晚期NSCLC经典试验

1、晚期非小细胞肺癌重要临床研究晚期非小细胞肺癌重要临床研究晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式 (1990s)Good PSPoor PS单药化疗单药化疗含铂双药化疗含铂双药化疗一线化疗结束后一线化疗结束后Clinical (PS)疾病进展疾病进展观察和等待观察和等待二线化疗或二线化疗或BSC1L1LM2L观察和等待观察和等待非小细胞肺癌治疗领域非小细胞肺癌治疗领域重要的临床研究重要的临床研究20092010SATURN 1线维持：线维持：厄洛替尼厄洛替尼 vs 安慰剂安慰剂2005BR.21厄洛替尼厄洛替尼 vs 安安慰剂慰剂20062008JMDB 1线：线：CPem

2、 vs CGIPASS 1线线EGFR突变型：突变型：吉非替尼吉非替尼 vs CP2000 化疗化疗1E45991线：贝伐线：贝伐+CP 20112012JMEN 1线维持：线维持：培美曲塞培美曲塞 vs 安安慰剂慰剂OPTIMAL 1线线EGFR突变型：突变型：厄洛替尼厄洛替尼 vs CG一线一线ALK突变型：突变型：克唑替尼克唑替尼Paramount 1线维线维持：培美曲塞持：培美曲塞JMEI 2-3线：线：培美曲塞培美曲塞 vs 多西多西AVEPEAL 1线维持线维持培美曲塞培美曲塞+贝伐贝伐一线治疗一线治疗维持治疗维持治疗2-3线治疗线治疗 NSCLC 一线治疗一线治疗 非小细胞肺癌发

3、展的迅猛趋势非小细胞肺癌发展的迅猛趋势个体化治疗个体化治疗Ding, Nature, 2008EGFR TKIALK TKI 肺腺癌中，体细胞突变对信号转导通路的影响，已证实为肿瘤发生重要驱动途径和治疗靶点 针对基因靶点的靶向药物已取得惊人疗效并迅速成为相应类型肺癌的标准治疗取材基因检测应用相应靶向药物个体化治疗趋势个体化治疗趋势增殖侵袭转移血管形成抵抗凋亡配体: EGF, TGF-a, 等细胞核基因转录细胞周期进程进展ATPATPPI3KAktSTATMEKEGFR-TKRAFRASPPTEN促进增殖促进增殖凋亡逃逸凋亡逃逸永生化永生化TKI抑制抑制EGFR的信号通路的信号通路mTORERK

4、EGFR TKIIPASS研究设计研究设计吉非替尼吉非替尼(250 mg / 天天)卡铂卡铂 (AUC 5 或或6) / 紫杉醇紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周周#1:1随机入组随机入组 *不吸烟：吸烟数目不吸烟：吸烟数目1显示吉非替尼组较显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变有突变无突变无突变IPASS：EGFR 突变阳性与阴性患者的突变阳性与阴性患者的PFSEGFR 突变阳性突变阳性EGFR突变阴性突变阴性治疗治疗-治疗治疗交互检验交互检验 p0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.00

5、01吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 97 (73.5%)C / P事件数事件数, 111 (86.0%)吉非替尼吉非替尼(n=132)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=129)ITT人群人群HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p0.0001吉非替尼事件数吉非替尼事件数, 88 (96.7%)C / P事件数事件数, 70 (82.4%)1327131113012937721010810304812162024吉非替尼吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival患者数患者数 :9142

6、100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival吉非替尼吉非替尼(n=91)卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇(n=85)月月月月 Mok NEJM 2009OPTIMAL: 研究设计研究设计厄洛替尼厄洛替尼 150mg/dayl 未用过化疗未用过化疗l IIIB/IV 期期NSCLCl EGFR 突变突变+ (19 外显子缺失或外显子缺失或21外显子外显子 L858R 突变突变) l ECOG PS 02(n=165)吉西他滨吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8) 卡铂卡铂 (AU

7、C5 d1)q 3 wks, up to 4 cyclesRECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; HRQoL = health-related quality of life;FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale1:1主要终点l无进展生存期 (PFS)分层因素l突变类型l组织学l吸烟状态次要终点l总生存 (OS), 客观缓解率, 至疾病进展时间, 缓解期, 安全

8、性,HRQoL (FACT-L, LCSS), 探索性生物标记物分析OPTIMAL:肿瘤最佳缓解率肿瘤最佳缓解率Erlotinibn=82n (%)Gem/carbon=72n (%)CR2 (2)0 (0)PR66 (81)26 (36)SD11 (13)33 (46)PD3 (4)12 (17)NE0 (0)1 (1)ORR68 (83)26 (36)p=0.0000DCR79 (96)59 (82)p=0.002OPTIMAL: 生存期生存期 (Aug. 16th) PFS probability1.00.80.60.40.20Erlotinib (n=82)Gem/carbo (n=7

9、2)HR=0.16 (0.100.26)Log-rank p0.0001Time (months)0510152025Patients at riskErlotinib 8270512020GC 7226400013.14.61-ys 56.9%1-ys 1.7%OPTIMAL :PFS亚组分析亚组分析总体总体既往未治疗既往未治疗IV期期 IIIB期期女性女性男性男性65岁岁1600例，晚期例，晚期NSCLC一线治疗的前瞻性、随机、双一线治疗的前瞻性、随机、双盲、全球多中心的盲、全球多中心的III期研究期研究Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.

10、主要终点：OS非劣效OS and PFS整体人群培美曲塞/顺铂的OS和PFS与吉西他滨/顺铂相近培美曲塞培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳Giorgio, et al. JCO. 2008; July: 3543-551.培美曲塞培美曲塞/顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳顺铂对非鳞癌患者的疗效更佳贝伐单抗的作用机制贝伐单抗的作用机制1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; 2. Willett, et al. Nat Med 2004; 3. OConnor, et al. Clin Cancer Res 2009; 4. Hu

11、rwitz, et al. NEJM 2004; 5. Sandler, et al. NEJM 2006 6. Escudier, et al. Lancet 2007; 7. Miller, et al. NEJM 2007; 8. Mabuchi, et al. Clin Cancer Res 2008; 9. Wild, et al. Int J Cancer 2004; 10. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005 11. Prager, et al. Mol Oncol 2010; 12. Yanagisawa, et al. Anti-Cancer D

12、rugs 2010; 13. Dickson, et al. Clin Cancer Res 2007; 14. Hu, et al. Am J Pathol 200215. Ribeiro, et al. Respirology 2009; 16. Watanabe, et al. Hum Gene Ther 2009; 17. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 18. Bellati, et al. Invest New Drugs 2010 19. Huynh, et al. J Hepatol 2008; 20. Ninomiya, et al. J

13、Surg Res 2009肿瘤血管退化肿瘤血管退化抑制新生血管形成抑制新生血管形成Consistently increased response rates47Continuous control of tumour growth810Reduction of ascites and effusions2,3,11,1420现存血管通透性正常化现存血管通透性正常化贝伐珠单抗的贝伐珠单抗的 III 期临床研究期临床研究 E4599l主要研究终点: OS其他研究终点: PFS, ORR, 耐受性等Sandler et al. NEJM 2006*不允许交叉未经治疗的复发性/ IIIb/IV期 非鳞

14、型NSCLC (n=878)CP* 6 (n=444)贝伐珠单抗(15mg/kg) 每3 周+ CP 6 (n=434)PD*PD贝伐珠单抗维持 15 mg/kg q3w*CP: 卡铂 AUC=6 mg/ml/min, 紫杉醇 200 mg/m2, d1, q3wECOG 4599: 开放性/多中心/随机对照/III期临床研究 (美国，2001-2005)Sandler, et al. NEJM 20061.00.80.60.40.2006121824303642生存期 (月)总生存率HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92)10.312.3贝伐珠单抗 + 卡铂/紫

15、杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件) E4599：总体人群OS首次延长至超过一年Sandler, et al. NEJM 2006E4599：总体人群：总体人群ORR显著提高显著提高缓解率提高一倍以上P0.001反应率反应率生存期 (月)OS概率1.00.80.60.40.20 0612182430364248Avastin + CP (n=300)CP (n=302)10.314.2OS长达 14.2 个月死亡风险下降达 31% Sandler, et al. JTO 2008腺癌亚组的 OS 为目前最长贝伐珠单抗化疗或培美曲塞联合顺铂成为贝伐

16、珠单抗化疗或培美曲塞联合顺铂成为EGFR突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择突变阴性或未知的患者标准一线治疗选择 总总 结结 l个体化治疗大势所趋， NCCN指南强烈推荐厄洛替尼是EGFR 突变阳性患者的一线标准治疗，克唑替尼是ALK突变阳性患者的标准治疗l对EGFR突变阴性或未知患者的一线治疗，化疗仍是首选l培美曲塞具有高效低毒的特点，成为新一代的化疗药物。抗血管生成药物，贝伐单抗联合化疗，也是新的标准一线疗法。为基因突变状态未知/阴性的患者带来新的生存获益 NSCLC 维持治疗维持治疗 既往NSCLC治疗的模式l由于蓄积毒性，患者只能接受有限的化疗周期lASCO指南推荐，对疗效为SD或更好

17、的患者进行定期随访直到疾病进展，即采用“观察并等待”的策略1确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等待PD二线或后续治疗PD1Pfister DG, et al. J Clin Oncol 2004;22:33053IIIb/IV NSCLCn=562 Off Studyn=245 Fidias：多西他赛维持治疗：多西他赛维持治疗RandomisedTreatedORR 29%Fidias et al, J Clin Oncol 2008GC phasen=552(388 received 4 cycles) SD, PR, CRn=307延迟延迟n=154延迟多西他赛

18、治疗延迟多西他赛治疗n=91立即多西他赛治疗立即多西他赛治疗n=142立即立即n=153Fidias：多西他赛维持治疗多西他赛维持治疗Fidias,etal.JCO2009立即多西他立即多西他赛赛(n=153)延迟多西他延迟多西他赛赛(n=156)1.00.80.60.40.20疾病进展率疾病进展率时间时间(月月)0 6 12 18 24 30 364248HR=0.71(0.550.92)Log-rank p=0.0001Immediate (n=153)Delayed (n=154)p-ValueMedian PFS months (95% CI)6.5(4.4, 7.2)2.8(2.6,

19、 3.4)0.000112-month PFS, % (95% CI)20%(13, 26)9%(5, 14)如何进行维持治疗如何进行维持治疗?Stinchcombe, et al. JTO 2007; NCCN guidelines v2, 2010 有效或疾病稳定的患者有效或疾病稳定的患者继续继续 停止铂类停止铂类,继续治疗继续治疗Switch换药治疗换药治疗维持治疗维持治疗46周期含铂双药一线化疗周期含铂双药一线化疗2:1Non-PDn=539培美曲塞培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂顺铂 75 mg/m2, d1 q3w, x4 个周期个周期安慰剂安慰剂(n=180)PD培美曲塞培

20、美曲塞500 mg/m2 d1 q3w(n=359)PDl未经过化疗未经过化疗l IIIB/IV NSCLCl非鳞癌非鳞癌lECOG PS 01(n=939)PARAMOUNT; S124; NCT00789373l 进展性进展性 NSCLC一线维持治疗一线维持治疗l 随机、双盲、安慰剂对照随机、双盲、安慰剂对照 III期研究期研究l 主要终点主要终点PFSl次要终点次要终点OSORREQ-5DResource utilisationSafety2012年年ASCO报道报道PARAMOUNT研究研究Luis ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507

21、#同药维持同药维持PARAMOUNT: Final OS from InductionSurvival ProbabilityTime from Induction (Months)0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Pemetrexed Median OS =16.9 mos (95% CI: 15.819.0)Placebo Median OS =14.0 mos (95% CI: 12.915.5)Log-rank P=0.0191HR=0.78 (95% CI: 0.640.96)Luis

22、 ,et,al,2012,ASCO,oral abstract session,7507#AVAPERL“AVAPERL (MO22089): Final efficacy outcomes for patients with advanced nonsquamous nonsmall cell lung cancer randomized to continuation maintenance with bevacizumab or bevacizumab + pemetrexed after first-line bevacizumab-cisplatin + pemetrexed tre

23、atment” Barlesi, et al. EMCC 2011同药维持同药维持研究设计研究设计l主要终点 PFSl次要终点 OS ORR 缓解持续时间 生活质量 安全性l主要排除标准 肿瘤主体为鳞癌 咯血 (1/2汤匙 鲜血) 肿瘤侵犯或靠近大血管 抗凝治疗 明确心血管疾病 未控制的高血压一线治疗一线治疗IIIB或或IV期期非鳞癌非鳞癌(n=376)贝伐珠单抗贝伐珠单抗7.5mg/kg + 培美曲塞培美曲塞 q3w 贝伐珠单抗贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w贝伐珠单抗贝伐珠单抗7.5mg/kg q3w + 顺铂顺铂 75mg/m2 + 培美曲塞培美曲塞 500mg/m2 x4PD2009

24、开始开始R11Barlesi, et al. EMCC 2011Ahn, et al. EMCC 2011OS结果（自诱导治疗开始）OS estimate1.0036912151821Time (months)贝伐贝伐+培美培美 未达到未达到贝伐贝伐 15.7个月个月HR=0.75 (0.471.20); p=0.23贝伐贝伐+培美培美 双药维持双药维持(n=128)贝伐贝伐 单药维持单药维持 (n=125)Barlesi, et al. EMCC 20110.90.80.70.60.50.40.30.20.1015.7PFS结果（自诱导治疗开始）Barlesi, et al. EMCC 20

25、11PFS estimate1.00369121518Time (months)0.90.80.70.60.50.40.30.20.106.610.2贝伐贝伐+培美培美10.2个月个月贝伐贝伐6.6个月个月HR=0.50 (0.370.69); p2%)Ahn, et al. EMCC 2011贝伐组贝伐组(n=120)贝伐贝伐+培美组培美组(n=125)Adverse event (%)任何时间任何时间维持阶段维持阶段任何时间任何时间维持阶段维持阶段任何不良反应任何不良反应45.021.756.037.6 中性粒细胞减少中性粒细胞减少10.009.65.6 高血压高血压6.72.516.04

26、.8 肺出血肺出血2.51.71.60.8 呼吸困难呼吸困难2.52.52.41.6 贫血贫血0.804.03.2 腹泻腹泻0.802.41.6 乏力乏力2.51.73.22.4 高血糖高血糖1.70.82.41.6AVAPERL 结论结论l研究达到了主要终点l贝伐+顺铂+培美诱导治疗后，贝伐+培美维持治疗，PFS达到10.2个月（对比单贝伐维持; p0.001）l两种方案耐受性均良好l不良反应多见于双药维持组，毒性的不同主要来自于化疗药物1:1未化疗过的未化疗过的 进进展性展性NSCLCn=1,949非非PDn=8894 个疗程含铂两个疗程含铂两联一线化疗联一线化疗*安慰剂安慰剂PD厄洛替尼

27、厄洛替尼150mg/dayPDMandatory 肿瘤肿瘤 sampling次级次级 终点终点:所有患者与所有患者与 EGFR IHC+患者患者OS; EGFR IHC 者者OS与与PFS;生物标记分析生物标记分析;安全性安全性; 症状进展时间症状进展时间; QoLCappuzzo, et al. ASCO 2009*顺铂顺铂/吉西他滨吉西他滨; 顺铂顺铂/多西他赛多西他赛; 顺铂顺铂/长春瑞滨长春瑞滨; 卡铂卡铂/吉西他滨吉西他滨; 卡铂卡铂/多西他赛多西他赛; IHC=免疫组织化学免疫组织化学Co-初级初级 终点终点:所有患者所有患者PFSEGFR IHC+患者患者PFSSATURN研究设

28、计研究设计换药维持换药维持特罗凯维持治疗特罗凯维持治疗PFS和和OSPFS probabilityTime (weeks)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96Time (weeks)08 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.00881.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20OSPFS厄洛替尼厄洛替尼 (n=437)安慰安慰剂剂 (n=447)厄洛替尼厄洛替尼(n=438)安慰安慰剂剂

29、 (n=451)OS probabilityCapuzzo et al Lancet Oncol 2010SDSD患者患者生存获益更多生存获益更多 OS probability1.00.80.60.40.20 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)9.611.91.00.80.60.40.20 0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)12.012.5Log-rank p=0.0019HR=0.72 (0.590.89)厄洛替尼厄洛替尼 (n=252)安慰安慰剂剂 (n=235)Log-rank p

30、=0.6181HR=0.94 (0.741.20)厄洛替尼厄洛替尼 (n=184)安慰剂安慰剂 (n=210)SDCR/PROS is measured from time of randomisationinto the maintenance phaseF. Hoffmann-La Roche, data on fileSDSD患者无论组织学类型总生存均有获益患者无论组织学类型总生存均有获益鳞癌鳞癌1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)10.613.7HR=0.76 (0.591.00)Log-rank

31、 p=0.0457Tarceva (n=155) Placebo (n=142)非鳞癌非鳞癌HR=0.67 (0.480.92)Log-rank p=0.0116厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93) OS probability1.00.80.60.40.200 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)8.311.3F. Hoffmann-La Roche, data on fileSDSD患者无论突变状态总生存均有获益患者无论突变状态总生存均有获益Log-rank p=0.228522.11.00.80.60.40.20

32、0369 12 15 18 21 24 27 30 33 36Time (months)HR=0.48 (0.141.62)F. Hoffmann-La Roche, data on file野生型野生型OS突变突变OS OS probabilityTime (months)0369 12 15 18 21 24 27 30 33 361.00.80.60.40.208.712.4HR=0.65 (0.480.87)Log-rank p=0.0041厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93)厄洛替尼厄洛替尼 (n=97) 安慰剂安慰剂 (n=93)JMEN：培美曲塞维持：培美曲

33、塞维持治疗治疗lStage IIIB/IV NSCLClPS 0-1l4 周期含铂化疗CR/PR/SD随机因素: l性别lPS评分l分期l反应率lnon-platinum induction drugl脑转移2:1 R培美曲塞培美曲塞500mg/m2 (d1,q21d) + BSC (n=441)*主要终点： PFS安慰剂安慰剂 (d1, q21d) + BSC (n=222)*B12, folate, and dexamethasone given in both armsCiuleanu et al Lancet 2009换药维持换药维持Time (months) PFS probabil

34、ity0 3 6 9 12 15 18 21 241.00.80.60.40.20.0培美曲塞培美曲塞安慰安慰剂剂HR=0.47 (0.370.6)Log-rank p0.000014.41.8Ciuleanu et al Lancet 2009JMEN：培美曲塞维持治疗：培美曲塞维持治疗两类维持药物治疗的本身差别两类维持药物治疗的本身差别细胞毒药物化疗细胞毒药物化疗静注静注疾病控制疾病控制Qol改善有限改善有限骨髓抑制骨髓抑制维持治疗维持治疗EGFR TKIs靶向治疗靶向治疗口服口服 肿瘤继续缩小肿瘤继续缩小Qol改善明显改善明显皮疹、腹泻皮疹、腹泻毒性毒性NCCN指南的推荐治疗指南的推荐治

35、疗 NSCLC 2-3线治疗线治疗 Survival probability (%)Time (months)1007550250051015202530 HR=0.73 (0.600.87), p=0.001 特罗凯组较安慰剂组相对降低特罗凯组较安慰剂组相对降低27死亡风险死亡风险特罗凯组提高了特罗凯组提高了42.5% 的中位生存率的中位生存率 特罗凯特罗凯 (n=488) 安慰剂安慰剂 (n=243) Median OS (months) 6.7 4.7BR.21研究：研究：OSShepherd, et al. NEJM 2005; Tarceva SPCBR-21: 厄洛替尼厄洛替尼 v

36、s 安慰剂安慰剂Sheppherd NEJM 2005, Zhu JCO 2008 1008060402000612182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo24310750900Erlotibib4882551452340P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.70(95% CI, 0.58-0.85)安慰剂厄洛替尼厄洛替尼Overall Survival1008060402000612182430monthsPatients(%)No. at RiskPlacebo243203000Erlotibib48811527210P0.001 by stratified log-rank testHR, 0.61(95% CI, 0.51-0.74)安慰剂厄洛替尼厄洛替尼Progression-free SurvivalRR 7%10080604020006121824monthsPatients(%)No. of patientsPlacebo55221260Erlotibib115653691Mdeian95% CI厄洛替尼厄洛替尼7.9(5.7-10.4)安慰剂3.3(2.5-6.8)EGFR Wild Ty