实用中药毒理学内容

1、温里毒性药：附子、乌头【毒理】主要毒性成分：乌头碱(aconitine) 神经系统先(+)后(-)并麻痹血管运动中枢和呼吸中枢 心脏 (+)迷走神经窦房结自律性房室结传导性 直接 心室自律性 (+)迷走神经/直接刺激子宫收缩流产 【中毒症状】 消化道刺激症状 心慌心急、脉博缓弱、心律失常、BP、呼吸困难、面色苍白 神经系统：兴奋麻痹 昏迷、呼吸麻痹合并脑水肿 中毒性休克 孕妇流产 【中毒处理】 催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、输液 对症治疗：抗心律失常(阿托品/利多卡因)、吸氧/呼吸兴奋等 中药治疗【注意事项】 注意炮制、煎煮方法、服用方法和剂量得当。切忌生用 服药时不宜饮酒(乌头碱吸收)不宜与

2、半夏/瓜蒌/贝母/白芨同用 不宜与麻黄配伍(心脏毒性) 房室传导阻滞、心肌疾患、肝功能不全、孕妇慎用 巴豆【毒理】巴豆毒蛋白(crotin,巴豆毒素) ： 溶解红血球 局部细胞坏死巴豆油(croton oil ) : 在碱性肠液：析出巴豆酸（crotonic acid) 刺激/腐蚀胃肠道粘膜 刺激肾脏 皮肤接触：急性皮炎 促癌、辅癌、致突变【中毒表现】 消化道刺激/腐蚀：咽喉肿痛、吐泻、腹痛、肠壁糜烂出现米汤样大便 损害肾脏：蛋白尿、血尿、少尿等 脱水、呼吸、循环衰竭而死亡 外用或皮肤粘膜接触：接触性皮炎 流产（刺激子宫） 【中毒处理】 轻柔洗胃、吸附、保护粘膜、输液 对症治疗：抗休克;吸氧/

3、兴奋呼吸、强心;解痉止泻;激素、碱化尿液等 外用者冷水洗涤，局部抗炎 中药治疗 【注意事项】 正确炮制：制成巴豆霜应用 严格控制剂量 讲究服法: 胶囊装、蜡包裹、混合其他药 老弱及孕妇禁用. 不对症不用马钱子【毒理】主要毒性成分：士的宁 strychine 脊髓反射机能亢进骨骼肌张力强直性痉挛 拮抗抑制性介质甘氨酸 阻断脊髓中闰绍细胞作用 延髓呼吸中枢、血管运动中枢：先(+)后(-) (-)胆碱脂酶Ach肠蠕动腹痛、腹泻 肾损害 【中毒症状】 强直性惊厥、角弓反张颜面肌肉痉挛呈“痉笑“状 呼吸麻痹、窒息、BP心衰 骨质疏松，关节肿胀，下肢可发生自发性骨折现象 肾损害：颜面及下肢浮肿，蛋白尿、少

4、尿或无尿，血尿素氮，血肌酐升高，甚至急性肾衰 【中毒处理】主要治疗措施是解缓痉挛、维持呼吸 立即将病人安置在安静的暗室中,避免外界刺激引起反射性惊厥发作 抗惊厥。吗啡有兴奋脊髓作用不宜用 全麻药或长效巴比妥类不宜用 口服鞣酸/碘酊沉淀士的宁 洗胃、活性炭吸附、输液、VitC酸化尿液 对症治疗：吸氧、人工呼吸等 中药治疗 【注意事项】 严格掌握适应症剂量 合理炮制  癫痫、破伤风、高血压、动脉硬化、突眼性甲状腺肿及孕妇禁用;吗啡中毒时慎用 马钱子与倍量以上的甘草同煎,可解除/减小马钱子的毒性作用砒石【毒理】含As2O3 高热升华Þ砒霜(精制品), 成分仍为As2O3 直接细胞

5、毒性：与酶蛋白巯基结合 酶失活 干扰细胞代谢 损害组织器官 (-)血管中枢损害小动脉和毛细血管壁血管扩张、渗出 溶血 【中毒症状】急性： 消化道症状: 刺激症状，严重者呈水样便，可引起脱水、酸中毒及休克 神经系统症状:头晕头痛，烦燥不安，惊厥，意识消失，胸闷气急，腹式呼吸消失等膈神经麻痹症状。部分患者有多发性神经炎，四肢疼痛痉挛 循环系统症状:心肌损害引起的循环衰竭 肾损害:血尿、蛋白尿、尿闭 肝损害:黄疸、肝昏迷 死于贫血(特征是“七窍”流血)或肝、肾功能衰竭和呼吸麻痹 吸入性： 呼吸道刺激症状及神经系统症状  慢性： 食欲,体力渐,显著消瘦,毛发脱落,皮肤色素沉着,指甲脱落 粘膜

6、刺激:结膜炎、鼻炎、喉炎等 严重者：砷毒性多发性神经炎、肝脂肪性变及再障 【中毒处理】 洗胃、服氢氧化铁（沉淀砷）、高位清洁灌肠、输液 特效解毒剂：二巯基丙醇（1）防止游离砷与酶巯基结合毒害（2）夺取已经与酶结合的砷酶复活 激素(-)溶血反应 中药治疗 雄黄含二硫化二砷(As2S2)【毒理/中毒症状/中毒处理】同砒石【注意事项】 药材要净选雄黄与砒石等毒性矿物共存,故要除去这些杂质处理时首推"水飞法”,较安全有效 不宜以雄黄炒药材，炒鸡蛋雄黄加热在180220时，As2O3含量急骤升高古人曰“雄黄见火毒如砒” 不能持续服用，以免蓄积中毒 阴亏血虚及孕妇忌服 半夏【毒理】1.苷： 刺激

7、皮肤、粘膜2.生物碱及植物甾醇： (-)中枢和外周神经 烟碱样作用：交感/副交感神经小剂量（+）、 大剂量（-） 中枢性及箭毒样肌肉麻痹严重:喉头痉挛,呼吸中枢麻痹3.半夏蛋白： 影响卵巢黄体功能4.致突变 天南星【毒理】主要毒性成分：毒芹碱、三萜皂苷、苛辣性毒素 强烈刺激粘膜 麻痹运动神经末梢甚至运动中枢严重者呼吸中枢完全麻痹 白果【毒理】 有毒成分:白果酸 白果二酚 银杏毒等 CNS先(+)后(-)；末梢神经障碍 心脏先兴奋后抑制 刺激粘膜 组胺释放毛细血管通透性水肿 溶血 苦杏仁【毒理】 苦杏仁苷酶 苦杏仁苷苯甲醛 + HCN(amygdalin) 水解【毒理】 HCN与细胞色素氧化酶的

8、Fe3+结合氰化高铁细胞色素氧化酶失去传递电子的功能呼吸链中断细胞窒息 CNS对缺氧特别敏感 呼吸麻痹是中毒死亡的原因 【中毒处理】 催吐、洗胃、硫代硫酸钠(结合)、导泻 吸氧,兴奋呼吸 特效解毒剂： (1)高铁血红蛋白形成剂： 如亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯、亚甲蓝等 (2)供硫剂：硫代硫酸钠 高渗葡萄糖:促毒物排泄 (醛基+CN-无毒物) 防治脑肺水肿 对症处理中药治疗 苍耳子【毒理】 含毒苷(苍耳子苷xanthostrumarin)、毒蛋白、氢醌(hydroquinone)等 细胞原浆毒，损害心、肝、肾等实质性器官细胞 血糖阵发性惊厥 毛细血管扩张血管渗透性广泛性出血 中毒晚期：肝细胞破坏、肝

9、衰 刺激胃肠道粘膜全蝎【毒理】 蝎毒素(buthatoxin) 呼吸中枢麻痹 CNS、血管运动中枢先(+)后(-) 溶血 糖原分解血糖 过敏反应 致畸蜈蚣【毒理】 有毒成分:组胺样物, 溶血性蛋白 溶血 诱导血小板聚集 过敏 心肌麻痹，(-)呼吸中枢等 糖原分解 ，血糖 吴茱萸【毒理】含挥发油吴茱萸烯evodene 吴茱萸内酯醇evodol 柠檬苦素limonin 含生物碱吴茱萸苦素rutaevin 吴茱萸碱evodiamine 吴茱萸次碱rutaecarpine 羟基吴茱萸碱hydroxyevodiamine等 (+)中枢 视力障碍及错觉等水蛭【毒理】 水蛭素(hirudin)： (-)凝血

10、酶 (-)凝血 组胺样物质：扩毛细血管出血 最后导致肺、肾、心脏瘀血，终因呼吸衰竭、心衰而死亡 生殖毒性 过敏长期毒性试验概念：长期毒性试验是指试验动物连续多日接触较大 剂量的药物所引起的中毒效应，为观察这种中毒效 应而设计的毒理学试验称之为长期(慢性)毒性试验。 长期毒性试验试验方案设计-试验动物  动物的种类 常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） l   动物的年龄与数量 大鼠试验3月内：6-8周龄； >3月：5-6周龄 犬：一般选用性成熟的，6-10月 ；猴：3.5-4.5年 根据试验周期长短确

11、定每组动物数。原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。2.给药时间与频率 - 临床给药周期的3-4倍。反复、长期或植入的药， 按最长给药时间，即啮齿 6月；非啮齿 9月 - 连续给药、周期短 - 每天给药；>1个月- 6天/周 - 每天给药时间应一致 - 保证动物摄入量的准确性 中药如给药体积大，可将药物分成 2次/日 - 不提倡采用掺食给药，除非有稳定性、均一性3.给药途经 拟订的临床给药途径 替代途径4.给药剂量与容积 给药剂量应根据不同毒

12、性的试验要求 根据动物体重增长调整 给药容积不宜过大，大鼠ip < 1ml/100g； iv < 0.5ml/100g5.给药剂量 一般3个给药剂量组 毒性较大，安全范围较窄：考虑>3组 原则： 高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡（<20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性 6.对照组的设置 - 通常给药组和对照组的动物数应基本相等 - 对照组可根据试验方案的具体要求和研究目的设立 阴性对照组、溶媒对照组、假手术对照组7.观察指标 全面、针对特点 一般体征、饮食、体重变化；血尿常规、血液及血液生化指标、心电图，脏器

13、/体重系数、重要组织器官的肉眼和病理组织学观察、死亡情况。应记录毒性症状出现、减轻或消失的时间。体重和进食量每周测1-2次。 周期>3月的，1/3动物检查中期主要指标； 如发现异常可适当增加检查次数。定量毒理学中“大毒”、“有毒”、 “小毒”、“无毒”的定义将口服生药煎剂（下同）LD50小于5g/kg的中药归为“大毒”； 将口服LD50介于515 g/kg之间的中药归为“有毒”； 将口服LD50介于1650 g/kg之间的中药归为“小毒”； 将口服LD50大于50 g/kg的中药归为无毒。急性毒性指人或动物一次或24h之内多次接触外源化学物后，在短期内所发生的毒性效应，包括致死效应。LD

14、50试验指动物单次给药后引起50动物死亡的剂量。LD50值的意义是：LD50越小表示药物的急性毒性越大。 动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查 最大耐受量试验指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，但是又不引起动物死亡的最大剂量 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物20只；大动物4只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径 观察14天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查 最大给药量试验该试验多

15、用于中药和毒性较小的其它药物研究 指药物以最高浓度和最大容积的给药，剂量可能并未达到最大耐受的剂量，所以该剂量被称为最大给药量。 具体要求可参照最大耐受量试验。 限量试验低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小时，观察14天，如无死亡，则无必要进行更高剂量 如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量 n 计算LD50的常用方法:n 概率单位法n Bliss法n 改良寇氏（Kärber）法等 新药评价的核心安全、有效、质量可控非临床安全性评价的主要内容急性毒性试验、长期毒性试验、安全性药理学试验（一般药理学）、三致试验（致畸、致突致癌性试

16、验）、毒代动力学试验GLP的概念与目的 GLP (Good Labortory Practice for Nonclinical Laboratory Studies 药品非临床研究质量管理规范 )： 是国际上通用的具有良好的质量管理规范的简称，是安全性评价过程中就组织管理、项目实施、记录报告、资料保存等方面所制定的法规。它不是评价实验本身的内在科学价值，它是一个管理系统（国家对新药，新生物制品研究 的三个必须遵守的质量规范之一！ GLP，GCP，GMP）什么是GMPl 药品生产质量管理规范l GMP是Good Manufacturing Practice 是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法中药注射剂安全评价的方法热原检查 局部刺激性试验 溶血试验 过敏试验 热原检查-细菌内毒素检查 n 本法系利用家兔（或鲎试剂）测定供试品所含的热原(或细菌内毒素)的限量是否符合规定。不合格供试品在临