丙烯酸树脂类药用辅料的分类结构性能及合成研究概况

1、丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构性能及合成研究概况广州迈特兴华制药厂有限公司张建国摘要：本文通过论述丙烯酸树脂药用辅料的分类、 结构与性能；综述合成研究概 况，展望了丙烯酸树脂药用辅料合成研究的发展方向。关键词：丙烯酸树脂；分类；结构；合成研究药用辅料的丙烯酸树脂是一类由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它们的酯如：甲酯、 乙酯等）以本体（一种单体）聚合，或者与甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙 酯、二甲胺基乙酯等）以二种单体（二元）或以三种单体（三元）按一定比例共 聚而形成的高分子化合物。其合成反应可以用下列通式表示：12R或R或R或R ） +R（或R或R或R）聚合（引发剂等助剂存在下- 丙烯酸树脂R =

2、丙烯酸 R i =甲基丙烯酸R 2 =丙烯酸酯类R =甲基丙烯酸酯类R 4 =其它酯类本体聚合：R=RR=R =R4二元聚合：R Ri、F2、R、R中任意二种R共聚三元聚合：R Ri、R、R、R中任意三种R共聚该类化合物在体内不降解，安全无蠹，由丁其结构特点，可以使药物按预期 设计或在胃或在肠溶出；并可以用丁缓（控）释制剂（1）（2）;更有可能以此类辅料 将药物制成靶向制剂（3）（4）。因此，在药剂中应用日益广泛。本文试以“分类”“结构与性能”、“合成研究概况”等三方面作一概述。1分类1.1 按制造原料（单体）分类1.1.1本体聚合而形成 即自身聚合而形成的高分子化合物，如：“部分被中和的聚丙

3、烯酸”（国际特品公司 NP600 NP700 NP8001.1.2 二元聚合而形成的高分子化合物，如：聚丙烯酸树脂 l （甲基丙烯酸、 甲基丙烯酸丁酯35; 65共聚物）、聚丙烯酸树脂U （甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物）、聚丙烯酸树脂m （甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1： 2）共聚物）、 Eudragit（尤特奇）NE30D （丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2： 1）共聚物）、尤 特奇L 100 55 （甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1:1）共聚物）等等。1.1.3 三元聚合而形成的高分子化合物如：聚丙烯酸树脂IV （甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1: 2: 1）共聚物

4、）、聚甲丙烯酸 铉酯I （丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1: 2:0.2）共聚物）、聚甲丙烯酸铉酯U （丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯 酸氯化三甲胺基乙酯（1: 2: 0.1 ）共聚物）、尤特奇FS 30D （甲基丙烯酸、丙 烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯（1: 1: 1）共聚物）等等。1.1.4与其它高分子混合而形成的高分子化合物 本类丙烯酸树脂是在共聚（合 成反应）完成以后加入其它高分子药用辅料而形成的产品。 如：尤特奇RD100（聚 甲丙烯酸铉酯I和羟甲基纤维素钠（9: 1）混合物）、1.2 按丙烯酸树脂的溶解性能分类1.2.1 pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树

5、脂只在特定的 pH条件下溶解而释 放药物如：聚丙烯酸树脂lV 溶于pH<5的胃液；是胃溶性药物的良好辅料。而 聚丙烯酸树脂l、尤特奇L 100 55、聚丙烯酸树脂U、聚丙烯酸树脂m、尤特 奇FS 30D等等溶于pH>7以上肠液。是肠溶性药物的良好辅料。1.2.2 非pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂不溶于水，在任何pH条件下都不溶解如：尤特奇NE 30D是缓（控）释制剂的良好辅料。1.2.3渗透型丙烯酸树脂 本类丙烯酸树脂不溶于水，但是遇水能溶胀，形成微 小的水分子通道，如：聚甲丙烯酸铉酯I、聚甲丙烯酸铉酯U，广泛用于缓（控） 释制剂的膜包衣技术。2结构与性能2.1 含酸性基团的丙

6、烯酸树脂（阴离子型、肠溶型丙烯酸树脂）酸性基团为：-COOH&:RRI!匚一CHmH，!ICT） gX'HjOHR 二 H, CH,R = H 或 CHaOH ORR = H 或 C2Hs（尤特奇L 100 55）（聚丙烯酸树脂l ）（聚丙烯酸树脂ii及聚丙烯酸树脂m）这类丙烯酸树脂由丁含有埃基，很容易与碱生成盐而溶解，所以它们大多数 只溶丁 pH>7的碱性环境，如果片芯是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放出H+ 离子，渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解；如果片 芯是强碱弱酸盐，则药物遇水会溶解，释放出 OH离子，渗入包衣，结果会削 弱包衣的抗酸能力

7、，加速肠液对包衣的溶解。2.2 含碱性基团的丙烯酸树脂2.2.1季胺型（阳离子型、渗透型丙烯酸树脂）如：CH3 Ri ch2 c-cht-c- TnAnc=o co o or2 ch2 CH2N（CH3）3CIR = H CHj 电=c& c此（聚甲丙烯酸俊酯i及聚甲丙烯酸俊酯n）此类聚合物含有季胺基团，在水中不溶，但季按盐有很强的亲水性，使其具有一定的水渗透溶胀作用，季按盐基团的比例越多，渗透性越大。用作薄膜包衣 时，使“薄膜”具有一定的渗透性。遇水时，在包衣层中形成孔道，使水分子渗 透进入片芯。聚甲丙烯酸铉酯I号的孔道为1-5回，聚甲丙烯酸铉酯U号的孔道为0.1-0.6商5）,如果

8、两者按不同的比例混合后，用丁固体制剂的薄膜包衣， 就可以将包衣膜调节成不同大小的孔道，即可调节包衣膜渗透性的大小，达到控 制药物的释放的目的，因此用丁缓控释制剂。2.2.2叔胺基团型 （胃溶型丙烯酸树脂）如：I皆 卜胡2-亍川2 士 c=o c=oORi 0R2RLCH2CH2 抑(CHj)2 R 广 Clfa, C，iH9（聚丙烯酸树脂IV ）此类聚合物含有叔胺基，由丁叔胺基具有很强的亲水性，在pH>5时溶胀,在pH 5的酸性环境溶解，2.3 同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂（两性丙烯酸树脂） 女口：CIP（两性丙烯酸树脂）这种两性丙烯酸树脂在pH=4.4以下和pH=7.4以上的缓冲

9、液中可以溶解, 在中性或微酸性溶液中不溶，用作片剂包衣具有良好的抗湿性。乂如:土厂R'H-C田扑COOHCOONa部分被中和的聚丙烯酸 （7）“部分被中和的聚丙烯酸”（国际特品公司产品），具有很强的粘合性, 作为增稠剂、粘合剂，用丁贴膏剂、软膏、退热贴等等剂型。R1 =2.4 不含酸性、碱性基团的丙烯酸树脂如：H , Cll3Cll3 C2H5（尤特奇NE 30D）， 一， ，、，.（8）以上结构式除了另标明外参考文献这类丙烯酸树脂在任何pH环境下都不溶解，能抵抗各种酸、碱，在整个 消化道中不发生变化，内服后以原形排出体外，是良好的缓（控）释骨架材料 2.5丙烯酸树脂的其它物理性质2.

10、5.1玻璃化温度（Tg） 肠溶型树脂大多数由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而 成。由丁结构中甲基的存在，使大分子链段运动受阻，呈现较强刚性，Tg较高，常常在100C以上。Tg较高的丙烯酸树脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包衣 材料时，往往要加入增塑剂以增加成膜的柔顺性。胃溶型和胃崩型树脂含丙烯酸酯的比例较大，丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂， 链段的运动相对容易，大分子 的柔性增强。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔顺，用作薄膜包 衣材料时，不用另加增塑剂。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁 醋的增塑性差一些，故其Tg在55C左右。2.5.2最低成膜温度（MFT MFT是指聚合物乳

11、液在一定的加热干燥条件下，形成连续性薄膜的温度。在MF似下，聚合物粒子不能发生熔合变形而成膜。在含丙烯酸酯的聚合物中，丙烯酸酯比例越高，MF1T&低。2.5.3力学性质 除尤特奇E30D和尤特奇L30D夕卜，其他树脂很少能形成具有 一定拉伸强度及柔韧的独立薄膜，其拉伸强度一般小于5kg/mn2,断裂伸长率在14咖下。“拉伸强度”、“断裂伸长率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的主 要参数，克服其不足的办法一是以不同性质的树脂混合应用，其次是加入适宜的增塑剂。3合成研究概况3.1国内情况3.1.1肠溶型薄膜包衣材料何倩倩等3采用乳液聚合法，以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯作为共聚单体 单体总量

12、：（占体系）：30%单体比例：1: 1、过硫酸钾作为引发剂（占单体 总量0.25%）、十二烷基硫酸钠及OP-1C®配（比例：3:1）作为乳化剂（占单体总 量1.5%）、苯乙烯的二聚体作为分子量调节剂（占单体总量 2.5%）、碳酸氢钠作 为pbfi调节剂（占单体总量0.22%）,反应温度：80C，反应体系：水溶液，制 备了肠溶型药物包衣用丙烯酸树脂 （相当于丙烯酸树脂I号）并考察了乳化剂配 比及用量、引发剂及分子量调节剂的用量、反应温度、加料方式、相比等因素的 影响，最终产物的分子量约为18.9万。刘业平等（10）采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质以甲基丙烯酸、甲 基丙烯酸甲酯（单

13、体比例：1: 1及1:2 ;单体总量占体系30% ）,硫代乙醇酸 辛酯为分子量调节剂（占单体总量 0.15-0.2%）,十六烷基磺酸钠;O P乳化剂复 合乳剂（比例：4: 1）为乳化剂（占总量的0.7-0.9%）,过硫酸铉为引发剂（占 总量的0.3-0.35%），碳酸氢钠为pH调节剂（占单体总量0.18%）,反应温度： 70-75 C,反应体系：水溶液。合成了肠溶型丙烯酸树脂（相当于德国Rohm公司的Eu rdgit L 30D 和Eu rdgit S 30D ；国产丙烯酸树脂I号及U号）。研究分 析了聚合过程中，乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、pH值缓冲剂的种类、 用量的影响，以及反应温

14、度、搅拌速度、加料方式的影响。找到了一条合理的聚 合工艺路线。同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。郭圣荣等（11）以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为原料（单体比例：1:1.5）,过 硫酸钾为引发剂，反应温度75C,反应体系:95 %勺异丙醇水溶液，以自由基溶 液共聚溶液聚合的制备方法，合成了药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树n 号）。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。） （12） .孙吉佑等米取乳液聚合的方法，以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯单体为原料，过硫酸铉为引发剂（用量：质量分数为0.15% ） ,OP®阴离 子表面活性剂十二烷基磺酸钠复配

15、为乳化剂（用量：质量分数为0.18%）,以碳酸氢钠为pH冲剂，反应温度75C。合成具有内增塑效果的新型水性肠溶型丙烯酸 树脂乳液。这个研究相当于改良了丙烯酸树脂II即： 在丙烯酸树脂II分子结构的 基础上引入丙烯酸丁酯基团，使产物更易成膜和更加柔顺，用作薄膜包衣材料时， 不用另加增塑剂，这个丙烯酸丁酯基团起到了内增塑效果。聂王焰等（13）以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯 （单体比例：1.2: 1）为原料， 以过硫酸钾为引发剂（占总量的0.3-0.5% ）,反应温度：75-85 C,反应体系：10% 的乙醇水溶液，经溶液聚合制备出药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树U 号）。考察了物料配比、反应温度

16、、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。3.1.2胃溶型薄膜包衣材料何倩倩等（14）以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯（1:1）原料， 以十六烷基三甲基漠化铉与OP-10复配为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂，以苯乙 烯的二聚体分子量调节剂，以液体石蜡为连续相 （油相）,PVA溶液为分散相（水 相）,GA为反应交联剂，盐酸为催化剂，反应温度控制在75-85 C,采用反相悬:浮 交联反应的方法，制备了水性胃溶型药物包衣用丙烯酸树脂（产物分子量约15万）。并分别考察了相比、乳化剂及其用量、引发剂及其用量、搅拌速度、加料 方式、反应温度等对实验结果的影响。此法制备的水性药物包衣材料性能稳定，无污染,成本

17、低,包衣效率高。3.1.3非pH依赖型管洁（15）以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙酯为原料（单体比例65: 35）,以 OP为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂：以琉基乙醇浓度链转移剂（0.25-0.30/100g 单体）,反应温度：70-75 C,反应体系：水溶液采用乳液聚合方法，合成药物包衣用甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯（MMA/EA洪聚物（相当于尤特奇NE30D）,产 物分子量约14万。并研究了聚合配方和工艺条件对 MMA/Ezft系聚合动力学、共 聚物分子量和乳胶粒径及分布的影响规律。3.1.4渗透型王振国等°6）以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基内烯酸氯化二甲胺基乙 酯为原料，以偶氮二异丁

18、睛引发剂，选择乙醇作溶剂，采用溶液一本体聚合法制 备出均匀透明的Eudragit RS （相当于聚甲丙烯酸铉酯U ）。3.2国外概况见表1尤特奇系列产品及部分已国产化的产品4展望丙烯酸树脂药用辅料国产品种、规格等等都远少于尤特奇。目前，国内的合 成研究多以仿制尤特奇的品种为主。 丙烯酸树脂药用辅料合成的创新研究、多品种、多规格的研究、已有品种性能的改良研究等等，有着广阔的发展空间，以开 发出性能更为优异的丙烯酸树脂药用辅料。丙烯酸树脂药用辅料的合成方法，已由有机溶剂体系向有机溶剂 -水溶液过 渡,并朝着水溶剂体系（乳液聚合）发展，以实现绿色、环保、低能耗、低成本、 生产更加安全。尤特奇系列产品

19、及部分已国产化的产品化学组成商品名规格中国药典名称（国产化产品）USFy NF名称甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和 甲基丙烯酸甲酯（1:2:1）共聚物（三种规格）尤特奇E 100 尤特奇E PO 尤特奇E12.5E100:乳液聚合E P0:微粉化颗粒、粉 末（可配成水分散体）（分子量约15万）聚丙烯酸树脂 lV（相当于尤龄 E PO）甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1: 1）共聚物（二种规格）尤特奇L10055尤特奇L30D-55)L100-55 :低温喷雾干燥（可配成水分散体）L30D-55 :乳液聚合（30%水分散体）Methacrylic Acid Copolymer , Type C M

20、ethacryIic Acid Copolymer . Disper sion甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1: 1）共聚物（三种规格）尤特奇L100尤特奇L12.5尤特奇L12.5PL100:粉末，乳液聚合 再经喷雾干燥（可配成 水分散体）聚丙烯酸树脂（相当于尤的1 L100）Methacrylic Acid Copolymer . Type A甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯（1: 2）共聚物（三种规格）尤特奇S100尤特奇S12.5尤特奇S12.5PS100:粉末，乳液聚合 再经喷雾干燥（可配成 水分散体）聚丙烯酸树脂 m （相当于尤 的1 S100）Methacrylic AcidCopolyme

21、r , Type B丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1 : 2:0.2 ）共聚物（四种规格）尤特奇RL100 尤RL PO 尤特奇RL 30D 尤特奇RL12.5RLPO:粉碎产品（颗粒、 粉末）RL30D:热水中乳化的产物（30咻分散体）（高渗透性）聚甲丙烯酸俊 酯I （相当于 尤RL PO）AmmonioMethacrylateCopolymer . Type A丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1 : 2:0.1 ）共聚物（四种规格）尤特奇RS100 尤RSP0 尤特奇RS30D 尤特奇RS12.5RSP0粉碎产品（颗粒、 粉末）RS 30D

22、:热水中乳化的产物（30%K分散体）（低渗透性）聚中内烯酸俊 酯（相当于 尤RSPO）AmmonioMethacrylateCopolymer. TypeB丙烯酸乙酯和甲基丙烯 酸甲酯（2: 1）共聚物尤特奇NE 30D30%zK分散体（乳液聚 合；分子量约80万） （中等渗透性）尤特奇RL和羟甲基纤维 素钠（9: 1）混合物尤特奇RD 100粉末（不溶于水；可配 成水分散体）甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯（1 : 1: 1）共聚物尤特奇FS 30D30%K分散体参考文献（1）包泳初等，丙烯酸树脂水性包衣工艺制备氯化钾缓释片的研究中国药师2004 年(7 ) 10 :(2) 牟晓红等，布洛芬缓