线粒体疾病的遗传-2014

1、线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传 Inheritance of Inheritance of MitochondrailMitochondrail DiseasesDiseases线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传n前言前言n人类线粒体基因组人类线粒体基因组n线粒体基因的突变线粒体基因的突变n线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传前言前言第一节第一节 人类线粒体基因组人类线粒体基因组 一、线粒体基因组一、线粒体基因组 线粒体内含有线粒体内含有DNA分子，被称为人类第分子，被称为人类第25号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表号染色体，是细胞核以外含有遗传信息和表达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔

2、达系统的细胞器，其遗传特点表现为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。遗传方式，又称核外遗传。 1981年年Anderson等人完成了人类等人完成了人类线粒体基因组的线粒体基因组的全部核苷酸序列的全部核苷酸序列的测定。测定。 线粒体基因组特点线粒体基因组特点n线粒体基因组全长线粒体基因组全长16569bp；n不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，根据其转录产物在转录产物在CsCl中密度的不同分为重链和轻中密度的不同分为重链和轻链；链；n重链（重链（H链）富含鸟嘌呤，轻链（链）富含鸟嘌呤，轻链（L链）富含链）富含胞嘧啶。胞嘧啶。 线粒体基因组构成线粒体基因组构成mt

3、DNA分为与非编码区分为与非编码区n编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重编码区各基因之间排列极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以叠，无启动子和内含子，缺少终止密码子，仅以U或或UA结尾。结尾。 n非编码区（非编码区（D loop），），1122bp，H链复制起始点，链复制起始点，H链和链和L链的启动子，保守序列。链的启动子，保守序列。 编码区为保守序列，不同种系间编码区为保守序列，不同种系间75%的的核苷酸具同源性，包括核苷酸具同源性，包括37个基因：个基因：n2个基因编码线粒体核糖体的个基因编码线粒体核糖体的rRNA（16S、2S）n22个基因编码线粒体

4、中的个基因编码线粒体中的tRNAn13个基因编码与线粒体氧化磷酸（个基因编码与线粒体氧化磷酸（OXPHOS）有关的蛋白质。有关的蛋白质。 线粒体基因编码蛋白线粒体基因编码蛋白n3个为构成细胞色素个为构成细胞色素c氧化酶（氧化酶（COX）复合体（复合）复合体（复合体体）催化活性中心的亚单位（）催化活性中心的亚单位（COX、COX和和COX）n2个为个为ATP合酶复合体（复合体合酶复合体（复合体）F0部分的部分的2个亚个亚基（基（A6和和A8）n7个为个为NADH-CoQ还原酶复合体（复合体还原酶复合体（复合体）的亚）的亚基（基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和和ND6）n1个编

5、码的结构蛋白质为个编码的结构蛋白质为CoQH2-细胞色素细胞色素c还原酶还原酶复合体（复合体复合体（复合体）中细胞色素）中细胞色素b的亚基的亚基 线粒体基因组遗传半自主性线粒体基因组遗传半自主性n mtDNA仅编码仅编码13种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持种，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA（nuclear DNA，nDNA）编码，在细胞质中合成后，经特定转运）编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体；方式进入线粒体；nmtDNA基因的表达受基因的表达受nDNA的制约，线粒体氧化磷酸的制约，线粒体氧化磷酸酶化系统的组

6、装和维护需要酶化系统的组装和维护需要nDNA和和mtDNA的协调，的协调，二者共同作用参与机体代谢调节。二者共同作用参与机体代谢调节。 因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制和核基因组两套遗传系统共同控制 。二、线粒体基因转录特点二、线粒体基因转录特点与核基因转录比较，与核基因转录比较，mtDNA的转录有以下特点：的转录有以下特点：n两条链均有编码功能两条链均有编码功能n两条链从两条链从D-环区的启动子处同时开始以相同速率转环区的启动子处同时开始以相同速率转录，录，L链按顺时针方向转录，链按顺时针方向转录，H链按逆

7、时针方向转录链按逆时针方向转录 mtDNA的基因之间无终止子的基因之间无终止子ntRNA基因通常位于基因通常位于mRNA基因和基因和rRNA基因之间基因之间nmtDNA的遗传密码与的遗传密码与nDNA不完全相同不完全相同n线粒体中的线粒体中的tRNA兼用性较强兼用性较强 丙氨酸（丙氨酸（Ala）的）的tRNA反密码子摆动反密码子摆动密码子密码子反密码子反密码子核核tRNA线粒体线粒体tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC三、线粒体基因组复制特点三、线粒体基因组复制特点 mtDNA可进行半保留复制，其可进行半保留复制，其H链复制的起始点链复制的起始点（OH）与）与L链复制起始点（

8、链复制起始点（OL）相隔）相隔2/3个个mtDNA。复。复制起始于制起始于L链的转录启动子，首先以链的转录启动子，首先以L链为模板合成一段链为模板合成一段RNA作为作为H链复制的引物，在链复制的引物，在DNA聚合酶作用下，复制聚合酶作用下，复制一条互补的一条互补的H链，取代亲代链，取代亲代H链与链与L链互补。被置换的亲链互补。被置换的亲代代H链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环链保持单链状态，这段发生置换的区域称为置换环或或D环，故此种环，故此种DNA复制方式称复制方式称D-环复制。环复制。D-D-环复制环复制第二节第二节 线粒体基因的突变线粒体基因的突变n点突变点突变n大片段重组大片

9、段重组nmtDNA数量减少数量减少nmtDNA突变的修复突变的修复n点突变点突变n大片段重组大片段重组nmtDNA数量减少数量减少nmtDNA突变的修复突变的修复mtDNA点突变点突变n2/3发生于编码发生于编码tRNA、rRNA的基因的基因n1/3点突变发生于编码点突变发生于编码mRNA的基因的基因n点突变点突变n大片段重组大片段重组nmtDNA数量减少数量减少nmtDNA突变的修复突变的修复n缺失、重复缺失、重复 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。常见缺失常见缺失 848313459 863716073 4389148

10、12n点突变点突变n大片段重组大片段重组nmtDNAmtDNA数量减少数量减少nmtDNA突变的修复突变的修复nAD或或AR遗传，与遗传，与nDNA有关。有关。n点突变点突变n大片段重组大片段重组nmtDNA数量减少数量减少nmtDNAmtDNA突变的修复突变的修复mtDNA突变率比突变率比nDNA高高1020倍，其原因有以下几点：倍，其原因有以下几点：nmtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域基因组内的某一重要功能区域nmtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合是裸露的分子，不与组蛋白结合nmtDNA位于线粒体内膜附近，

11、直接暴露于呼吸链代谢位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤受氧化损伤nmtDNA复制频率较高，复制时不对称复制频率较高，复制时不对称n缺乏有效的缺乏有效的DNA损伤修复能力损伤修复能力第三节第三节 线粒体疾病的遗传线粒体疾病的遗传 一、母系遗传一、母系遗传 在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的在精卵结合时，卵母细胞拥有上百万拷贝的mtDNA，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎，而精子中只有很少的线粒体，受精时几乎不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体不进入受精卵，因此，受精卵中的线粒体DN

12、A几乎全几乎全都来自于卵子，来源于精子的都来自于卵子，来源于精子的mtDNA对表型无明显对表型无明显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗病的传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传（传（maternal inheritance），即母亲将），即母亲将mtDNA传递传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递传递给下一代。给下一代。 线粒体疾病典型系谱线粒体疾病典型系谱线粒体的母系遗传，线粒体的母系遗传，O：卵子，：卵子，S:精子，精子，A、B、C子

13、细胞，子细胞，Z:受精卵受精卵二、多质性二、多质性 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，通常有成百上千个，而每个线粒体中有通常有成百上千个，而每个线粒体中有210个个mtDNA分子，由于线粒体的大量中性突变，分子，由于线粒体的大量中性突变，因此，绝大多数细胞中有多种因此，绝大多数细胞中有多种mtDNA拷贝，拷贝，其拷贝数存在器官组织的差异性。其拷贝数存在器官组织的差异性。三、异质性三、异质性 如果同一组织或细胞中的如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致分子都是一致的，称为同质性（的，称为同质性（homoplasmy）。在克隆和测序的）。在克隆和测序的研

14、究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的研究中发现一些个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，这是由于，这是由于mtDNA发生突变，导致一个细胞发生突变，导致一个细胞内同时存在野生型内同时存在野生型mtDNA和突变型和突变型mtDNA，称为异，称为异质性（质性（heteroplasmy）。野生型）。野生型mtDNA对突变型对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并突变时并不立即产生严重后果。不立即产生严重后果。 n线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性n同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝；拷贝；n同一个体在不同的发育时期产生不同的同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。 四、阈值效应四、阈值效应 mtDNA突变可以影响线粒体突变可以影响线粒体OXPHOS的的功能，引起功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生，但合成障碍，导致疾病发生，但实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。实际上基因型和表现型的关系并非如此简单。突变型突变型mtDNA的表达受细胞中