拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效

1、拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效【摘要】目的研究拉米夫定治疗慢性乙型肝炎12周hbvdna定量检测结果对治疗96周 疗效hbv dna<103拷贝/ml比例、hbeag血清学转换率和耐药发生率的预测价值。方法 观 察189名慢性乙型肝炎患者使用拉米夫定，100 mg/d, 口服。根据12周血清hbv dna<103 拷贝/ml或$103拷贝/ml将患者分为a、b组，继续治疗至96周。分别于0、4、12、24、 36、48、60、72、84、96周检测血清hbv dna定量、hbv血清标志物。分析96周时2组 疗效的差异。结果 该组病例189例在治疗4周、12周、24周hbv dna达到

2、检测线以下分 别61、117> 124 a （百分比分别为32.27%、61.91%、65.61%）,且96周时仍维持在检测水 平以下者比例均在70%以上。治疗4周时已达hbv dna<103拷贝/ml患者突破反弹者为 21.74%, 2103拷贝/ml为61.67%；治疗22周时达到hbv dna定量检测水平以下者或仍n 103拷贝其后发生hbvdna分别为27.35%, 75.00%； 24周分别为28.23%, 69.82%。a组 96周时血清hbv dna<103拷贝/ml比例为70.09%,高于b组（22.22%）； hbeag血清学转换 率a组为63.89%、b组

3、为1639%；酪氨酸蛋氨酸天门冬氨酸天门冬氨酸（ymdd）变异率 a组为4.27%小于b组（12.50%）。结论 使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎，12周时hbv dna<103拷贝/ml可以预测96周疗效，减少耐药发生。拉米夫定是治疗慢性乙型肝炎最早使用的核昔类似物。体内体外试验显示，拉米夫定能有效 抑制乙型肝炎病毒复制lo iii期临床试验中拉米夫定对hbeag阴性或阳性患者均有一定疗 效2-5o但长期使用易产生耐药问题，造成治疗失败。6-7o 一些研究提示拉米夫定治疗4 周或24周对病毒抑制程度能预测长期疗效8-9o现研究就拉米夫定治疗12周病毒定量对 96周疗效的预测进行分析。1对象

4、与方法1.1对象2009-2011年四川大学华西医院肝炎门诊就诊的慢性乙型肝炎患者，符合“慢性 乙型肝炎防治指南”诊断标准。j1符合：hbvdna2105拷贝/ml（hbeag阴性者2104拷 贝/ml）；alt22xuln：或肝组织检查示g2以上炎症坏死。共纳入慢性乙型肝炎患者 189 人。1.2方法189名患者均使用葛兰素史克医药公司生产的拉米夫定，100m"d, 口服。根据 12周血清hbv dna<103拷贝/ml和103拷贝/ml将患者分为a、b组，继续治疗至96周。 a、b两组年龄、性别、hbeag阳性率，差异无统计学意义（p>0.05）, 2组具有可比性。（

5、见 表l）o1.3检测指标 分别于治疗0、4、22、24、36、48、60、72、84、96周检测血清hbv dna 定量、hbv标志物。治疗中出现病毒学反弹患者检测ymdd变异。以上检测均由四川大学华 西庚院检验科完成。hbvdna检测下线为3x103拷贝/ml。1.4评估指标 治疗96周时血hbvdna<103拷贝/ml比例；hbeag血清学转换率；ymdd 变异率（ymdd变为yidd或yvdd）。hbvdna下降对数值：各观察点hbv dna定量较初始 hbv dna定量下降对数。病毒学突破：治疗后hbvdna定量下降，在未更改治疗情况下， hbvdna定量上升大于ilog。病毒

6、学反弹：治疗后hbvdna定量下降至检测线以下，在未 更改治疗情况下，hbvdna定量又升高>2log或hbvdna定量升高m5log。1.5统计学分析 应用spss13.0软件进行数据处理。计量资料以t检验比较；分类资料百分 比采用x2检验。以4周、12周、24周分别为观察点，统计至96周时h bvdna位于检测线 以下比例，使用x2检验，p<0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者疗效189名慢性乙型肝炎患者接受拉米夫定治疗至12 周、24 周、48 周、96 周时 hbv dnav103 拷贝/ml 比例分别为 61.9%、65.6%、64.02

7、%、50.79% （表2）。治疗至48周和96周时突破反跳人数分别为58人和85人，比列为30.69%和44.97%。2.2治疗4周、12周、24周时hbv dna下降对数值对96周病毒学应答预测治疗4周、12周、24周时hbv dna<103拷贝/ml患者分别为69人、117人、124人，至96 周hbvdna仍然位于检测线以下分别55人、82人、89人（比例分别为79.71%、70.01%、 71.77%）,经统计分析，差异无统计学意义（x2=2.169, p=0.0338）o治疗4周时hbv dna 下降2log患者至96周时hbv dna位于检测线以下比例为52.50%,高于12

8、周和24周， 差异有统计学意义（x2=12.201, p=0.002）；比较12周和24周时hbv dna下降2log患者 至96周时hbvdna位于检测线以下比例，差异无统计学意义（fisherx2检验,p=0.658）o 治疗4周、12周、24周吋hbv dna下降对数值大于等于3log患者至96周吋hbv dna位 于检测线以下比例分别为28.26%、23.40%、28.57%,差异无统计学意义（x2=0.381, p=0.827）o 4周时hbv dna<103拷贝/ml患者治疗至96周突破反跳率为21.74%, ymdd变异率为1.45%, $103拷贝/ml突破反跳率为61.

9、67%, ymdd变异率为10.83%； 12周时hbv dna<103拷贝 /ml患者突破反跳率为27.35% , ymdd变异率为4.27%, 103拷贝/ml突破反跳率为72.22% , ymdd变异率为12.5%；24周吋hbv dnav103拷贝/ml患者突破反跳率为28.23%, ymdd变异率为5.65%, >103拷贝/ml突破反跳率为69.81%, ymdd变异率为9.23% （见表3）。3讨论拉米夫定治疗慢性乙型肝炎期间，病毒下降速度可预测其远期疗效。国外多采用24周作为 早期应答检测时间1，也有学者认为4周即具有很准确预测远期疗效的作用2。将189名服用拉米夫

10、定慢性乙型肝炎患者作为对象，研究分别以4周、12周、24周作为观 测点预测96周病毒学应答。结果显示，无论4周、12周、24周检测hbv dna<103cp/ml患 者,96周观察仍维持在检测水平以下者比例均在70%以上无统计学差异，发生病毒学突破、 反弹者比例较低(22.74%、27.35%、28.23%),检测到ymdd变异亦低。说明4周、12周、 24周为观测点均能预测96周病毒学应答。尽管进行统计分析时比较治疗至96周时hbv dna 位于检测线以下比例，仅4周吋hbv dna下降对数等于2log患者与12周和24周hbv dna 下降2log患者比较差异有统计学意义，下降3lo

11、g和hbv dna<103cp/ml患者治疗至96周 时hbv dna位于检测线以下比例的差异无统计学意义。但从各观察点达到hbv dna<103cp/ml患者比例看，4周61人，明显少于12周和24周；24周比12周增加7人但 需要多用药12周，增加病毒变异风险。且在12周hbv dna>103cp/ml的b组中，其后突 破反跳率达72.22%。因此，有必要尽早对此组患者进行治疗调整。因此从早期预测疗效和 预防耐药方面考虑，尽早调整方案可能效果更佳，耐药发生率更低，因此推荐12周作为预 测96周疗效预测点。12周和24周hbvdna对数值较基线下降m2log,但未达到检测线以下患者，其病毒学突 破、反弹率为75.00%和69.81%,明显高于检测线以下患者。充分说明无论病毒抑制效力 多高，只要病毒存在复制，突破反弹风险将大大增加。所以慢性乙型肝炎抗病毒治疗目标不 仅仅是降低病毒含量，更重要的是尽可能降低病毒复制水平至检测线以下，即病毒复制水平 越低，变异耐药发生风险亦越低。12周时hbv dna<103拷贝/ml对9