比旋度 、熔点等理化常数进行控制0cde sda合成中间引入的杂质查阅文献以确定反应条件（温度、时间、 所用试剂等）对关键手性中间体的光学性质进行控制（ 可以参照文献方法）为更有效地控制质量，建议在内控标准中 采用合适的色谱方法对光学异构体进行控 制其他合成方法起始物料也可以采用表雄酮，对其控制方法与内容与雄笛烷类似物一致另外，市场上可采购到中间体，如生产工艺明确，产品质量有保证，可以作为起始A手性中心均由起始物料引入，需特别关注起始 物料的异构体控制A在保证起始原料来源可靠的前提下，需追溯其 合成工艺，对关键手性中间体、关键步骤的工二二； 艺参数进行严格控制f厂石cde sda二 a构型的确证维库漠钱为已上市产品，结构确证方面的 文献报道数据较多，可进行对比研究A对比研究时应采用一致的条件A如文献报道的氢谱和碳谱均采用CDC13 52°Cffi 行。由于测试温度对信号峰的裂分有禎大影响 ,建议参照文献条件进行。A在构型确证时， 氢信号需关注与手性中心相关的碳、§ Ztl J «cde sda；° acde sda总结手性异构体对药物的质量影响较大，应当 进行