蒽环类药物心脏毒性防治指南解读 - 副本

1、 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会(CSCO)中华医学会血液学分会中华医学会血液学分会蒽环类药物心脏毒性防治指南解读目 录u 前言前言u 蒽环类药物心脏毒性简介蒽环类药物心脏毒性简介 （特征、机理、诊断、检测）（特征、机理、诊断、检测）u 蒽环类药物心脏毒性的预防和处理蒽环类药物心脏毒性的预防和处理u 小结小结前 言u蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效蒽环类药物治疗血液淋巴系统肿瘤和实体肿瘤疗效确切。确切。u蒽环类药物存在心脏毒性蒽环类药物存在心脏毒性心脏毒性呈进展性与心脏毒性呈进展性与不可逆性，且不可逆性，且第第1 1次次使用就可能对心脏造成

2、损伤。使用就可能对心脏造成损伤。u早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。早期监测和提前预防蒽环心脏毒性显得尤为重要。传统药物：传统药物： 蒽环类药物紫杉醇环膦酰胺 5-Fu等靶向药物：靶向药物：曲妥珠单抗VEGF抑制剂BCR-ABL 抑制剂等多种化疗药物具有心毒性Colomb0 A, et al. Curr Cardiol Rep. 2013 May;15(5):362. doi: 10.1007/s11886-013-0362-6柔红霉素（柔红霉素（DNRDNR）去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDAIDA）盐酸阿霉素（盐酸阿霉素（ADM)ADM)表阿霉素（表阿霉素（EPIEPI）阿克

3、拉霉素（阿克拉霉素（ACMACM）米托蒽醌（米托蒽醌（MITMIT）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THPTHP）脂质体阿霉素脂质体阿霉素脂质体柔红霉素脂质体柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素脂质体去甲氧柔红霉素 Meta 分析，18项研究纳入，共49017例肿瘤患者，使用蒽环类治疗的有22815例，其心脏毒性结果如下表所示： 中位随访9年结果蒽环类药物心脏毒性发病率高类别类别发病率发病率95%可信区间可信区间临床心毒性6%3%-9%亚临床心毒性18%12%-24%研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，研究结果表明：尽管化疗方案不断改良，心脏毒性发病率依然高，尤其是亚临床心毒性，其发病率

4、是临床心毒性的尤其是亚临床心毒性，其发病率是临床心毒性的3倍，更应得到临倍，更应得到临床医生的关注。床医生的关注。Lotrionte M. Am J Cardiol. 2013 112(12):1980-1984. 急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗急性淋巴细胞白血病患者使用蒽环治疗5 5年后心肌变化（尸检）年后心肌变化（尸检）左图：心肌纤维化，坏死；左图：心肌纤维化，坏死； 右图：心肌细胞空泡化右图：心肌细胞空泡化典型病例蒽环类药物心脏毒性的特征蒽环类药物心脏毒性分类慢性慢性蒽环类药物蒽环类药物心脏毒性心脏毒性急性急性迟发性迟发性给药后几小时或几天内发生，给药后几小时或几天内发生，主要表现：

5、心内传导紊乱和心律失常，主要表现：心内传导紊乱和心律失常，极少数表现：心包炎和急性左心衰。极少数表现：心包炎和急性左心衰。化疗化疗1年内发生，年内发生，表现：左心室功能障碍，最终导致心衰。表现：左心室功能障碍，最终导致心衰。化疗后数年发生，化疗后数年发生，表现：心衰、心肌病及心律失常等。表现：心衰、心肌病及心律失常等。Drugs 2005; 65: 1005-1024.蒽环类药物的最大累积剂量蒽环类药物蒽环类药物推荐最大累积剂量推荐最大累积剂量阿霉素（阿霉素（ADM）550 mg/m2（放射治疗或合并用药，（放射治疗或合并用药， 350-400 mg/m2）表阿霉素（表阿霉素（EPI）900-

6、1000 mg/m2（用过（用过ADM， 800 mg/m2）吡喃阿霉素（吡喃阿霉素（THP）950 mg/m2柔红霉素（柔红霉素（DNR）550 mg/m2去甲氧柔红霉素（去甲氧柔红霉素（IDA） 290 mg/m2阿克拉霉素（阿克拉霉素（ACM）2000 mg（ 用过用过ADM 800 mg ）米托蒽醌（米托蒽醌（MIT）160 mg/m2（用过（用过ADM等药物，等药物，35%35%细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细细胞心肌纤维消失和胞质空泡化：收缩纤维完全消失，细胞器消失，细胞核变性胞器消失，细胞核变性Pediatr. Blood Cancer. 2005; 44:63

7、0-637.蒽环类药物心脏毒性的监测蒽环类药物心脏毒性监测方法方法方法优点优点缺点缺点超声心动图显示心脏形态和功能；病人不需接触电离辐射；对监测心脏收缩舒张功能更敏感LVEF检测费时，操作重复性差；对早期临床前心脏病变不敏感；FS和LVEF受前后负荷影响放射性核素心室显像术（MUGA） 很好地评估射血分数；可评估局部室壁的运动和舒张功能 侵入性病人接触辐射，影响其重复性；低空间分辨率；不能显示瓣膜功能；负荷超声心动图可检测出静息状态下掩藏的心脏异常 非常规应用生化标记物肌钙蛋白是监测心肌损伤的高特异性和敏感性的标记物；是潜在的有效的筛查工具关于临床价值的数据比较有限磁共振成像 （MRI） 评估

8、心肌功能与损伤的有价值的工具 价格因素限制其应用 CT图像质量与MRI相似 高辐射剂量，应用受限心内膜心肌活检提供心脏毒性的组织学证据有创伤；需专家操作并解释结果；只能检测小样本的心肌组织 ；在中国不适合进行Annals of Oncology 2009; 20: 816827.生化标志物u定义心肌损伤后，由于心肌细胞膜的通透性改变，而从心肌细胞内流出，并进入血液中被检测出的大分子物质。u理想的生化标志物 特异性强：在心肌细胞中浓度高，在其它组织中浓度低 敏感性高：在心肌损伤后能快速释放入血 窗口期长：在多日内保持异常 简单快捷：检测方法成熟、检测所需时间短1 1）cTn(cTn(心肌肌钙蛋白

9、心肌肌钙蛋白) T/I) T/I： 应用蒽环类药物化疗的患者应用蒽环类药物化疗的患者cTn的水平显著增高，且的水平显著增高，且与心脏舒张功能不全相关。与心脏舒张功能不全相关。在出现明显的在出现明显的LVEFLVEF变化前即可变化前即可早期监测到。早期监测到。Circulation 1997; 96:2641-2648. J Clin Oncol. 2001;19:27462753.生化标记物2 2）BNP ( BNP ( 脑钠肽脑钠肽 ) )： 浓度与心衰程度相关，研究显示癌症患者接受蒽环类浓度与心衰程度相关，研究显示癌症患者接受蒽环类药物治疗期间药物治疗期间BNPBNP的升高与左室功能的损害

10、相关。的升高与左室功能的损害相关。 血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，血生化标记物作为抗肿瘤治疗中的定期监测评估，可鉴别心脏毒性的发生危险：可鉴别心脏毒性的发生危险：vTnITnI：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后1212、2424、3636、72h72h和和1 1个月；个月；vBNPBNP：化疗结束时、结束后：化疗结束时、结束后72h72h，CC。Annals of Oncology 2010; 21 (5): v277v282化疗药物心脏毒性和放疗相关心脏疾病：ESMO临床实践指南左室射血分数(LVEF)和缩短轴分数（FS） v常用的监测方法，区分危险人群，预防心衰。常用的

11、监测方法，区分危险人群，预防心衰。vLVEFLVEF常低估心脏损伤，常低估心脏损伤，LVEFLVEF正常者也可有亚临床正常者也可有亚临床的心功能损伤。的心功能损伤。vLVEFLVEF对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。对早期的亚临床心脏疾病的检测并不敏感。Am J Clin Pathol 2008;130:688-695蒽环类药物心脏毒性的预防和处理v预防蒽环心脏毒性预防蒽环心脏毒性 右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性右丙亚胺可有效预防蒽环心脏毒性v减少蒽环心脏毒性减少蒽环心脏毒性 （1）限制蒽环类药物累积剂量）限制蒽环类药物累积剂量 （2）改变给药方法）改变给药方法 （3）使用脂质体蒽环类药物

12、）使用脂质体蒽环类药物保护心肌的策略蒽环和蒽烯二酮类似物（如蒽环和蒽烯二酮类似物（如EPIEPI，IDAIDA）聚乙二醇脂质体药物传输系统聚乙二醇脂质体药物传输系统（PLDPLD）天然天然抗氧化剂（抗氧化剂（GSH,VC+VEGSH,VC+VE，辅酶，辅酶Q10Q10）每周低剂量及延长持续滴注时间每周低剂量及延长持续滴注时间钙离子拮抗剂（如维拉帕米）钙离子拮抗剂（如维拉帕米）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利）右丙亚胺右丙亚胺可有效预防蒽环类药物心脏毒性可有效预防蒽环类药物心脏毒性右丙亚胺有效的蒽环心脏毒性保护剂v19951995年，唯一被美国年，唯一被美国

13、FDAFDA批准成为蒽环类药物心脏毒性批准成为蒽环类药物心脏毒性保护剂。保护剂。v19991999年、年、20022002年、年、20082008年多次进入年多次进入美国肿瘤化疗及放美国肿瘤化疗及放疗保护剂临床操作指南疗保护剂临床操作指南。v20072007年，美国年，美国FDAFDA特批特批DZRDZR为蒽环药物外渗时的抢救剂。为蒽环药物外渗时的抢救剂。v2010-20132010-2013年，进入年，进入老年肿瘤老年肿瘤NCCNNCCN指南指南v2010-20122010-2012年，进入年，进入非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤NCCNNCCN指南指南v20122012年，进入中国白血病诊疗指

14、南年，进入中国白血病诊疗指南 自由基自由基 线粒体线粒体蒽环类药物蒽环类药物游离态游离态FeFe3+3+ FeFe3+3+蒽环心脏损害及右丙亚胺保护作用机制右丙亚胺右丙亚胺水解反应水解反应水解反应水解反应右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照右丙亚胺对转移性乳腺癌接受蒽环化疗的保护作用的多中心随机对照期研究期研究Annals of Oncology 2006; 17: 614-622右丙亚胺不影响蒽环类疗效右丙亚胺提高蒽环累积剂量，降低心衰发生率 本研究CHF 发生率仅为1.57%（5个病人） 【既往研究： CHF发生率单纯化疗：8-24%】Am J Cardiovasc

15、 Drug 2008;8:257-263 回顾分析了1993至2003年的318名乳腺癌患者Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines. Meta-analysis 8 个心脏保护药物的随机对照研究个心脏保护药物的随机对照研究:1. N-acetylcysteine ( 1 study; 54 pts ),2. phenetylamines ( 2 studies; 100 pts ), 3.coenzyme Q10 ( 1 study; 20 pts ),4.vitamin E C N

16、-acetylcysteine ( 1 study; 14 pts ) 5.L-Carnitine ( 1 study; 40 pts ) 6.Carvedilol ( 1 study; 50 pts ) 7.Amifostine ( 1 study; 28 pts )8.Dexrazoxane ( 10 studies; 1619 pts ). First seven mentioned cardioprotective agents： None of the individual studies showed a cardioprotective effect. Cochrane Data

17、base Syst Rev. 2011;6:3917META分析发现，分析发现，除右丙亚胺，其他心脏保护药物对除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项使用时间使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量使用剂量DZR与蒽环类药物的剂量比为10-20：1（推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1, DZR:MIT=50:1,DZR:PLD=10:1）。使用方法使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄

18、糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。注意事项注意事项为确保全面实现右丙亚胺的心脏保护作用，在第1次使用蒽环类药物治疗时，即开始右丙亚胺治疗，并且每次使用蒽环类药物时都重复使用右丙亚胺治疗。需避光保存，冻干药物不得在25以上贮存，复溶药物应立即使用，如果不能立即使用，在2-8下贮存不得超过6小时。为避免在注射部位出现血栓性静脉炎，右丙亚胺不得在乳酸钠溶液稀释之前输注。心脏毒性的治疗1、对症处理、对症处理2、心衰应常规联用、心衰应常规联用3种药物：种药物：u 血管紧张素转化酶抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）u 血管紧张素受体拮抗剂（血管紧张素受体拮抗剂（ARB）u -受体阻滞剂受体阻滞剂3、心脏保护剂、心脏保护剂 如果蒽环类药物治疗后心超显示左心室功能障碍，如果蒽环类药物治疗后心超显示左心室功能障碍，即使未表现出临床症状，也必须进行内科治疗，即使未表现出临床症状，也必须进