洛泊术中喷洒

1、学术部学术部 CAIPCAIP1与术中喷洒与术中喷洒学术部学术部 CAIPCAIP一、问题的客观存在一、问题的客观存在学术部学术部 CAIPCAIP食管癌术后亚临床病灶的客观存在 根治术后局部或区域复发： 40% 复发的时间： 2年内 转移复发的部位 淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结 消化道：吻合口、食管残端、残胃 Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013 学术

2、部学术部 CAIPCAIPNSCLC术后亚临床病灶的客观存在术后亚临床病灶的客观存在nIA期期NSCLC术后复发率术后复发率 30% 复发时间复发时间 2年内年内 5ySR 67%nI期期NSCLC术后复发率术后复发率 56.8% 复发时间复发时间 1年内年内nII期期IIIA期期NSCLC术后复发率术后复发率-更高！更高！! ！学术部学术部 CAIPCAIPn胃癌术后的复发和转移胃癌术后的复发和转移(30-80%) (30-80%) 腹膜转移腹膜转移50%50%左右左右; ; 局部复发局部复发25.9%25.9%（残胃、术野及区域淋巴结）（残胃、术野及区域淋巴结）; ; 第第1616组淋巴转

3、移组淋巴转移21.3-39.0%;21.3-39.0%; 血行转移（肝脏转移血行转移（肝脏转移)14.7%;)14.7%;术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在 陈峻青.胃癌根治术后复发形式和方法选择.中国实用外科杂志,1995,15(12):709 朱正纲.胃癌术后复发的外科综合治疗.中华胃肠外科杂志,2003,6(6):357-359学术部学术部 CAIPCAIP术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在n大肠癌术后复发和转移大肠癌术后复发和转移(40(4070%)70%) 肝转移肝转移 大肠癌肝转移高达大肠癌肝转移高达50%50%，尸检可达，尸检可达60-71%6

4、0-71%。 局部复发局部复发 临床报道为临床报道为10-31%,10-31%,尸检报道为尸检报道为33%33%。邵永孚邵永孚.大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析.中国实用外科杂志中国实用外科杂志,1995,15(7):402-403 梁君梁君,万德森等万德森等.结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析.癌症癌症,2004,23(5):564-567 蔡善荣蔡善荣,郑树郑树 1325 例大肠癌术后转移和复发的多因素分析例大肠癌术后转移和复发的多因素分析 中华普通外科杂志中华普通外科杂志03,18 (10 )学术部学术部 CAIP

5、CAIP术后亚临床残留灶的客观存在术后亚临床残留灶的客观存在术后微残留病变的三个来源术后微残留病变的三个来源(SugarBaker) nT3或或T4期肿瘤的浆膜侵润期肿瘤的浆膜侵润;n手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞;n癌组织中失去的血液进入胸腹腔内癌组织中失去的血液进入胸腹腔内. New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemot

6、herapy Cancer Therapy 2004 Vol 2, 79-84, 学术部学术部 CAIPCAIP 从微观角度看，标准根治性手术不可能达到清除所有肿瘤从微观角度看，标准根治性手术不可能达到清除所有肿瘤细胞的效果，细胞的效果，RT-PCRRT-PCR微小癌灶检出率更高微小癌灶检出率更高 常规组织学常规组织学 12.7% 19/150 12.7% 19/150 RT-PCR 30.0% 45/150 RT-PCR 30.0% 45/150 1. Raj GV , Moreno J G, Gomella LG. Utilization of polymerase chain react

7、iontechnology in the detection of solid tumors J . Cancer , 1998 ; 82(8) 14192 2. Dorudi S , Kinrade E , Marshall NC , et al . Genetic detection of lymphnodemicrometastasis in patients with colorectal cancer J . Brit J Surg ,1998；85 (1) 98 学术部学术部 CAIPCAIP小小 结结进展期癌种根治术后仍有残留病灶 -亚临床残留学术部学术部 CAIPCAIP二、问

8、题的特点二、问题的特点学术部学术部 CAIPCAIP亚临床残留灶的生物学环境及特征亚临床残留灶的生物学环境及特征（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）n手术创伤n生长因子血小板活化因子炎症介质增加n免疫低下n原发病灶对转移癌的抑制消失肿瘤细胞殖增速快学术部学术部 CAIPCAIP亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on Influence of the interval between pri

9、mary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh) 原发灶切除后24小时内残留癌细胞就会发生动力学的改变， 细胞负荷降低增殖比率升高，大量的G0期细胞进入增殖期， 并呈现加速增殖的态势，一周后即可增长为肉眼可见瘤灶原发灶切除后7天内

10、，残留癌细胞对腔内化疗最敏感，是进行 化疗的最理想时间学术部学术部 CAIPCAIP亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983grow

11、th of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983n腔内化疗越早，对癌细胞细胞动力学影响越大Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh) 切除术3天以后腔内化疗时，需要用较高剂量才能达到3天内较低剂量的效果（细胞动力学指标）学术部学术部 CAIPCAIP亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征Qadri SS 的实验（Cork University Hospital ） n原发肿瘤切除后,局部继发肿瘤和转移灶生长加速。另外继发肿瘤比原发肿瘤更具有浸润性。有力证明了手术切除后残留病灶生长加速.Qadri S

12、S Ann Thorac Surg. 2005 Sep;80(3):1046-50; discussion 1050-1 学术部学术部 CAIPCAIP亚临床残留灶的生物学特征亚临床残留灶的生物学特征 手术去负荷带来的质变（靶目标）手术去负荷带来的质变（靶目标） 高增殖比率对药物敏感高增殖比率对药物敏感 机会窗时间紧迫机会窗时间紧迫学术部学术部 CAIPCAIP理论基础依据理论基础依据A影像可见实体瘤各时相细胞比率术后一周以后各时相细胞比率变化动向术后一周内各时相细胞比率学术部学术部 CAIPCAIP理论基础依据理论基础依据Bn常用药物：铂类、5-Fu、ADM 对G0期细胞几乎无作用学术部学术

13、部 CAIPCAIP理论基础依据理论基础依据C（肿瘤细胞耐药的因素）（肿瘤细胞耐药的因素）n细胞动力学所致的耐药n生化原因所致的耐药（例：肿瘤异质性导致的自发耐药细胞，机率为10-610-7）；n药理学原因所致的耐药（例：肿瘤细胞内有效药物浓度不足，持续作用时间不够）。学术部学术部 CAIPCAIP小 结 术后残留病灶发生了质变n 增殖迅速-对药物敏感n 打开了机会窗-但转瞬即逝学术部学术部 CAIPCAIP三、解决方案三、解决方案-术中喷洒术中喷洒学术部学术部 CAIPCAIP全身化疗-推迟数周口服化疗-延迟10天左右术中埋植-中人氟安需肝功酶活化，局部刺激大常规解决方案常规解决方案-存在缺

14、陷存在缺陷学术部学术部 CAIPCAIP术中喷洒的优势术中喷洒的优势n术中第一时间给药，抓住肿瘤对药物最敏感（快速增殖）的机会窗；n抗肿瘤药物与手术切口直接接触n局部药物浓度高，n血液药物浓度低，全身毒副作用小n预防局部复发和控制癌性腔内积液的作用显著n国内外无标准方案国内外无标准方案学术部学术部 CAIPCAIP如何选择化疗药物如何选择化疗药物药物必须具备的特性：药物必须具备的特性：n肿瘤细胞对该药物是敏感的，且IC50值小n水溶性好n不需要活化n无局部刺激性(PH值)n作用机制明确，为细胞周期非特异性药物学术部学术部 CAIPCAIP常用局部化疗药物药物药物水中溶解度水中溶解度PH值值作用

15、机制分作用机制分类类劣势劣势5-FU8mg/mLPH值9A需肝功酶活化吡柔比星易溶PH值5.06.5B局部刺激性大盐酸氮芥极易溶解极易溶解PH值3.04.0B局部刺激，粘连顺铂1 mg/mLPH值5.57.5B溶解度低，生物利用度差卡铂16mg/mlPH值5.07.0B对部分肿瘤细胞不敏感A: 细胞周期特异性药物 B:细胞周期非特异性药物 学术部学术部 CAIPCAIP最佳药物？最佳药物？-洛铂洛铂n洛铂具有术中喷洒的特性吗？洛铂具有术中喷洒的特性吗？ 对肿瘤细胞敏感？对肿瘤细胞敏感？ 直接破坏直接破坏DNA结构和功能的细胞毒性药物？结构和功能的细胞毒性药物？ 水溶性好，组织渗液即可溶解？水溶

16、性好，组织渗液即可溶解？ 无化学刺激性？无化学刺激性？ 作用时间快，分布半衰期短？作用时间快，分布半衰期短？ 学术部学术部 CAIPCAIP26学术部学术部 CAIPCAIP27洛铂的引进、消化吸收、再创新洛铂的引进、消化吸收、再创新n德国德国ASTA Medica ASTA Medica 原研；原研；n20042004年年9 9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权, , 获得独家生产经营专利（获得独家生产经营专利（ZL94106670.3ZL94106670.3）和一类新药证书；）和一类新药证书；n20052005年年9 9月获月获

17、SFDASFDA生产批件，生产批件，50mg50mg规格上市；规格上市；n20072007年年4 4月被遴选为国家十一五月被遴选为国家十一五“863863计划计划”重点科技攻关项目；重点科技攻关项目；n20082008年年3 3月获月获SFDASFDA补充申请生产批件，补充申请生产批件，10mg10mg规格上市；规格上市；n20082008年年1010月获月获SFDASFDA扩大适应症临床研究批件；扩大适应症临床研究批件；n20092009年年1111月被遴选为国家医保产品；月被遴选为国家医保产品；n20112011年年1212月被遴选为贵州省重大科技专项；月被遴选为贵州省重大科技专项；n20

18、122012年年9 9月被遴选为国家十二五重点科技月被遴选为国家十二五重点科技 攻关项目。攻关项目。学术部学术部 CAIPCAIP洛铂对肿瘤细胞敏感头部脑胶质瘤鼻咽癌喉癌口腔癌胸部肺癌乳腺癌食道癌纵隔肿瘤恶性胸膜间皮瘤腹部胃癌肝癌胆管癌胰腺癌结直肠癌生殖睾丸癌前列腺癌宫颈癌卵巢癌子宫内膜癌泌尿肾癌膀胱输尿管血液慢粒淋巴瘤四肢骨肉瘤皮肤黑色素瘤学术部学术部 CAIPCAIP分类分类通用名通用名化学名化学名载体配基载体配基离去基团离去基团第第1 1代代顺铂顺铂顺顺- -二氯二氨合铂二氯二氨合铂 二氨基二氨基氯离子氯离子第第2 2代代卡铂卡铂顺顺-1,1-1,1-环丁烷羧酸环丁烷羧酸二氨合铂二氨合铂

19、 二氨基二氨基环丁烷羧酸环丁烷羧酸第第2 2代代奈达铂奈达铂顺顺- -乙醇酸二氨合铂乙醇酸二氨合铂 二氨基二氨基乙醇酸乙醇酸第第3 3代代 奥沙利铂奥沙利铂顺顺- - 反式反式( (1 1, ,2- 2-二氨环二氨环己烷己烷) )草酸合铂草酸合铂 二氨环己烷二氨环己烷草酸草酸第第3 3代代洛铂洛铂顺顺- 1,2- 1,2-二氨甲基环二氨甲基环丁烷乳酸合铂丁烷乳酸合铂 二氨甲基环丁烷二氨甲基环丁烷乳酸乳酸 - -洛铂离去基团为乳酸，结构稳定，接近人体正常代谢产物，水溶洛铂离去基团为乳酸，结构稳定，接近人体正常代谢产物，水溶性好，对人体刺激性小；性好，对人体刺激性小； 结构特征学术部学术部 CAI

20、PCAIP30理化性质微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解铂类通用名水中溶解度溶解度酸碱度第1代顺铂1mg/ml微溶5.57.5第2代卡铂16mg/ml略溶5.07.0第2代奈达铂10mg/ml略溶5.1第3代奥沙利铂8mg/ml微溶5.07.0第3代洛铂12mg/ml略溶6.08.0-洛铂溶解度优于奥沙利铂及顺铂，以5ml注射用水即能将50mg洛铂完全溶解，在胸腹膜表面不易形成粟粒样结节，物理刺激性小。-洛铂酸碱度最接近于人体PH值，对人体化学刺激性小。学术部学术部 CAIPCAIP31AdductAdd

21、uct作用机制作用机制-直接细胞毒性药物直接细胞毒性药物Pt()A2X2Pt()A2X2Pt()A2(H2O)22+DNA/Pt()A2Cellular membraneCellular membraneNuclear membraneNuclear membraneTransmembraneTransmembraneDissociationDissociationMigrationMigration+2X-(X22-)+ 2H2OPt()A2DNA-DNA-学术部学术部 CAIPCAIP32药代动力学药代动力学参数 (24h) 顺铂卡铂奈达铂奥沙利铂洛铂血浆蛋白结合率% 90 357 7525尿液排泄量%19-3467445070洛铂 t1/2B 2.2h洛铂分布半衰期短，组织分布快，作用快！学术部学术部 CAIPCAIP术中喷洒理想药物特点洛铂与该特点吻合度对肿瘤敏感直接细胞毒性药物水溶性好，组织渗液即可溶解分布半衰期短、作用快无化学刺激性-洛铂是术中喷洒药物首选！洛铂是术中喷洒药物首选！!总总 结结学术部学术部 CAIPCAIP局部用药文献集锦局部用药文献集锦n1.洛铂与顺铂腹腔灌注治疗胃肠道肿瘤比较分析李成浩,马英桓,颜永红.中国医科大学学报,2012,41(1):73-76. n2.洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性