病理生理学课件15肝性脑病

1、肝功能不全(Hepatic insufficiency)安徵医科大学基础医学兜孕松华第一节概述Introduction肝脏的正常功能物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素） 免疫:：产生lg和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞 生物转化：药物、毒物、激素等参与凝血和抗凝血的调节III肝功能不全(hepatic insufficiency)肝实质细胞和枯否细胞损伤ilI代谢、分泌、合成.解秦与免疫功能I肾功能障碍肝性脑病（黄疸、出血、继发性威染丿肝功能袁竭(hepatic failure)是指肝功能不全的晚期阶段,临床主要表现为肝性脑病与肾功能衰竭（肝肾综合征）。肝功

2、能不全的表现(Manifestation of hepatic insufficiency)物质代谢障碍:低血糖、低蛋白血症、III低钠血症、低钾血症胆汁分泌和排泄障碍：高胆红素血症凝血障碍：出血III肝内胆汁淤积症免疫功能障碍：肠源性内毒素血症生物转化功能障碍药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA 等代谢障碍而引起肝性脑病激素灭活障碍胰岛索灭活J高牍岛素血症¥ 低血糖支犍氨基酸1II血浆気基酸失街II肝性脑病睾丸詞4” I男绘患者女性化女性患者月经失调小动脉扩张'垂f活动 肾上腺皮质活动醛固酮抗利尿激素灭活；I肾小管对钠水吸恢t钠水潴留II渡水激素代谢障碍肝功能庫碍I激

3、素灭活减弱II雌激素灭活V皮质醇灭活/ I“雌激基F抑制下丘脑垂体肾上腺皮X功能4易感染毛发脱落色素沉着图14-1肝激素灭活障碍对机体的彩响时性廈水fhepatic ascites)器官功能障碍(Organs dysfunction)肝性脑病 (Hepatic encephalopathy) 肝肾综合征 Chepatorenal syndrome)第二节肝性脑病(Hepatic encephalopathy)肝性脑病(Hepatic encephalopathy)是继发于严重肝病的神经精神综合征，其进 步发展即为肝昏迷(Hepatic Coma)临床：肝性脑病肝昏迷，但某些患 者有精神症状数年

4、，但不发生昏迷。一、病因、分类(Etiology, classification)()病因(Et ioIogy)严重肝脏疾患肝脏不能处理毒性代谢产物门-体分流毒性产物绕过肝脏（二）分类(Classification)1、根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同:肝性脑病内源性肝性脑病外源性 肝性脑病内源性肝性脑病fEndogenetic hepatic encephalopathy)由急性肝细胞广泛坏死引起，肝脏不能对毒 性物质解毒，毒物进入体循环，引起脑病。原因：暴发性肝炎（急性，亚急性肝坏死）重症病毒性肝炎 肝毒性毒物中毒（救夭、數小肘发生，丸多數患者可死亡丿内源性肝性脑病表现：(1) 呈

5、急性经过(2) 肝功严重受损(3 )血液中假性介质(4 )精神错乱(5 )腱反射亢进，扑击样震颤(甚至去大脑僵直)外源性肝性脑病fExogenous hepatic encephalopathy)又称门体性肝性脑病(PSE) 多由慢性肝 脏疾患引起，毒物绕过肝脏，未经解毒即进 入体循环.原因:门脉性肝硬化 晚期血吸虫病肝硬化外源性肝性脑病表现：(1)呈慢性经过(2 )慢性进行性肝损伤(3 )有性格改变(易激急、烦躁)(4)常有诱因触发，可反复发作病因诱因内源性重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等没有病程急性发作血氨常不升高预后 不良，死亡率达80%外源性肝硬化大多数病例有慢性、反复发作 常升高较好

6、2、按病程缓急分急性相当于内源性肝性脑病慢性相当于外源性肝性脑病3、按血氨升高与否分氮性血氨升高非氮血氨不高外源性一般为負性，内源性可性可非性、分期（Staging ）物质代谢障碍 凝血功能障碍 免疫功能障碍 黄疸生霸转化障碍早期（一期） 之后（二期） 进而（二期） 随后（三期）最终（四期）性格改变 行为改变 智能改变 意识障碍 昏迷状态肝性脑病的分期第一期（前驱期）轻微的性格及行为异常欣快激动或淡漠少言，衣冠不整 或随地便溺，可有扑翼样震颤第二期（昏迷前期）行为异常嗜睡精神错乱、肌张力增高、经常出现扑翼样震颤第三期（昏睡期）昏睡精神错乱 易怒、暴躁第四期（昏迷期）神志丧失不能唤醒没有扑击样震

7、颤三、发病机制(Mechanism)氨中毒学说 假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说丫-氨基丁酸学说其他(-)氨中毒学说(Theory of ammonia intoxication)主要论点血氨t ,进入脑组织，引起脑的代谢和功能障碍1、正常人血氨小于10Oug/d I ,肝脑病人远大于此值，脑脊液中NH3 t2、慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后出现脑病, 而限制后好转；3、| NH3,症状，4、动物实验：给予大量镀盐,可诱发肝脑5、Reye综合症：鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏，既有血NI%升高，又并 发昏迷3.生理情况下体内氨的来源.蛋白质分解产氨（联合脱氨） 自血液弥

8、散至肠腔的尿素分解产氨（吸收） 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺昔酸分解产氨 氨的清除 肝脏2虑氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与H+结合成胺盐排出 合成谷氨酰胺 合成嗥吟、囉唉：2. 肝病时血氨升高的原因氨来源增加氨清除（去路）减少土 氨来源增加：外源性(肠道)产氨a.食物蛋白肠道细菌氨基酸氧化酶.NH3b尿素-肠道细彎素酶(1) 肝硬化一门静脉高压肠黏膜充血水肿肠道细菌生长活跃、氨基酸氧化酶，尿素酶T肠道未消化蛋白增多、氨基酸T若合并上消化道出血、肠道内血液蛋白t肝肾肾综合症，血中尿素含量增加，肠道内尿素f肝2NH3 -二鸟氨酸循环尿素尿素的肠肝循环粪便

9、排出氨的来源增加：内源性产氨(2) 肾脏 谷氨酰胺 谷氨酰胺酶谷氨酸+ NH3肝病时使用碱性利尿剂 ，NH3 t入血(5)肌肉活动增加腺昔酸分解nh3严重肝脏疾病f氨清除不足氨清除不足（1）鸟氨酸循环障碍（合成Imol尿素'请除精氨酸Anh3+co2 =>"琥珀酰 精氨酸肝病：ATP L醯活性I,乌氨酸循环障碍尿素合成不能进行ANH32mol|L请耗3分子ATP丿 鸟氨 酸.氨清除不足门脉高压(2) NH3直接入血肠源性毒物(氨)直接进入体循环脑病生氨清除不足（3）肾脏排N&减少肝腹水T利尿剂T低钾性殓中毒TH+减少抑制碳酸酹酶->H+产生减少（肾脏的NH

10、3 + H+ NH/,随尿排出）3. 氨的作用机制:干扰脑细胞的能量代谢 :对神经细胞膜的作用 :对神经递质的影响NADa-酮戊二酸vNADH(1) 干扰脑的能量代谢NH3NH3氨酸谷氨酰胺tATPa-酮戊二酸消耗-参与三竣酸循环的量减少-ATP INADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程-ATPJ 氨抑制丙酮酸脱竣酶活性-乙酰辅酶A生成减少-ATPJ氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP氨对脑组织的毒性作用示意图一能量代谢葡萄糖一a 6-磷酸葡萄糖I磷酸果糖激酶 | NAD NADH 乳酸一丙酮酸七_A乙酰辅酶A(D +草酰乙酸胆碱乙酰胆碱2NADHNAD琥珀酸 ATP柠檬酸、丿Q 一舸戊二杯 NA

11、DHNAD+ NH。谷酸土空ATP©氨对脑组织的毒性作用示意图谷氮酰胺*（2）脑内神经递质发生改变（氨干扰脑内两类四种神经递质含量） 兴奋性神经递质谷氨酸、脑功能抑制抑制性神经递质乙酰胆碱I 谷氨酰胺、丫一氨基丁酸丙酮酸"发乙酰辅酶AY氨基丁酸f厂草酰乙酸琥珀酸柠檬酸胆碱_|乙酰胆碱JJ酮戊-酸丿+NH3fNADHNAD+NH4ATP谷氨酰胺T磷酸果糖激酶NADH乙瞬辅酶A十胆乙嬲碱If NAD乳酸一酮酸，琥珀酸ATP柠檬酸草酰乙酸NADH NAD酮戊二酸一-谷氨酸ATP(4)|+nh3+NH3 »谷氨僦胺t氨对脑组织的毒性作用出示图(4丙氨酸氧化脱竣障碍；(2)

12、NADH减少呼吸链递氢过程受抑 «3口-酮戊二酸减少：(4)合成氨酰胺时消耗ATP,谷氮酰胺增多: 齿乙酰胆碱合成减少嗣)Y-氮皐J 酸喬积（3）对神经细胞膜的抑制作用nh3干扰Na+K+ ATPase活性|与K+丸争，彩响K+堆.神经K+内流减少 细胞濮内外的正常分布I Z神经冲动的形成、传导受抑制4、氨中毒学说的不足 20%肝性脑病病人血氨正常；血氨高的病人不III一定发生脑病;部分患者降低血氨后症状不改善;暴发型肝脑病人的血氨在24小时后升高o1(二)假性神经递质学说 (Theory of false neurotransmitter) 70年Parkes首先报道L-多巴治疗肝

13、昏迷获得成功 其后，Fischer等提出了假性神经递质学说主要论点严重肝病对，假适质農脑干网状结构中堆积，使神 经冲动的传适发生障碍，引起CNS功能耒乱。脑干网状结构行激动系统功能维持大脑皮质的兴奋性睡眠的周期与醒觉 网状结构神经递质.乙酰胆碱去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT Y -氨基丁酸，谷氨酸丄假性神经透质生成途径和氨酸芳香族氨臓脱校叭苯乙胺M週，假性神经递质巔酸岂香翅垂酸魅J酪胺丄逊疑苯乙醇苯丙氨酸轻化酶多巴脱拔酶多巴胺多巴胺伕疑化稿去甲肾匕腺素'正常神经递质/成途径，肝性脑病时受抑制假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的 一类与正常神经递质结构相似，并能与正常 递质受体相结合，但

14、几乎没有生理活性的物 质。如苯乙醇胺，務苯乙醇胺。1、依据(1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、務苯乙醇胺T,NE I(2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺T,其t的程度与脑功能紊乱相平行。(3) L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例2、FNT形成的机制4疑苯乙醇胺苯乙醇胺 JV胺和去甲,肝病（门体分流）：J 一 C内卩轻化苯乙胺被神经未梢竞争性摄取脑功能异常（意识障碍或昏迷）正常及假性神经遍质正常及假性神经递质正常及假性神经递质去甲肾上腺素N-chohcnXX苯乙醇胺正常及假性神经递质厂CH2CH2NH2HO-UppCHOHCNH?h°aJ正常及假性神经递

15、质多巴胺羟苯乙醇胺正常及假性神经递质FNT取侮NT的部位网状结构上行激动系统i昏迷丙氨酸轻化酶脱竣酶B -轻化酶苯乙胺扑翼样震颤脱竣酶酪氨酸酪氨酸短化酶B -轻化酶网状"轻苯乙醇胺 结构昏迷多巴脱竣酶多巴胺多巴胺B-羟化酶去甲肾上腺素正常神经递质及假性神经递质生成途径3、假性神经递质学说的不足(1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少 (2)大鼠脑室注入轻苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺I ,但动物活动无明显变化(三)血浆氨基酸夾衡学说(Theory of plasma amino acid imbalance)该学说是假性神经递质学说的补充和发展血浆氨基酸分类支镀氨基酸 fbranc

16、h chain amino acid，BCAA)芳香甌基酸(aromatic amino acid，AAA)BCAA AAABCAAAAA以上两图中邓一个才是正常对氨基酸平衡图？氨基酸平衡图1 血浆氨基酸失衡学说依据:肝衰时，血BCAA | ,胰岛素、AAA t:常人：BCAA/AAA>3,病人可 < 1:对血氨基酸含量分析，发现某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度2.血浆氨基酸失衡的发生机制|胰岛素|3灭活;组织摄取、利用BChn搪异生J肌肉、胖蛋白分解屮CAAAf色aa苯丙aa酪aa5 瓮色氨酸 脱竣I脱竣苯乙胺卩-羟化苯乙醇胺I去甲肾上腺

17、素J脱竣酪胺卩-径化轻苯乙醇胺是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。色氨酸与脑病 脑内色氨酸彳机制 色aa分解J匂娶命丄色aa游离憂T 色氨酸T的后果5-HT生成f 干扰正常逼质4.氨基酸失衡学说的不足1> BCAA/AAA与脑病病惰不平行2、增加BCAA不一定逆转肝性脑病3、食入或注入大童色氣酸未引起昏迷。 尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的 理论基础是抑制性递质，可被NE神经元摄取、储存，代替其NE，故5-HT也是假性神经递质。（四）、T-氨基丁酸学说 GABA是主要的抑制性神经递质正常时血中GABA由肠道菌合成，被肝清除。LT肝衰

18、时，GABA t +血脑屏障通透性t ,入脑f与突触后膜的受体结合，引起细胞膜外CL-内流,使神经元呈超级化阻滞状态，造成中枢神经功能抑制O中枢神经功能抑制的机制“一酮戊二 GABAIt谷氨輟丫-氨基丁輟（&盒BA苯二氮卓受体的内源性配体娜受体的细胞内、,crGABA作用示意图GABA囊泡Y氨基丁酸学说不足以动物实验为基础，临床报道少，有待验证。(五)其他神经毒质的作用1、硫醇、短链脂肪酸及酚对神经细胞的毒性含硫氨基咚一hs-ch3, hs-ch2ch3硫醇是含硫氨基酸(蛋AA)在肠道菌作用 下产生的一种化合物。正常时在肝脏代谢， 肝脑患者明显增高硫醇由肺排出时一肝臭 其：(1)抑制酶

19、，干扰尿素合成(2 )抑制肝细胞线粒体呼吸(3 )抑制脑内NaKATP酶活性游离短脂酸个破原子以下清除短链脂!和白Pr结合干扰膜离子转运| NH3毒性I胰岛素释放!胰高血糖素活性*酚是酪胺在肠道大肠杆菌腐败作用下生成有毒物，正常由肝脏解毒使多种砾夭活j硫醸、氨的幸性单独亚昏迷量的二种秦畅相加昏迷2毒性物质甲基口引味与吟I味的毒性作用色氨酸甲基丐I味、呼I味抑制脑细胞呼及氨.硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性 氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性 > GABA I（六）其他低血糖脑水肿糖原储存下降肝病低血糖 胰岛素毒物本身可致昏迷促进肝脑缺。2铀泵失灵脑水肿匚 高颅压昏迷当前观A

20、肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确 基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病, 特别是高血氨的致病性非常重要叫肝性脑病诱发因素（门体性丿氮负荷增加：高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全 血脑屏障通透性增强：缺氧、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强镇静剂，麻醉剂，止痛剂等诱因1、请化道出血肝硬化高压（食道V曲张，破裂）出血，蛋白分解i氨及毒物诱发舸病低血量低血压等2、酸减平衡条乱t nh4+H+nh3 <OH-H+nh3酸中秦时喊中拳时3、利尿利应用不当量过大一低血容量一脑缺o碱性利尿剂低K,碱中毒组织Pr分解,内源性NH3增加发热NH3毒性诱因诱发肝脑呼吸深快一呼碱

21、5、腹腔放液过多过快氨及其他毒物肠道吸收过快一腹内压聚降门静脉血管床扩张肝缺血诱发肝脑过多一大量电介质丢失诱 因6、其他镇静药、床醉药使用不当药畅蓄积抑制中枢便秘,外科手术、酣酒等内源性氨增加五、肝性脑病防治的病理生理基础(Pathophysiological base of preventionand treatment)治疗原则（一）去除诱因减少氮负荷防止食道静脉破裂出血 慎用镇静剂和麻醉剂 保持大便通畅（二丿阵低血氨1、降低NH3生成，促进NH3排出（限制Pr撮入、导泻、药杨驱氨丿2、广谱抗菌素3、酸化肠内容（降低肠道PH）服乳系糠酸遼折(三丿提富正帝介质左炎多巴左炭多巴脱赋多巴麼轻化A

22、去甲肾素 (给予BCAA纠正気基酸失衡复方氨基酸溶液(F080)治疗原则治疗原则C五丿对症低血檢补糖供能降低蛋白分解治疗原则纠正亀介质奈乱防低钾 抗脑水肿脱水剂弓第三节肝肾综合征(Hepatorenal syndrome)F 肝肾综合征*ai syndrome)是指肝硬化患者蛊夾代後期 所发生的功能性肾功能慈竭及重 瘟肝炎所伴随的急性肾小管坏死。一、时肾综合征的类型(Classification of hepatorenal syndrome)(一)肝性功能性肾衰竭(Hepatic functional renal failure)患者肾脏无專质性病变，但 肾血流量明显减少，肾小球 滤过率阵低，而肾小管功能 正常。(二)时性赛质性肾衰竭(Hepatic parenchymal renal fa