睡眠呼吸暂停与高血压 并非「孪生兄弟」

1、睡眠呼吸暂停与高血压并非孪生兄弟睡眠呼吸暂停和高血压之间的密切关系已为现代绝大多数医生认可和接受，来自西班牙的呼吸科医生 Torres，就这一问题结合最新研究结果进行了综述，文章发表在最近一期的 Chest 杂志上。睡眠呼吸暂停与高血压相关：因与果睡眠呼吸暂停（Obstructive sleep apnea，OSA）是一种常见的疾病，由于睡眠时上呼吸道塌陷，使患者出现一过性的窒息。这些因素导致患者睡眠时出现间歇性低氧、大脑频繁觉醒、睡眠紊乱，进而产生白天嗜睡和生活质量下降。这些因素还会导致重要的代谢和神经内分泌紊乱，出现有害的心血管事件。OSA 在发达国家的发病率逐渐上升，这与肥胖的发病率平行

2、。据报道，在 30 - 70 岁的中年人中，男女性 OSA 的发病率分别为 24 - 26% 和 17 - 28%。流行病学数据显示 OSA 和系统性高血压之间有很强的关联，都会导致严重的心血管事件。在高血压患者中 OSA 的发生率为 30 - 50%。而难治性高血压患者占 OSA 的 83%。OSA 和高血压之间的关系是双向的。不仅仅是高血压患者患 OSA 的几率较高，OSA 患者发生高血压的几率也高。在中度或者重度的 OSA 患者中，高血压的发生率分别为 46% 和 53%。实验研究阐明了高血压和 OSA 之间的病理生理学特征。一方面，交感神经和肾素血管紧张素醛固酮系统的激活，以及氧化应激

3、反应和内皮细胞功能的失调，均提示 OSA 是发生高血压的独立危险因素。另一方面，急剧升高的血压使上气道肌肉活动出现阻滞。同时，容量负荷的加重和睡眠时膈肌上抬胸腔体积减少，会使高血压患者产生咽部水肿，这也许可以解释高血压与 OSA 之间的关联。OSA 并发高血压 - 风险知多少流行病学研究发现 OSA 患者中肥胖的发生率很高。因此，肥胖可能是 OSA 和高血压之间的连接点。然而，来自威斯康辛睡眠队列研究表明，中至重度的 OSA 是发生高血压的独立危险因素。这一程度的 OSA 患者与正常人群相比，其高血压的发生风险增加 3.2 倍。这一结果迫使美国高血压指南做出修改，将 OSA 作为继发性高血压的

4、第一原因。与之类似，Marin 等研究了由于睡眠问题就诊的 1889 名无高血压患者，发现与其他患者相比，未经治疗的 OSA 会增加患者发生高血压的风险。另一个研究则发现年龄、嗜睡和性别会影响高血压与 OSA 之间的关联。Bixler 等在研究了年龄在 20 - 100 岁的 741 名男性和 1000 名女性患者后发现，高血压和 OSA 之间的关联随着年龄的增长而减弱。Haas 等研究确认了这一结论，并提出 60 岁是这种变化的拐点。与之相反的是，为期 5 年的睡眠心脏健康研究结果却提示，在调整了体重指数后，其并没有发现 OSA 与高血压之间的关联，这与威斯康辛研究的结果不一致。西班牙睡眠和

5、呼吸研究发现，持续正压通气（Continuous positive airway pressure，CPAP ）并没有减少无睡眠障碍的患者发生高血压和心脏事件的风险。这些研究均提示我们睡眠问题会影响到高血压的发生。最后，Hender 等基于人群的病例对照研究显示高血压和 OSA 的关联在男性患者中要高于女性。维多利亚睡眠队列研究，对年龄在 30 - 70 岁的 1180 名非高血压患者随访了 7.5 年，在调整了年龄，性别和 BMI 指数后，并没有发现 OSA 和高血压之间的关联。鉴于以上的分析，我们的结论是 OSA 是发生高血压的独立危险因素，但其作用不想最初想

6、象的那么重要。OSA 患者发生高血压的生理类型24 小时动态血压监测（A 24-hour ambulatory blood pressure monitoring，24 - ABPM）显示，夜间血压下降小于 10%（非勺型）的患者以及夜间血压升高的患者，与夜间血压下降超过 10% 的患者相比（勺型），具有更严重的器官损害和心血管不良事件后果。最初使用 24-ABPM 的病例对照研究显示，OSA 患者与非 OSA 患者相比，出现不良高血压模型的几率更高。一项研究发现在轻至中度的 OSA 患者中，84% 的患者血压模式为非勺型。Ancoli-Israel 等通过 140 例高血压患者的研究发现，O

7、SA 患者与非 OSA 患者相比具有更高的浸渍比（即夜间平均血压与白天平均血压的比值）。夜间高血压，即夜间血压大于或者等于收缩压 120 mmHg 以及 / 或舒张压 70 mmHg，是发生心血管事件的最强预测因素。因此，ABPM 发现夜间血压升高比起血压模型的改变更重要。在一项 2877 名患者的研究中，Cuspidi 等发现夜间血压非勺型改变与左心室肥厚之间呈正相关。然而，另一项旨在比较夜间高血压模型对患者心脏损害的研究发现，勺型与非勺型之间没有差别。这些研究结果提示，比起高血压的节律改变，出现夜间血压升高才是导致器官损害的主要因素。目前尚没有 OSA 患者发生夜间高血压的人群资料。尽管认

8、为收缩压升高会导致器官损害，然而这种影响的幅度还没有被阐释清楚。另外，在这种情况下，CPAP 对于夜间血压上升的保护作用，应该是有益的。OSA 和难治性高血压难治性高血压的定义是，在患者改变了生活方式，并使用 3 种以上药物（包括一种利尿剂）的情况下，仍然很难将血压降到 140 / 90 mmHg 以下。目前的数据显示在难治性高血压的患者中，OSA 的发生率为 71 - 83%。在一项包括 125 名难治性高血压患者的研究中，Pedrosa 等发现 OSA 是难治性高血压最常见的伴发因素（64%）。实际上，OSA 导致的难治性高血压比原发性醛固酮增多所致的比例（5.6%）还要高。Demede

9、等发现难治性高血压患者发生 OSA 的风险是其他高血压患者的 2.5 倍。难治性高血压患者体内醛固酮水平增高，由此产生的容量负荷增大以及睡眠时体液分布的变化，均会导致咽部水肿并增加上气道的阻塞，这就是解释高血压和发生 OSA 之间机制的一种假说。OSA 和难治性高血压之间的这种关联，已经体现在 2013 年欧洲高血压学会 / 欧洲心脏病学会（ESH/ESC）发布的高血压指南中，美国心脏病学会高血压研究项目中的职业教育委员会在这一点上也达成了共识。治疗 OSA 对高血压的影响CPAP 治疗许多研究着眼于使用 CPAP 治疗 OSA 。尽管存在一些研究上的障碍，荟萃分析还是得出了可使患者血压轻微下

10、降的结果，大约只有 2 mmHg。这一效果明显不如大多数降压药物。尽管 CPAP 治疗使患者的血压只有轻微的下降，但这依然重要并且对患者的心血管有益。另外，同某些降压药物的作用一样，仍旧不能够排除其具有超出降低血压之外的器官保护作用。特定的变量，如患者对 CPAP 的依从性、嗜睡状态、基础血压等，都会影响 CPAP 治疗对患者血压产生的作用。CPAP 治疗的降压效果与其使用时间明显相关，尤其是在患者出现快动眼睡眠时相（REM）时使用。至于 CPAP 对于患者症状的作用，最近一些荟萃分析认为那些没有嗜睡症状的患者使用 CPAP 不会降低其血压。另一个问题是 OSA 严重程度对于使用 CPAP 治

11、疗降压效果的影响。两个荟萃分析都发现 OSA 的严重程度和 CPAP 治疗后血压下降程度之间有关联。与之相反的是，Montesi 等发现 OSA 严重程度和血压下降呈独立相关。最近一项荟萃分析使用对纳入实验的每一个患者逐一分析的方法，也得出了同样的结论。生活方式的改变，包括减肥，也是高血压患者推荐治疗的一部分。Chirinos 等进行了一项研究 表明，CAPA 联合减肥治疗组收缩压下降（14.1 mmHg）明显好于单纯减肥组（6.8 mmHg）和 CPAP 组（3 mmHg）。对于难治性高血压患者，与其他高血压患者相比较，使用 CPAP 治疗血压下降的效果更明显。一项最新的荟萃分析表明，对于难

12、治性高血压患者，使用 CPAP 治疗后连续监测其血压变化，发现收缩压和舒张压分别下降了 7.21 mmHg 和 4.99 mmHg。考虑到这仅仅是 RCT 研究的结果，调整后的值分别为 6.74 mmHg 和 5.94 mmHg，整个结果对使用 CPAP 治疗有利。在这一研究中，患者 24 小时平均血压下降了 4.4 mmHg，并且这一效果在夜间尤其明显。降压作用与患者对 CPAP 的忍受和依从性相关。线性回归分析显示 CPAP 治疗每多使用 1 小时，血压就下降 1.3 mmHg。HIPARCO RCT 研究还发现使用 CPAP 可以恢复患者血压的正常节律。然而，在不同患者间血压下降的变化很

13、大，影响 CPAP 治疗对患者血压产生作用的因素还不清楚。因此，考虑到 CPAP 治疗的效费比，还需要长时间的 RCT 研究来回答这些疑问。图 1. CPAP 治疗对高血压的效果口腔矫正器口腔矫正器（Oral orthotics，OA）是轻至中度 OSA 患者的推荐治疗方式。在一项包含了 7 个研究，共计 399 患者的荟萃分析中，Iftikhar 等发现 OA 对 OSA 患者的治疗效果类似于 CPAP。接受 OA 治疗后患者收缩压、舒张压和总体血压分别平均下降了 2.7 mmHg。这一荟萃分析的重大局限是其包括的大多数研究都是观察性的。因此，作者希望有大样本的 RCT 研究来进一步确认这些

14、效果。 治疗高血压对 OSA 的影响根据已知的关于 OSA 和高血压之间的病理生理学知识，能够调节交感神经兴奋性和肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统的抗高血压药物是治疗合并有高血压的 OSA 患者的最好选择。目前为止，探讨抗高血压药物对 OSA 严重程度的研究样本量较少，缺乏对照，同时这些研究存在着方法学上的重大差异。既往有人研究过 - 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）以及安体舒通的作用。ACEI，例如依拉普利和西达普利， - 受体阻滞剂，例如阿替洛尔，都能够控制 OSA 患者的夜间血压。由 Kraiczi 等进行的经典研究，包括了 5

15、 种最常见的抗高血压药物（阿替洛尔、氨氯地平、依拉普利，洛沙坦和安体舒通），探讨了这些药物对 OSA 严重程度的影响（AHI）。研究发现这些药物对于 OSA 严重程度没有影响。其他的研究却得出了相反的结论。一方面，有一些样本量有限的单中心研究发现 ACEI（希达普利）、 - 受体阻滞剂（美托洛尔、奈必洛尔）、ARB（颉沙坦） 等药物可以短期内降低患者 OSA 的严重程度。另一方面，有一些研究却提出质疑，认为 ACEI 等抗高血压药物的副作用会引起喉咽部炎症，加剧上气道水肿。另外，由于 - 受体阻滞剂会增加患者体重，对于其 OSA 严重程度会带来负面影响。大多数这些药物的副作用需要很长时间才会体

16、现出来，因此不排除这些药物会带来减轻 OSA 程度的短期效应。对于 OSA 严重程度和高血压之间具有明确作用的药物是利尿剂，尤其是安体舒通。由于减少了咽周部的水肿，进而减轻了上气道阻塞，这些药物可以改善 OSA 的程度以及明显的降低血压。总结与展望流行病学研究发现 OSA 和高血压之间，尤其是与难治性高血压之间存在关联。尽管如此，OSA 和高血压之间的病因学关联并不像最初想象的那么重要。OSA 作为高血压的诱发因素与一些特定的人群特征有关，例如年龄、有嗜睡症状的 OSA 以及性别等。OSA 导致患者血压的生理节律发生改变，产生不利的心血管后果。另外，睡眠呼吸暂停对夜间血压升高的影响依然有待明确。荟萃分析和 RCT 研究发现使用 CPAP 治疗 OSA 能使患者的血压下降大约 2 mmHg。对于难治性高血压患者，CPAP 治疗的效果更为