化学制药工艺学】第十一章中试放大研究与生产工艺规程制订

1、【化学制药工艺学】第十一章中试放大研究与生产工艺规程制订 第十一章 中试放大研究与生产工艺规程制订化学制药工艺学 化学制药工艺学第一节 中试放大研究药学 药学 院药物 院药物 化 化 学教研 学教研 室 室第二节 物料衡算授课:王亚楼第三节 生产工艺规程制定第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究一、概述 一、概述反 应 器 几何尺 寸对 化学反 应、 传质和 传热 的影响现象 反应器容积 高度与直径比 表面积与体积 比化学原料药工艺研究中的中试放大是指在实验室化学反应 有 明 显 和决定 性影 响 较小并间接影 响 只有间接影响小规模生产工艺路线的打通后,采用该工艺在模拟工业化生产的条

2、件下所进行的工艺研究,以验质量传递 只有间接影响 明显的影响 间接影响证放大生产后原工艺的可行性,保证研发和生产时工艺的一致性。 热量传递 较小并间接影 响 明显的影响 明 显 和 直接的 影响第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究二、中试放大的重要性和方法一、概述1 、中 试放大 研究 的重要 性和 作用虽 然 化 学反应 的本 质不会 因实 验或生 产的 规模不 同而 改变, 但各 步化学 反 应 的昀佳 反应 工艺条 件, 则可能 随实 验规模 和设 备等外 部条 件的中试放大的目的就是验证、复审和完善实验不 同 而 改变, 因此 中试放 大在 化学合 成药 物工艺 研究 工作中

3、 占有 相当室工艺所研究确定的反应条件,传质和传热重要位置。规律及研究选定的工业化生产设备结构、材中 试 研 究环节 主要 有两个 目的 :第一 ,在 生产装 置尚 未建成 以前 作为质、安装和车间布置等,为工业化大生产提 它 的 一 种雏形 ,主 要作用 是为 大装置 的建 立提供 设计 信息, 同时 可以提 供 临 床试验 所需 的样品 以及 作为药 品检 验及留 样观 察之用 的样 品;供准确、科学、可靠的数据。第 二 , 研究已 有设 备的工 作性 能,中 试设 备是大 型设 备的复 制品 ,其主 要 作 用是替 代大 型设备 试验 ,可以 更为 迅速而 又经 济地反 映出 更改形 状

4、 或 操作条 件后 所产生 的影 响。1第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究二、中试放大的重要性和方法 二、中试放大的重要性和方法2 、中 试放大 研究 的方法 2 、中 试放大 研究 的方法进行中试研究至少要具备的条件:经 验 放 大法主 要是 凭借经 验通 过逐级 放大 (实验 室装 置、中 间装 置、中(1)小试收率稳定,产品质量可靠;(2)工艺条件已经 型 装 置 和大型 装置 )来摸 索反 应器的 特征 。经验 放大 法的依 据是 空时得率 相 等 的原则 ,即 假定单 位时 间内、 单位 体积反 应器 所生产 的产 品量基本确定,产品、中间体和原料的分析检验方法已确定;(

5、 或 处 理的原 料量 )是相 同的 。(3)某些设备和管道材质的耐腐蚀实验已经进行,并能相 似 放 大法主 要是 应用相 似理 论进行 放大 ,例如 ,按 设备几 何尺 寸成比 例提出放大试验所需的一般设备;(4)进行了物料衡算,来 放 大 称为几 何相 似放大 ;按Re 准数 相等的 原则 进行 放大称 为流 体力学 相“三废”问题已有初步的处理方法;(5)能够提出原材料似放大等。的规格和数量;(6)能够提出安全生产的要求。数 学 模 拟放大 法是 应用计 算机 技术的 放大 方法, 它是 今后中 试放 大的主 要中试放大的方法有经验放大法,相似放大法和数学模拟发展方向。放大法。第一节 中

6、试发放大研究 第一节 中试发放大研究二、中试放大的重要性和方法 三、中试放大研究的任务和主要内容3 、关 于中试 的放 大率概 念( 一 ) 中试放 大研 究的任 务1 、工 艺路线 和单 元反应 操作 方法的 昀终 确定2 、设 备材质 和型 号的选 择3 、搅 拌器型 式和 搅拌速 度的 考察形状:装置形状不同,可能造成搅拌、液体短路或滞留区等方面的差异;4 、反 应条件 的进 一步研 究操作模式: 由此引出不同的停留时间分析;5 、工 艺流程 和操 作方法 的确 定表面积和容积比、流动形态和几何尺寸: 这几个因素产生浓度和温度梯度分6 、进 行物料 衡算布上的明显差异;7 、安 全生产

7、和“ 三废”防治措施的研 究结构材料: 造成不同程度的污染问题;流动稳定性 8 、原 材料, 中间 体的物 理性 质和化 工常 数的测 定散热 9 、原 材料中 间体 质量标 准的 制订器壁、边缘和终端效应10 、 消耗定 额( 单耗), 原材 料成本 ,操 作工时 与生 产周期 等的 确定第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究三、中试放大研究的任务和主要内容 三、中试放大研究的任务和主要内容( 一 ) 中试放 大研 究的任 务 ( 一 ) 中试放 大研 究的任 务1)枢轴中间 体 (Pivotal intermediate ):用不 同途 径合成 的同 一中间体。2)关键中间 体Ke

8、y intermediate :药物 活性结 构部 分或手 性中 心引 入 一 步的中 间体 。3)昀后中间 体 (Final intermediate ): 通过共 价键 形成药 物前 的中间体。操作工时 是指每一操作工序从开始至终了所需的实际作业时间(以小时计),生产周期 是指从合成的第一步反应开始到昀后一步反应获得成品为止,生产一个批号成品所需时间的总和(以工作天数计算)。2第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究三、中试放大研究的任务和主要内容 三、中试放大研究的任务和主要内容( 二 ) 中试放 大研 究的工 作步骤 ( 二 ) 中试放 大研 究的工 作步骤1、依据实验室研究的操

9、作步骤进行物料衡算和确定中试工艺流程(1)验证工艺,稳定收率;(2)验证小试所用操作方法;2、依据流程图和中试工艺进行中试装置的安装(3)确定产品精制方法;(4)验证溶剂回收套用等方案;3、在设备完备的情况下,依据小试操作步骤和流程来(5)验证工业化特殊操作过程;(6)详细观察各步反应热编制中试操作规程。效应;(7)确定安全性措施;(8)制备中间体及成品的批4、同时配合进行车间人员的操作培训次一般不少于35批,以便积累数据,完善中试生产资料。5、开始试车和进行正式中试试验6、提出工业化生产工艺方案,并确定大生产工艺流程第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究四、中试放大研究的安全问题 四

10、、中试放大研究的安全问题2 、对 工艺过 程和 反应风 险的 评估问 题1、放大程序不当导致的问题(1 ) 反应物 、中 间体、 产品 和废弃 物的 理化性 质;(1)由于反应物和溶剂处理不当导致容器内粉尘和蒸汽爆(2 ) 在反应 偏离 设计参 数的 情况下 ,发 生有害 反应 的可能 性;炸;(3 ) 所用的 原料 对设备 的腐 蚀的可 能性 ;(2)容器中物料溢出导致火灾;(4 ) 火灾和 爆炸 的风险 ;(3)未能正确地评估危险区域的电器设备的要求,留下可(5 ) 与常 用危 险化学 品的 分类及 标志 等国 家标 准有关 的危 害能的火源或火灾隐患;健 康 的 物质评 估, 以及人 员

11、保 护设施 PPE 评估 ;(4)可燃性蒸汽的自燃,通常是发生闪燃。(6 ) 主反应 和可 能的副 反应 的热化 学特 性,尤 其是 放热率 ;(7 ) 气体产 生的 速率和 容器 过压的 可能 性。第一节 中试发放大研究 第一节 中试发放大研究四、中试放大研究的安全问题 四、中试放大研究的安全问题3、进行安全中试放大的工作程序由放大带来的以下各因素:4、中试放大安全操作的实现(1)设备设计特点,包括控制系统,服务需求(如冷却水,惰性气体)以及诸如减压阀、爆破片和通气等等安全(1)采用公认的更安全的方法,例如使用危害性较低的设施的适合性和可靠性;材料或者其他反应路线来消除或减少有害物质;(2)

12、危害鉴别方法的应用,比如“如果,就应该怎么(2)适当的预防措施,例如使用传感器、转移、报警装做”,风险和可操作性研究 HAZOPS ,以及定量的风险评估手段;置(防止温度、压力、搅拌、冷却水等控制失效)等系统,以及其他可以激发自动补救措施的控制系统;(3)对环境的影响;(4)新的或变更过的工艺规程;(3)稳妥的保护措施,例如减压阀、爆破片和通风 气,(5)以及操作人员的培训需求。 反应抑制,破碎降温,排空或终止,或者是二次保护以降低反应失控的后果。3第二节 物料衡算 第二节 物料衡算一、物料衡算的理论基础 二、物料衡算的计算基准物 料 衡 算的理 论基 础为质 量守 恒定律 :进 入反应 器的

13、 物料量 -流 出反应(1)以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、器 的 物 料量- 反应 器中的 转化 量=反 应器 中的积 累量标准或定型设备的物料衡算,化学制药产品的生GG?G?G12 3 A产间歇操作居多;输入反应器的物料 量?G式中 1(2)以单位时间为基准,适用于连续操作设备输出反应器的物料 量?G2的物料衡算;反应器中的转化量?G3(3)以每公斤产品为基准,以确定原辅材料的?G反应器中的积累量A消耗定额。GG?G?012 3第二节 物料衡算 第二节 物料衡算三、物料衡算的步骤 三、物料衡算的步骤例题一,如图11-1所示,浓度为20% (质量百分数,下同) 的KNO 水溶3液以10

14、00kg/hr 流量送入 蒸发 器,在 某温 度下蒸 出一 部分水 而得 到浓度 为50% 的KNO 水 溶 液 , 再 送 入 结晶器 冷却 析出含 有4% 水分的KNO 晶体 并3 3(1) 画出流程示意图,物料的流向用箭头表示;不 断 取 走。浓 度为37.5% 的KNO 饱 和 母 液则返 回蒸 发器循 环处 理,该 过3程 为 连 续稳定 过程 ,试求 :(1)结晶产品量P,水分蒸发量W ;(2) 圈出衡算的范围 或称 系统 ;(2)循环母液量R,浓缩量S 。(3) 确定衡算对象及衡算基准;(4) 写出物料衡算方程进行求解。第二节 物料衡算 第二节 物料衡算三、物料衡算的步骤 三、物料衡算的步骤GG?GG12 12则总物料F W + P (1 )总物料 S R + P同理,对KN