嗜麦芽窄食单胞菌SMA感染研究进展

1、嗜麦芽窄食单胞菌感染研究进展摘要嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia，SMA)是一种低毒力、革兰氏染色阴性、需氧、非发酵杆菌。SMA不仅广泛存在于自然界，还能寄居在医疗器械上，从而成为重要的条件致病菌。其致病性主要由菌体鞭毛及菌毛、脂多糖、胞外蛋白酶参与。近年来，SMA的临床分离率有上升趋势。SMA可导致患者广泛感染并且对多种不同结构的抗菌药具有高度的天然与获得性耐药，前者主要包括生物膜、内酰胺酶、多重耐药外排泵和氨基糖苷类耐药基因等；后者主要依靠后天获得耐药元件而产生耐药。复方新诺明仍是SMA感染的首选治疗药物，当复方新诺明耐药或者过敏时可使用喹诺酮或带

2、内酰胺酶抑制剂的内酰胺类抗生素。尽管缺乏临床试验，两联或三联抗生素治疗SMA感染是目前最常用的。关键词：嗜麦芽窄食单胞菌；感染；耐药；进展正文嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia，SMA)属于窄食单胞菌属、假单胞菌科的RNA同源群，是一种低毒力、革兰氏染色阴性、需氧、非发酵杆菌。SMA由Hugh和Ryschenkow于1960年首次从口腔肿瘤患者咽拭子中发现，1961年根据鞭毛特征命名为嗜麦芽假单胞菌1，1983年根据核酸同源性和细胞脂肪酸组成归入黄单胞菌属，1993年被命名为嗜麦芽窄食单胞菌2。2008年Crossman等公布了SMA基因组序列3。因该菌

3、氧化分解麦芽糖迅速明显，故定名为嗜麦芽。氧化酶阴性、明胶酶和DNA酶阳性是该菌的特点。SMA不仅广泛存在于水、土壤、动物、植被等自然界，还能寄居在医疗器械上，从而成为重要的条件致病菌4。SMA毒力不强，但却可导致多种感染，如菌血症、蜂窝织炎、耳及乳突炎、颅内感染、肺炎、腹腔感染、骨髓炎、关节感染等。SMA可导致患者广泛感染并且对多种不同结构的抗菌药具有高度的天然与获得性耐药，给临床用药带来了极大的难题。现将该菌的致病性、流行病学、耐药机制及临床用药等的研究进展综述如下。 1. 嗜麦芽窄食单胞菌的致病性 1.1鞭毛及菌毛：SMA依赖鞭毛粘附至气道上皮细胞等人体或塑料等医疗器械表面，菌毛对细菌粘附

4、起桥梁作用，能促进血细胞聚集以及生物膜形成，而膜屏障的形成能使SMA逃避宿主免疫防御反应及抗生素的作用5-6。 1.2脂多糖：SMA的外膜脂多糖主要参与细菌克隆增殖以及抵抗补体介导的杀菌过程7。脂多糖中的类脂质A能刺激外周血中的单核和巨噬细胞产生TNF-，并激活TNF-信号途径，从而诱发宿主抗感染的自身防御反应8。 1.3胞外蛋白酶：SMA能产生一系列胞外蛋白酶，包括RNA酶、DNA酶、纤溶酶、蛋白酶、脂肪酶、酯酶等参与致病。其中最重要的是StmPrl，它是一种强碱性的丝氨酸蛋白酶，能降解人体胶原、纤维结合蛋白等多种蛋白，损伤成纤维细胞，并导致宿主免疫反应失活，从而引发局部组织损伤和出血9。

5、2. 嗜麦芽窄食单胞菌的流行病学和易感因素 2.1SMA的流行病学：SMA在非发酵菌感染临床标本的分离率仅次于铜绿假单胞菌、不动杆菌而列第3位10。随着检测手段改进以及医疗技术和治疗手段提高，如侵入性操作和广谱抗生素的广泛应用，近年来，SMA的临床分离率有上升趋势，同时，SMA的分离率也因医院和病区而异11。德国一项研究表明，SMA分离率在ICU是上升的，而其他病区则有所下降12。在肺囊性纤维化患者中，SMA发生率也因地区而异，美国发生率约为10%，欧洲发生率高达25%13。 2.2嗜麦芽窄食单胞菌的临床易感因素：SMA的易患因素包括住院、肺囊性纤维化、移植物抗宿主病、慢性阻塞性肺疾病14、疾

6、病应激状态(急性心肌梗塞、急性胰腺炎、脑血管病等)、创伤、手术、早产、免疫抑制(糖尿病、肿瘤、白血病、艾滋病、化疗、糖皮质激素等15)、使用广谱抗生素种类越多和时间越长16、各种侵袭性操作、机械通气及医疗器械(中心静脉置管17、气管造口术、开颅手术)等。 3.嗜麦芽窄食单胞菌对临床常用抗菌药物的敏感性 SMA对包括内酰胺类、喹诺酮类、氨基苷类、四环素类、大环内酯类等在内的几乎所有抗菌药均可表现出耐药性。SMA对碳青霉烯类药物耐药率几乎为100，对青霉素和大部分头孢菌素耐药性超过90，对氨曲南耐药率达97.0：对环丙沙星耐药率在20以上，对阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素等氨基苷类药物耐药率在70以

7、上，甚至达100：对哌拉西林/他唑巴坦耐药率达60以上，替卡西林/克拉维酸耐药率30-60不等，对头孢哌酮/舒巴坦耐药率30；对四环素耐药率为90左右，对多西环素、米诺环素较敏感，耐药率低于118。由于对多种抗菌药物的天然耐药性，临床上对于SMA感染常推荐使用复方新诺明治疗，但是近年来，不断有报道表明该菌对复方新诺明出现了耐药，并逐年递增。1994年澳大利亚报道磺胺甲基异噁唑甲氧苄啶对该菌的敏感率降到9019，早在2001年西班牙曾报道过对99株该菌药敏分析显示对复方磺胺的耐药率是2620，加拿大和拉丁美洲对复合复方磺胺甲噁唑的耐药率报道为31921，我国台湾报道的耐药率是2522。 3嗜麦芽

8、窄食单胞菌的天然耐药机制： 3.1生物膜屏障23：SMA具有天然的低渗透性外膜，对很多抗生素有天然耐药性。研究指出，SMA外膜的孔蛋白直径与大肠埃希菌一样 但由于膜孔蛋白数量少，其实际通透性只有大肠埃希菌的3-5%，而且在受到抗生素的作用后，SMA还可以通过改变膜孔蛋白的结构或者减少打开的数量使通透性进一步降低，产生获得性耐药。生物膜的调节机制复杂多样，外膜上面脂多糖的O侧链改变或者脂多糖的磷酸含量降低可产生对氨基糖苷类抗生素耐药性，而外膜上的微孔蛋白常有丢失或基因突变造成的缺失与对碳青霉烯类的天然耐药有关。Ca2+和Mg2+等对细胞膜有稳定作用，而金属螯合剂EDTA或者枸橼酸盐等能破坏细菌外

9、膜中的金属阳离子从而扭转耐药性。 3.2染色体遗传基因介导的耐药2008年Crossman等科学家对该菌全基因组序列的公布揭示了该菌具有多种耐药基因，主要包括内酰胺酶、多重耐药外排泵和氨基糖苷类耐药基因。3.2.1内酰胺酶机制SMA染色体能编码产生L1型和L2型内酰胺酶，能水解和钝化内酰胺类抗生素24。L1型酶属内酰胺酶3型，是四聚体，相对分子量是118×103，具有2个Zn2+活性位点，主要水解青霉素类、头孢菌素类、内酰胺酶抑制剂和大多数碳青霉烯类，酶抑制剂克拉维酸不能抑制其活性。L2型酶属内酶胺酶2e型，是二聚体，相对分子量是57×103，具有丝氨酸的活性位点，主要水解

10、头孢菌素和单环类抗生素，克拉维酸可抑制其活性。内酰胺酶属于染色体酶，其中L1有5个基因型，L2有4个基因型。内酰胺酶基础表达量低的菌群对内酰胺类抗生素的敏感性是最高的，而内酰胺类抗生素的选择压力能使L1和L2基因快速进化25。3.2.2外排泵机制：SMA含有较多染色体编码的多重耐药外排泵基因，已被发现的外排系统主要包括SmeABC、AmeDEF、SmeJKL和SmeYZ等26。在SMA中研究较多的是两大外排泵系统SmeABC和SmeDEF。两类系统均由3部分组成，包括位于内膜的耐药结节分化家族(Resistance-nodulation-division family，RND)的质膜转运体；内

11、外膜之间的质膜融合蛋白(Periplasmicmembrane fusion protein，MFP)；以及位于外膜的孔道形成蛋白或外膜因子(Outermembrane protein，OMF)。SmeABC泵主要外排毒性物质，与SMA内在的耐药性无关，但SmeABC外排泵中编码泵外膜孔道蛋白C基因失活会增加SMA对多种抗生素的敏感性，泵外膜孔道蛋白C是SMA的多重耐药泵的主要组成部分。SmeABC的过度表达可以增强SMA对内酰胺酶类、氨基糖苷类和部分喹诺酮类抗生素的耐药性27。SmeDEF泵可外排氟喹诺酮类、四环素和大环内酯类抗菌药28，与SMA内在耐药性和外在耐药性均相关。氨基糖苷类和内酰

12、胺类不是SmeDEF合适的底物29。3.2.3氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶主要包括氨基糖苷类修饰酶、N-乙酰转移酶和O-核苷转移酶。研究发现30，SMA染色体上存在aac(6)-Iz基因，其编码的乙酰转移酶能将氨基糖苷类抗生素的游离氨基乙酰化从而降低菌株对青霉素、西索米星和妥布霉素的敏感性。2007年Aki发现了对氨基糖苷类药物天然耐药基因氨基糖苷磷酸转移酶APH(3)-IIc，该酶可以提高SMA对青霉素、卡那霉素和巴龙霉素MIC。当编码磷酸转移酶APH(3)-IIc的基因表达受到干扰时，这些药物的MIC下降，可见该酶在磷酸转移酶表达中的重要作用31。当然，对氨基糖苷类的耐药机制包括天然与

13、获得性的机制，除钝化酶外还有温度依赖的外膜通透性变化、多药外排泵以及受体结构的改变等。3.2.4Qnr决定簇与喹诺酮耐药 SMA对喹诺酮的耐药主要与SmQnr和SmtcrA有关。2008年Kenichiro等发现SMA染色体介导的Qnr酶能导致该菌对氟喹诺酮类药物敏感性降低32。Sanchez等25首次报道染色体编码的SmQnr能诱导喹诺酮作用的旋转酶和拓扑异构酶IV突变，从而使菌体产生耐药。通过研究基因修饰产生的耐药株发现SmQnr有以下规律：质粒编码的SmQnr含量是高水平的，而且比染色体编码的高且不受菌体染色体上是否有SmQnr基因存在的影响；SmQnr的表达水平可以通过抗生素的选择压力

14、上调33。Maria通过克隆qnr基因后，发现质粒介导的Qnr酶比染色体介导的Qnr酶更能导致SMA对氟喹诺酮类药物产生耐药34。SmQnrR是SmQnr和SmtcrA基因的抑制子，SmQnrR对SmQnr-SmtcrA操纵子表达有负性调控作用，SmqnrR的失活将使喹诺酮和四环素对SMA的MIC上升35。4.嗜麦芽窄食单胞菌获得性耐药机制获得性耐药是指细菌因获得由质粒、噬菌体或其他外来DNA片段或基因突变等所致的细菌耐药，其所带的耐药基因易于传播。SMA可以获得耐药元件，甚至可通过水平基因转移从革兰阳性菌获得耐药元件36。 4.1I类整合子介导机制整合子(Integron)-基因盒(Gene

15、cassette)系统的概念于1991年由Hall等37正式提出，该系统是介导耐药性水平传播的重要机制，整合子中基因盒是较小的、可移动的DNA分子，常以环形独立状态存在，在整合酶作用下整合子捕获和整合细菌的耐药基因，在细菌耐药性的传播和扩散中起重要的作用。根据整合酶的不同将整合子分为6类，其中I、II和III类整合子明确与细菌耐药性有关。I类整合子在临床分离的SMA耐药菌中最常见，II、III类整合子在SMA中尚未见报道，大多数I类整合子的3端有3个开放读码框(ORF)即季铵盐化合物及溴乙锭的耐药基因(qacEl)、磺胺耐药基因(sull)和功能不明的ORF5。I类整合子能使耐药基因在不同的细

16、菌间高效快速传播，这种机制在临床革兰阴性菌中广泛存在。临床分离SMA的基因发现I类整合子的阳性率是9.09-60%22,38。细菌对复方磺胺甲噁唑的耐药机制主要与获得的二氢叶酸合成酶(编码基因sul)和二氢叶酸还原酶(编码基因dfrA)有关，细菌额外获得sul基因表达二氢叶酸合成酶抵消了磺胺与对氨苯甲酸(PABA)竞争性抑制作用，导致细菌对磺胺耐药，而sull基因通常存在于I类整合子3端。细菌通过额外获得dfrA基因表达二氢叶酸还原酶补充了甲氧苄胺嘧啶靶位酶，导致细菌对甲氧苄胺嘧啶耐药39。 4.2插入序列ISCRs机制 插入序列(insertion sequence,IS)是染色体的组成部分

17、，可从染色体基因组上的一个位置转移到另一个位置，插入序列属于高度可移动性转座因子，是对基因组一个或多个靶位点具有插入能力的小分子DNA片段(<2.5kb)，并常常可以移动邻近的基因，它在基因组中的插入可能影响细菌基因的表达和突变。CRs(common regions)是一个与多种抗生素耐药基因相邻的共同区域，ISCRs与许多耐药基因决定子相连40：与编码内酰胺酶、氨基糖苷类耐药基因、甲氧苄氨嘧啶耐药基因(dfrA)、氯霉素耐药基因(catAII)等相连，具有广泛传播这些耐药基因的潜能。ISCRs因子通过不受抑制的RCR转座机制移动邻近的耐药基因，且ISCRs因子仅需要单拷贝就可以移动邻近

18、的DNA序列，因此ISCRs因子被认为是强有力的基因捕获系统。在嗜麦芽窄食单胞菌Mark等在2007年检测出与插入序列ISCR2相连的磺胺甲基异噁唑耐药的sul2基因21，并发现其位于120kb的大质粒上，质粒和ISCRs的参与使耐药基因具有广泛传播的潜能，在嗜麦芽菌种尚未见ISCRs参与的其它耐药机制报道。 5. 嗜麦芽窄食单胞菌的临床用药复方新诺明是SMA的抑菌剂，仍然是治疗SMA感染的最有效药物。随过敏反应、逐渐上升的耐药性以及个体差异导致的药物耐受性差等原因，其临床使用受到限制41。免疫介导的复方新诺明药物超敏反应的原因是磺胺邻二甲氧嘧啶的代谢产物能作为半抗原诱导机体T细胞依赖的体液免

19、疫应答42，但有报道表明脱敏后继续用复方新诺明仍能取得良好疗效43。复方新诺明在治疗SMA重症感染时具有优势，因为复方新诺明能抑制外周血单核细胞释放TNF-，从而抑制了TNF-作为早期炎症介质引发后续的炎症反应44。当复方新诺明耐药或者过敏时，可选择喹诺酮类或带内酰胺酶抑制剂的内酰胺类抗生素单用，尤其对于分泌L2型酶的SMA菌株效果更佳。还有方案推荐使用头孢他啶、环丙沙星、替卡西林/克拉维酸钾等单用，但疗效并不确切。Farrell等45收集全球1586个临床分离的SMA菌株，通过体外实验检测各种抗生素对SMA的敏感性，发现替加环素对SMA敏感性高，但是体内疗效尚不明确。虽然缺乏充分的临床试验证

20、据，但两联或者三联抗生素治疗SMA感染是目前最常用的。由于SMA高水平的天然耐药、逐渐出现的获得性耐药和一线用药复方新诺明、二线用药替卡西林-克拉维酸钾的抑菌活性降低等，联合治疗的方案得到了理论支持。Zelenitsky等44通过体外实验比较24h和48h细菌的减少量，发现联合用药的疗效远远优于单药治疗效果，但这个结果仍有待临床试验来证实。尽管存在上述局限，联合治疗仍被推荐用于重症SMA的侵袭性感染（如骨髓炎、心内膜炎、败血症等）、对复方新诺明耐药/过敏和免疫抑制患者，且已有联合治疗成功的病例报道46。6.结语伴随社会的老龄化、各种侵入性诊疗技术在临床中的应用及广谱抗菌药物的大量使用，SMA引

21、发的感染逐年上升。由于SMA对多种抗菌药物具有天然耐药性，复方磺胺甲噁唑成为SMA感染的首选治疗药物，而对复方新诺明的获得性耐药使临床对SMA感染的治疗更加棘手。当复方新诺明耐药或者过敏时可使用喹诺酮或带内酰胺酶抑制剂的内酰胺类抗生素。尽管缺乏临床试验，两联或者三联抗生素治疗SMA感染是目前最常用的。参考文献1Hugh R,Ryschenkow E.Pseudomonas maltophilia,an Alcaligenes-like speciesJ.J Gen Microbiol,1961,26:123-132.2Palleroni NJ,Bradbury JF.Stenotrophomo

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