课件细胞因子PPT课件

1、 第一节第一节 细胞因子概述细胞因子概述 一、概念一、概念 细胞因子细胞因子(cytokine，CK)是由细胞（免是由细胞（免疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活疫细胞、非免疫细胞）合成、分泌的具有生物活性的低分子量蛋白质或多肽的统称。性的低分子量蛋白质或多肽的统称。 第1页/共65页 二、细胞因子的共同特性二、细胞因子的共同特性 1 1多数为低分子量的多肽或糖蛋白多数为低分子量的多肽或糖蛋白 （1）分子量分子量 6 660 KD, 200 aa60 KD, 200 aa （2）存在形式存在形式 分泌型分泌型 （3）组成组成 1 1）单体）单体 大多数，如大多数，如IL-2IL-2、IL

2、-3IL-3、IL-IL- IL-5IL-5、IFN-IFN-； 2 2）二聚体）二聚体 同二聚体：同二聚体：IFN- IFN- 、IL-10IL-10 异二聚体：异二聚体：IL-12IL-12； 3 3）三聚体）三聚体 TNFTNF。 第2页/共65页 2 2合成、分泌特性合成、分泌特性 (1) (1) 多源性；多源性； (2) (2) 多向性；多向性； (3) (3) 短时自限性分泌；短时自限性分泌； 第3页/共65页第4页/共65页第5页/共65页 第二节第二节 细胞因子的种类与功能细胞因子的种类与功能 第6页/共65页一、白细胞介素一、白细胞介素 （interleukinsinterl

3、eukins，ILsILs） 能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的能够介导白细胞间及其他细胞间相互作用的细胞细胞因子。因子。（一）（一）IL-1 (IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子又称淋巴细胞刺激因子) ) 1. 细胞来源细胞来源 主要由活化的单核巨噬细胞主要由活化的单核巨噬细胞产生。产生。 2. 2. 存在形式存在形式 IL-1IL-1和和IL-1IL-1。 3. 主要生物学功能主要生物学功能 （1）局部低浓度免疫调节：局部低浓度免疫调节：协同刺激协同刺激APCAPC和和T T 细胞活化，促进细胞活化，促进B B细胞增细胞增殖和分泌抗体。殖和分泌抗体。 （2）大量产生内分泌效应：诱导肝脏大

4、量产生内分泌效应：诱导肝脏急性期急性期 蛋白合成；引起发热和恶蛋白合成；引起发热和恶病质。质。 第7页/共65页第8页/共65页（三） IL-4 1. 细胞来源细胞来源 主要由主要由Th2Th2细胞、肥大细胞及嗜碱细胞、肥大细胞及嗜碱性性 粒细胞产生。粒细胞产生。 2. 主要功能主要功能 （1 1）促细胞增殖、分化；）促细胞增殖、分化； （2 2）诱导）诱导IgG1 IgG1 和和IgEIgE产生；产生； （3 3）促进）促进Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化；细胞分化； （4 4）抑制）抑制Th1Th1细胞活化及分泌细胞因子；细胞活化及分泌细胞因子； （5 5）协同）协同IL-3I

5、L-3刺激肥大细胞增殖等。刺激肥大细胞增殖等。第9页/共65页 （四）IL-6 1. 细胞来源细胞来源 主要由单核巨噬细胞、主要由单核巨噬细胞、 Th2Th2细胞、细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产血管内皮细胞、成纤维细胞产生。生。 2. 主要功能主要功能 （1 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体；）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （2 2）刺激细胞增殖及）刺激细胞增殖及CTLCTL活化；活化； （3 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应；应； （4 4）促进血细胞发育。）促进血细胞发育。第10页/共65页 （五）IL-10 1. 细胞来源细胞来源 主要主

6、要Th2Th2细胞和单核巨噬细胞产生。细胞和单核巨噬细胞产生。 2. 主要功能主要功能 （1 1）抑制前炎症细胞因子产生；）抑制前炎症细胞因子产生； （2 2）抑制）抑制MHC -IIMHC -II类分子和类分子和B-7B-7分子的表达；分子的表达； （3 3）抑制）抑制T T细胞合成细胞合成IL-2IL-2、IFN-IFN- 等细胞因等细胞因子；子； （4 4）可促进）可促进B B细胞分化增殖。细胞分化增殖。第11页/共65页 （六）IL-12 1. 细胞来源细胞来源 主要由单核主要由单核- -巨噬细胞、巨噬细胞、B B细胞产生。细胞产生。 2. 主要功能主要功能 （1 1）激活和增强）激活

7、和增强NKNK细胞杀伤活性及细胞杀伤活性及IFN-IFN- 产生；产生； （2 2）促进）促进Th0Th0向向Th1Th1细胞分化，分泌细胞分化，分泌IL-2IL-2、IFN-IFN- ； （3 3）增强）增强CD8CD8+ + CTLCTL细胞杀伤活性；细胞杀伤活性； （4 4）可协同）可协同IL-2IL-2诱生诱生LAKLAK细胞；细胞； （5 5）抑制）抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化和细胞分化和IgEIgE合成。合成。第12页/共65页 二、干扰素二、干扰素(interferon, IFN) （一）分型分型 ( (根据其来源、结构及生物学性质根据其来源、结构及生物学性质

8、) ) 1. 1. I型型 IFN-、IFN- （1）细胞来源细胞来源 1）IFN- 白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生； 2）IFN- 成纤维细胞产生（二者结合相同受成纤维细胞产生（二者结合相同受体）；体）； （2）主要诱生剂：病毒，主要诱生剂：病毒，polyI-C (人工合成双股人工合成双股RNA)。 2. II型型 IFN- （1）主要主要细胞来源细胞来源 活化的活化的Th1细胞、细胞、 CD8+ CTL和和 NK细胞；细胞； （2）主要诱生剂主要诱生剂 抗原或有丝分裂原。抗原或有丝分裂原。 第13页/共65页（二）主要生物学活性主要生物学活性 1. 1.

9、型干扰素型干扰素 （1 1）抗病毒和抗肿瘤抗病毒和抗肿瘤 1 1）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制；）诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； 2）增强增强NKNK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤；细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； 3）促进促进MHC-MHC-类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTL对病毒感染对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （2 2）免疫调节：）免疫调节： 与与型干扰素类似。型干扰素类似。第14页/共65页 2. 2. 型干扰素型干扰素（1 1）主要起免疫调节作用）主要起免疫调节作用 1 1）活化巨噬细胞；）活化巨噬细胞； 2

10、2）促进）促进APC(s)APC(s)表达表达MHC-MHC-类分子，提高抗原类分子，提高抗原 递呈能力；递呈能力； 3 3）促进）促进MHC-MHC-类分子表达和增强类分子表达和增强CTLCTL细胞的杀细胞的杀伤活性伤活性; ; 4) 4) 增强增强NKNK细胞的杀伤活性；细胞的杀伤活性； 5 5）促进）促进B B细胞分化、增殖；细胞分化、增殖； 6 6）抑制）抑制Th2Th2细胞分化及细胞因子合成。细胞分化及细胞因子合成。（2 2）抗病毒和抗肿瘤作用）抗病毒和抗肿瘤作用( (与与型干扰素类似型干扰素类似) )。第15页/共65页摘自Microbiology and Immunology o

11、n-line第16页/共65页第17页/共65页第18页/共65页三、肿瘤坏死因子三、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF) 根据来源和结构不同，可分为根据来源和结构不同，可分为TNF-、 TNF-（一）（一）TNF- 1. 组成及分子量组成及分子量 同源三聚体同源三聚体, 51 KD 。 2. 细胞来源细胞来源 单核巨噬细胞（主要）；单核巨噬细胞（主要）； T细胞、细胞、NK细胞和肥大细胞。细胞和肥大细胞。 第19页/共65页3. 主要功能主要功能(1)(1) 低浓度低浓度 - - 自分泌、旁分泌效应自分泌、旁分泌效应 1) 1) 诱导炎症反应诱导炎症反应 使血管

12、内皮细胞表达使血管内皮细胞表达ICAM-1ICAM-1，促白细胞，促白细胞 聚集于炎症局部；聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子子( (如如IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8、TNF-TNF-等等) )，导，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 2) 促进促进MHC-IMHC-I类分子表达，增强类分子表达，增强CTLCTL对靶细胞对靶细胞( (如如 病毒感染细胞病毒感染细胞) )的杀伤。的杀伤。 3) 3) 杀伤肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏直接杀伤，引起组织出

13、血坏死。死。第20页/共65页 (2)(2) 高浓度高浓度- - 内分泌效应内分泌效应 1 1）引起发热；）引起发热； 2 2）协同）协同IL-1IL-1、IL-6IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋诱导肝细胞合成急性期蛋白；白； 3 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂；）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4 4）引起代谢紊乱，导致恶液质；）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5 5）介导内毒素致感染性休克。）介导内毒素致感染性休克。第21页/共65页（二）TNF- 又称淋巴毒素（又称淋巴毒素（lymphotoxinlymphotoxin，LTLT）与）与TNF-TNF-的氨基酸序列为的氨基酸序列为28%28%同源性，

14、二者结合同一受体。同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源细胞来源 激活的激活的T T细胞。细胞。 2. 生物学功能生物学功能 （1）与与TNF-相似，在局部发挥效应；相似，在局部发挥效应； （2）与细胞表面与细胞表面LT-形成复合物，发挥作形成复合物，发挥作用。用。第22页/共65页肿瘤坏死家族细胞因子第23页/共65页 四、集落刺激因子四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor，CSF) （一）总述 1. 概念概念 选择性刺激造血干细胞分化发育成选择性刺激造血干细胞分化发育成 某一细胞谱系的细胞因子的统称。某一细胞谱系的细胞因子的统称。 2. 包括包括 SC

15、F、Flt3L、GM-CSF、G-CSF、 M-CSF、EPO、TPO、 IL-3（multi-CSF）、IL-7等等。第24页/共65页（二）分述（二）分述 1. 干细胞因子干细胞因子（stem cell factor， SCF，又称c-Kit配体） （1）存在形式存在形式 跨膜型、分泌型跨膜型、分泌型 （2）细胞来源细胞来源 骨髓基质细胞骨髓基质细胞 （3）生物学功能生物学功能 1）刺激多能造血干细胞发育；刺激多能造血干细胞发育； 2）刺激肥大细胞增殖。刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（配体（Flt3 ligand，FL） （1） 存在形式存在形式 跨膜型、分泌型跨膜型、分泌型 （2

16、） 细胞来源细胞来源 基质细胞。基质细胞。 （3） 生物学功能生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分刺激原始造血干细胞的增殖和分化。化。第25页/共65页3. 粒细胞粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF) （1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内皮内皮 细胞、成纤维细胞等。细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能生物学功能 1 ） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化；刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2 ） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。4. 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子(

17、G-CSF) （1）细胞来源细胞来源 活化的活化的T细胞、单核细胞、单核-巨噬细胞、巨噬细胞、内内 皮细胞、成纤维细胞等。皮细胞、成纤维细胞等。 （2）生物学功能生物学功能 1 ） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟；刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2 ）增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。活间。 第26页/共65页 5. 巨噬细胞集落刺激因子（巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）(1) 细胞来源细胞来源 单核单核-巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞胞 内皮细胞、内皮细胞、 上皮细胞等。上皮细胞等。(2) 生物学功能生物学功能 1）

18、刺激单核刺激单核-巨噬细胞增殖分化；巨噬细胞增殖分化； 2）延长单核延长单核-巨噬细胞存活时间，增强其功能。巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（红细胞生成素（erythropoietin, EPO）(1) 细胞来源细胞来源 肾小管周围间质细胞。肾小管周围间质细胞。(2) 生物学功能生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。胞。 7. 血小板生成素血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小刺激骨髓巨核

19、细胞分化成熟为血小板。板。第27页/共65页集落刺激因子第28页/共65页作者：Dr Colin Hewitt 第29页/共65页作者：Dr Colin Hewitt 第30页/共65页第31页/共65页细胞因子在细胞因子在B B细胞的生长与分化中的功能细胞的生长与分化中的功能第32页/共65页第33页/共65页第34页/共65页 五、趋化因子（五、趋化因子（chemokineschemokines）（一）概念概念 吸引白细胞向一定方向移行，也可刺吸引白细胞向一定方向移行，也可刺激白激白 细胞活化的小分子蛋白。细胞活化的小分子蛋白。（二）按照半胱氨酸残排列基序不同分亚族（二）按照半胱氨酸残排列

20、基序不同分亚族： 1. CXC1. CXC亚族（亚族（亚族）亚族） 氨基端的两个半胱氨氨基端的两个半胱氨酸被酸被 其它任一氨基酸分开。其它任一氨基酸分开。 （1）白细胞介素白细胞介素- -（IL-8IL-8）- - 为主要代表。为主要代表。 1）细胞来源细胞来源 活化的单核活化的单核- -巨噬细胞、内皮细巨噬细胞、内皮细胞、胞、 成纤维细胞和巨核细胞。成纤维细胞和巨核细胞。 2) 主要功能主要功能 趋化中性粒细胞，介导炎症反趋化中性粒细胞，介导炎症反应。应。 第35页/共65页第36页/共65页 2. CC2. CC亚族亚族(亚族亚族)- )- 氨基端的两个半胱氨酸相氨基端的两个半胱氨酸相邻邻

21、 MCP-1(MCP-1(单核细胞趋化蛋白单核细胞趋化蛋白-1)-1)为主要代表为主要代表 1) 细胞来源细胞来源 活化的活化的T T细胞。细胞。 2) 主要功能主要功能 趋化并活化单个核细胞（单核细胞趋化并活化单个核细胞（单核细胞和和T T细细 胞）胞）。 3. C3. C亚族亚族(亚族亚族)- )- 氨基端只含有一个半胱氨氨基端只含有一个半胱氨酸。酸。 1) 1) 成员成员 lymphotactin-lymphotactin-和和lymphotactin-lymphotactin-。 2) 主要功能主要功能 趋化淋巴细胞。趋化淋巴细胞。 4. CX3C4. CX3C亚族（亚族（亚族）亚族）

22、- - 两个半胱氨酸被三个两个半胱氨酸被三个氨基氨基 酸隔开酸隔开。 1) 成员成员 Fractalkine。 2) 主要功能主要功能 趋化淋巴细胞和巨噬细胞。趋化淋巴细胞和巨噬细胞。第37页/共65页趋化因子第38页/共65页 六、生长因子（六、生长因子（growth factorgrowth factor，GFGF）( (一一) ) 包括包括 1. TGF-(transforming growth factor-， 转化生长因子转化生长因子-)； 2. EGF(epithelial growth factor， 表皮生长因子表皮生长因子)； 3. FGF(fibroblast growth

23、 factor， 成纤维细胞生长成纤维细胞生长因子因子)； 4. NGF(nerve growth factor， 神经生长因子神经生长因子)； 5. PDGF(platelet-derived growth factor， 血小板源性生长血小板源性生长因子因子)； 6. VEGF(vascular endothelial cell growth factor， 血管内皮细胞生血管内皮细胞生长因子长因子)等等。第39页/共65页( (二二) )TGF- （TGF- 1、 TGF- 2和TGF- 3） 1. 细胞来源细胞来源 T T、B B细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等细胞、巨噬细胞及肿瘤细胞等 2

24、. 生物学功能（免疫抑制调节剂）生物学功能（免疫抑制调节剂） (1)(1)抑制抑制T T细胞增殖和细胞因子产生；细胞增殖和细胞因子产生； (2)(2)抑制抑制B B细胞增殖和细胞增殖和T T细胞依赖性多克隆抗体的产细胞依赖性多克隆抗体的产生；生； (3)(3)抑制抑制NKNK细胞活化和细胞活化和IL-2IL-2的的LAKLAK细胞诱导作用；细胞诱导作用； (4)(4)抑制抑制MM活化和前炎性细胞因子产生；活化和前炎性细胞因子产生； (5)(5)抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和抑制多种细胞增殖（如内皮细胞、上皮细胞和平滑平滑 肌细胞），但促成纤维细胞增殖，加速伤口愈肌细胞），但促成纤维细

25、胞增殖，加速伤口愈合合； (6)(6)某些肿瘤细胞分泌某些肿瘤细胞分泌TGF-TGF- ，可逃避免疫应答，可逃避免疫应答。第40页/共65页第三节第三节 细胞因子受体家族及信号传导机细胞因子受体家族及信号传导机制制 第41页/共65页（一）细胞因子受体家族分五类（一）细胞因子受体家族分五类 根据膜外区结构特征根据膜外区结构特征 1.1.免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族 (1) 结构特点结构特点 膜外区具有免疫球蛋白样功能区。膜外区具有免疫球蛋白样功能区。 (2) 成员包括成员包括 IL-1、IL-6、M-CSF、SCF的受体的受体。第42页/共65页2.2.型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族

26、( (造血因子受体家族造血因子受体家族) ) （1 1）结构特点）结构特点 膜外区近氨基端有二个膜外区近氨基端有二个不连续不连续保守半保守半 胱氨酸残基（胱氨酸残基（C C），其羧基端），其羧基端 存在存在Trp-Ser-X-Trp-Ser-X- Trp-Ser Trp-Ser（WSXWSWSXWS，X X代表任一氨基酸）残基序列。代表任一氨基酸）残基序列。（2）成员包括成员包括 IL-2IL-2、IL-3IL-3、IL-4IL-4、IL-5IL-5、 IL-6 IL-6 、IL-7IL-7、IL-9IL-9、 IL-11IL-11、IL-13IL-13、IL-15IL-15、GM-CSFGM

27、-CSF、G-CSFG-CSF的受体等。的受体等。3. 3. 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族( (干扰素受体家族干扰素受体家族) )（1 1）结构特点结构特点 膜外区近氨基端含有四个不连续保守半膜外区近氨基端含有四个不连续保守半胱胱 氨酸残基。氨酸残基。（2 2）成员包括）成员包括 I I 型、型、IIII型型IFNIFN的受体的受体 。第43页/共65页4. 4. 型细胞因子受体家族型细胞因子受体家族(TNF/NGF(TNF/NGF受体家族受体家族) ) （1 1）结构特点）结构特点 膜外区富含半胱氨酸基序。膜外区富含半胱氨酸基序。 （2 2）成员包括）成员包括 TNFTNF受体、受体

28、、NGFNGF受体、受体、FasFas蛋白及蛋白及 CD40CD40分子。分子。5. 5. 趋化因子受体家族趋化因子受体家族(G(G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族) ) （1 1）结构特点）结构特点 含有含有7 7个疏水性跨膜区个疏水性跨膜区 ( ( - -螺旋结螺旋结 构构) )，胞质区与，胞质区与G G蛋白蛋白( (结合结合GTPGTP的蛋白的蛋白) )结合，将结合，将 信号转导入细胞内部。信号转导入细胞内部。 （2 2）成员包括）成员包括 CXCR - CXCR - 结合结合CXCCXC型趋化因子（如型趋化因子（如 IL- 8IL- 8）CCR - CCR - 结合结合CCCC型趋化因

29、子（如型趋化因子（如MCP-MCP-1 1）。）。第44页/共65页第45页/共65页（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链（二）细胞因子受体肽链组成及共同信号链 1. 1. 肽链组成肽链组成 (1) (1) 一条肽链一条肽链 - - 如如EPOEPO、G-CSFG-CSF的受体及趋化因的受体及趋化因子子 受体家族成员；受体家族成员； (2) (2) 二条肽链二条肽链 - - 如如IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSGM-CS的受体的受体等；等； (3) (3) 三条肽链三条肽链 - - 如如IL-2IL-2及及IL-15IL-15的受体的受体。第46页/共65页2 2共同信号链共同

30、信号链( (或共同亚单位或共同亚单位) )(1) (1) 指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转指不同细胞因子受体共用的一条相同的与信号转导有导有 关的肽链。关的肽链。 (2)(2) 目前发现有三种共同亚单位目前发现有三种共同亚单位 1) 链（链（cc） IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-7IL-7、IL- 9IL- 9、 IL-15IL-15的受体共有；的受体共有； 2) 链链 IL-3IL-3、IL-5IL-5、GM-CSFGM-CSF的受体共有的受体共有； 3) gp130 IL-6gp130 IL-6、IL-12IL-12的受体共有的受体共有。第47页/共65页（三）可溶性细胞因子受体（三）可溶性细胞因子受体 1. 1. 存在存在 血清、尿液等体液。血清、