第三章药物的杂质检查

1、主讲人：沈晓君主讲人：沈晓君 第三章第三章 药物的杂质检查药物的杂质检查第一节第一节 概述概述第二节第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法第三节第三节 特殊杂质的检查方法特殊杂质的检查方法第一节第一节 概概 述述 药品质量标准的药品质量标准的“检查检查”项下包括对药物项下包括对药物的有效性、纯度要求（杂质检查）、安全性和的有效性、纯度要求（杂质检查）、安全性和制剂通则四个方面的检查制剂通则四个方面的检查有效性有效性针对某些药效进行检查的项针对某些药效进行检查的项, ,如如Al(OH)Al(OH) 的制酸力检查的制酸力检查纯度要求纯度要求 对杂质限量进行检查对杂质限量进行检查安全性安全性

2、进行异常毒性、热原、降压物质和无菌进行异常毒性、热原、降压物质和无菌 等项目等项目制剂通则制剂通则 如含量均匀度、崩解时限、重量差如含量均匀度、崩解时限、重量差异检查异检查药物的杂质检查药物的杂质检查第一节第一节 概概 述述 指药物纯净的程度指药物纯净的程度. 是反映药品质量是反映药品质量的一项重要指标的一项重要指标.1）评价：综合考虑药物的外观性状、理化）评价：综合考虑药物的外观性状、理化常数、常数、杂质检查杂质检查和含量测定和含量测定.综合评定药综合评定药物的纯度物的纯度. 杂质检查杂质检查 是药物纯度评价的一项重要内容。是药物纯度评价的一项重要内容。一、药物的纯度一、药物的纯度第一节第一

3、节 概概 述述2）药物纯度与试剂纯度）药物纯度与试剂纯度共同点：共同点：均规定所含杂质的均规定所含杂质的种类种类和和限量限量。不同点：不同点：a.药物纯度药物纯度又称为药用规格又称为药用规格,主要从用药主要从用药安安全、有效全、有效和对药物和对药物稳定性稳定性等方面考虑等方面考虑,只有合只有合格品和不合格品格品和不合格品. 第一节第一节 概概 述述b.化学试剂的纯度化学试剂的纯度是从杂质可能引起的化是从杂质可能引起的化学变化对学变化对使用的影响使用的影响以及试剂的以及试剂的使用范围使用范围和和使使用目的用目的加以规定加以规定,它不考虑杂质对生物体的生它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用理作

4、用及毒副作用.化学试剂化学试剂一般分为一般分为4个等级优级纯个等级优级纯 、 分分析纯、化学纯和析纯、化学纯和实验实验试剂试剂第一节第一节 概概 述述例如：硫酸钡（例如：硫酸钡（BaSOBaSO4 4）试剂规格试剂规格 对可溶性钡盐不做检查对可溶性钡盐不做检查. . 检查：检查：氯化物、铁、灼烧失重等氯化物、铁、灼烧失重等药用规格药用规格 如存在可溶性钡盐则导致如存在可溶性钡盐则导致 医疗事故医疗事故. . 检查：检查：酸溶性钡盐、重金属、砷盐等酸溶性钡盐、重金属、砷盐等 第一节第一节 概概 述述杂质杂质 是指药物中存在的无治疗作用或是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效影响药物的

5、稳定性和疗效, ,甚至对人体健甚至对人体健康有害的微量物质康有害的微量物质. .二、杂质的二、杂质的种类和种类和来源来源 为保证药品质量为保证药品质量, ,确保用药安全、有确保用药安全、有效效, ,必须检查杂质必须检查杂质, ,控制药物纯度控制药物纯度. .第一节第一节 概概 述述对人体有害的对人体有害的 如：砷盐和重金属如：砷盐和重金属 影响药物稳定性影响药物稳定性 如：水分如：水分（青霉素钾盐）（青霉素钾盐）虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可虽对人体无害也不影响药物稳定性，但可 用于考核生产工艺和生产控制是否正常用于考核生产工艺和生产控制是否正常 指示性杂质（信号杂质）指示性杂质（信号杂

6、质） 如：如：ClCl- - SOSO4 42-2- 按 来 源 分 类 按性质分类按性质分类杂质的种类杂质的种类 按结构分类按结构分类 第一节第一节 概概 述述一般杂质一般杂质 指在自然界中分布广泛指在自然界中分布广泛, ,在多在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质质. .特殊杂质特殊杂质 指在该药物的生产或贮存过程中指在该药物的生产或贮存过程中, ,根据药物的性质、生产方法和工艺条件根据药物的性质、生产方法和工艺条件, ,有有可能引入的杂质可能引入的杂质. .按来源可分为按来源可分为2 2类类第一节第一节 概概 述述无机杂质无机杂质 ClCl- -、

7、S S2-2-、CNCN- -、AsAs、重金属、重金属. .有机杂质有机杂质 中间体、副产物、分解物、异中间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂构体、残留溶剂. .按结构可分为按结构可分为2 2类类第一节第一节 概概 述述信号杂质信号杂质 指本身一般无害指本身一般无害, ,但其含量多少可反但其含量多少可反映药物纯度水平映药物纯度水平, ,指示生产工艺是否合理指示生产工艺是否合理. . 如：氯化物、硫酸盐等如：氯化物、硫酸盐等. .有害杂质有害杂质 对人体有毒害的杂质对人体有毒害的杂质. .在质量标准中在质量标准中严加控制严加控制, ,以保证用药安全以保证用药安全. . 如：重金属、砷盐、氰化

8、物、氟化物等如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等. . 按性质可分为按性质可分为3 3类类第一节第一节 概概 述述 a a 具有立体异构体的药物具有立体异构体的药物, ,其生物活其生物活性有很大差异性有很大差异; ;如：肾上腺素为左旋体如：肾上腺素为左旋体, ,其升压作用是右其升压作用是右旋体的旋体的1212倍倍. . b b 异构体中异构体中, ,其顺式体与反式体的生其顺式体与反式体的生物活性也不相同物活性也不相同; ;如：如：V VA A以全反式的生物活性为最高以全反式的生物活性为最高.无效或低效杂质无效或低效杂质第一节第一节 概概 述述c c 药物的晶型不同药物的晶型不同, ,其理化常数其

9、理化常数, , 溶解溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异。 如：驱虫药甲苯咪唑如：驱虫药甲苯咪唑, ,有有A A、B B、C C三种三种晶型晶型. .其中其中C C晶型的驱虫率晶型的驱虫率90%,B90%,B晶型的驱虫晶型的驱虫率率404060%,A60%,A晶型的驱虫率小于晶型的驱虫率小于20%20%。第一节第一节 概概 述述 必须重视异构体和必须重视异构体和多晶型多晶型对药物对药物有效性和安全性的影响有效性和安全性的影响. . 控制药物中控制药物中低效、无效以及具有毒性的异构体和低效、无效以及具有毒性的异构体和多晶型多晶型, , 在药物纯度研究中日益受

10、到在药物纯度研究中日益受到重视重视. .第一节第一节 概概 述述药物中杂质的来源与种类药物中杂质的来源与种类 有针对性地制订杂质检查有针对性地制订杂质检查项目的项目的方法方法和和限度限度药物中可能存在的杂质药物中可能存在的杂质 决定杂质检查的决定杂质检查的项目项目 药物生产过程引入药物生产过程引入 药物贮存期间引入药物贮存期间引入杂质来源杂质来源第一节第一节 概概 述述（4 4）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入）合成工艺中使用的设备、器皿可能引入 重金属、以及使用溶剂重金属、以及使用溶剂, ,有机溶剂。有机溶剂。（1 1）所用原料不纯。）所用原料不纯。（2 2）合成工艺中未反应完全的原料、合

11、成中）合成工艺中未反应完全的原料、合成中 间体、副产物等。间体、副产物等。（3 3）从药用植物中提取分离过程中引入。）从药用植物中提取分离过程中引入。1 生产过程中引入生产过程中引入药物生产过程引入药物生产过程引入第一节第一节 概概 述述例：例： 阿司匹林由水杨酸乙酰化制得阿司匹林由水杨酸乙酰化制得OHCOOH(CH3CO)2O+COOHOCOCH3CH3COOHH2S O47 0 7 5 C+乙酰化不完全乙酰化不完全 水杨酸水杨酸(杂质杂质)第一节第一节 概概 述述如：如： 制备过程中加热灭菌制备过程中加热灭菌进一步脱羧转化进一步脱羧转化盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因注射剂苯胺苯胺 对氨基苯

12、甲酸对氨基苯甲酸引起毒性反应引起毒性反应第一节第一节 概概 述述 （1 1）保管不善或贮存时间过长）保管不善或贮存时间过长（2 2）包装不当）包装不当1 生产过程中引入生产过程中引入 贮藏过程中引入贮藏过程中引入第一节第一节 概概 述述杂质发霉潮解、 化、型聚合、异合、异构水解、氧解、氧化在外界条件药品气、微生物温度、湿度、日光、空产生转第一节第一节 概概 述述 例例1: 麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下, 易易氧化分解为氧化分解为醛醛及有毒的及有毒的过氧化物过氧化物.CH3CH2OCH2CH3 CH3CHO + CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（

13、二羟乙基过氧化物）（二羟乙基过氧化物） 药典规定药典规定:起封后起封后24小时内小时内使用使用第一节第一节 概概 述述例例2 2： 四环素在酸性条件下可发生差向异构化四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应反应, ,生成差向四环素生成差向四环素( (毒性高、活性低毒性高、活性低) )OHH3CHN(CH3)2OHCONH2OOOHOHOHABCDpH26OHCONH2OOOHOHOH(CH3)2NOHH3CHABCD第一节第一节 概概 述述1、杂质限量、杂质限量 在不影响药物疗效、稳定性及不发在不影响药物疗效、稳定性及不发生毒性的前提下生毒性的前提下, ,药物中所含杂质的药物中所含杂质的最大允许

14、最大允许量量。百分表示百分表示( %)百万分表示百万分表示( ppm)限量表示方法限量表示方法三、杂质的三、杂质的限量限量第一节第一节 概概 述述三种检查方法三种检查方法 比较法比较法灵敏度法灵敏度法标准对照法标准对照法2、杂质检查方法、杂质检查方法(限量检查法限量检查法)注意平注意平行原则行原则第一节第一节 概概 述述 取限度量的待检杂质对照品配成的对照取限度量的待检杂质对照品配成的对照溶液溶液, ,与一定量供试品配成的供试品溶液在与一定量供试品配成的供试品溶液在相同条件下处理相同条件下处理, , 比较反应结果比较反应结果, , 判断供试判断供试液中所含杂质限度是否符合规定。液中所含杂质限度

15、是否符合规定。第一节第一节 概概 述述标准对照法标准对照法NaCl对照液对照液 葡萄糖葡萄糖 稀硝酸稀硝酸10ml10ml 硝酸银硝酸银1ml1ml 稀硝酸稀硝酸10ml10ml 硝酸银硝酸银1ml1ml对照液浊度对照液浊度 供试液浊度供试液浊度操作操作: :平行试验平行试验比较两比较两比色管的颜色或浊比色管的颜色或浊度度, ,判断杂质限量是判断杂质限量是否符合规定否符合规定. . 在供试品溶液中加入试剂在供试品溶液中加入试剂, ,在试验条件下在试验条件下反应反应, ,不得出现正反应不得出现正反应. . 既以检测条件下反应既以检测条件下反应灵敏度控制杂质限量灵敏度控制杂质限量. .第一节第一节

16、 概概 述述灵敏度法灵敏度法 如：蒸馏水中氯化物的检查如：蒸馏水中氯化物的检查不得发生浑浊、蒸馏水TSAgNO5033HNOml0.2mg/50mL 4g/mL 5滴 1mL 取一定量供试品取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂在规定条件下测定待检杂质吸光度质吸光度, 与规定限量比较与规定限量比较,判断供试品中杂判断供试品中杂质限量质限量.第一节第一节 概概 述述比较法比较法 例：肾上腺素中肾上腺酮的检查例：肾上腺素中肾上腺酮的检查 供试品液供试品液(2.0mg/ml)盐酸溶液盐酸溶液样品样品 (0.05mol/L)A A310nm310nm规定：规定：A A310nm310nm0.050.0

17、5第一节第一节 概概 述述%100供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量%100SCVL写成：写成：3、 限量计算公式限量计算公式第一节第一节 概概 述述610SCV)ppm(L 若用若用ppm表示杂质限量表示杂质限量则：则：注意注意: 单位是否统一单位是否统一 供试品是否有稀释供试品是否有稀释 表示方法表示方法%或或ppmppm第一节第一节 概概 述述-, Cl25ml100ml2.0g依法检查样品过滤溶解水例例1. 对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对乙酰氨基酚中氯化钠的检查对照品溶液对照品溶液: : 标准标准NaClNaCl溶液溶液(10(10 gClgCl- -/ml)/ml)方法：取方法：取5

18、.0ml5.0ml同法操作比较同法操作比较, ,浊度不得更大。浊度不得更大。计算：氯化物限量是多少计算：氯化物限量是多少(% )(% )？第一节第一节 概概 述述 C= 10g/ml C= 10g/ml V=5.0ml V=5.0ml S= 25 S= 25 2.0 2.0 100=0.5g 100=0.5g610 5.0 10100%0.01%0.5L解：解：规定：含重金属规定：含重金属百万分之五百万分之五(5ppm)(5ppm)计算：应取标准铅溶液计算：应取标准铅溶液(10(10 gPb/ml)gPb/ml)多少多少mlml？依法检查样品）（醋酸盐水25ml.0g4 pH3.5buff,例例2. 葡萄糖中重金属的检查葡萄糖中重金属的检查方法：方法：第一节第一节 概概 述述6101000401. 05V)ml(0 .21001.0510004V6解：解：例例3. 3. 溴化钠中砷盐检查溴化钠中砷盐检查方法：中国药典规定：取标准砷溶液方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL2.0mL ( (每每1mL1mL相当于相当于1 1g g砷砷) )制备砷斑制备砷斑规定：含砷量不得超过规定：含砷量不得