临床批件号：XXXXXXXX

1、临床批件号：xxxxxxxxxxxxxx用于镇痛的ii期临床试验方案临床研究组长单位：xxxxxxxxxxxxxxx 临床研究负责人：xxxx临床研究参加单位：xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx申报单位：xxxxxxxxxx 试验负责人：xxxx1. 研允题目xxxx与xxxx对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验2. 研究背景xxxx为全合成强效镇痛药，化学名为xxxxxxxxxxxxx。其结构和药理活性 与xxx相似。由xxx公司研制，于1957年上市（商品名：xxxx）o国外临床前研究 认为，xx与xx

2、同属于xx受体激动剂。其镇痛强度约为xx的4倍，xxxx12-50倍， 用药后15-30分钟起效，1小吋血药浓度达峰值。半衰期比xx长，因而作用时间也较 长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与xx相似，依赖性潜力与xx 相当。可能的不良反应有：xxxxxxxxxxxxxxxxx等，这些反应发生率均较低， 且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。本品由xxxxxxxxxx研制，现经国家食品药品监督管理局批准xxxxx）进行ii 期临床试验研究，山xxxxxxxxxxxxc国家药品临床研究基地）为临床研究负责单位, xxxxxxxx、xxxxxxxx 和 xxxxxxxxx

3、为参加单位。3. 研究目的考察xxxxxxxxx临床镇痛的有效性和安全性。4. 申报单位和研究单位申扌艮单位：xxxxxxxxxxxx 土也址：xxxxxxxxxxxxe-mail: xxxxxxxxxxxxxe maikxxxxxxxxxxxxxe-mail:xxxxxxxxxxx试验负责人：xxx： xxxxxxxxxxx临床监查员：xxx： xxxxxxxxxxxxxx： xxxxxxxxxxx临床研究组长单位：xxxxxxxxxxxxxx地址：xxxxxxxxxxxx试验负责人：xxxx：电话：xxxxxxxxx e-mail： xxxxxxxxxxx参加单位：xxxxxxxxxxxx

4、xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx5. 试验设计试验负责人：xxxxxx 试验负责人：xxxxxx 试验负责人：xxxxxx采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。6. 病例选择6.1入选标准：6.1.1术后疼痛：受试对象：手术麻醉期过后或撤掉自控泵后出现中、重度疼痛（p124） 的患者年龄：18-70岁。男女不限住院病人由主管医生确认在试验期间，如因发生恶心、呕吐等不良反应，不至 于彫响患者伤口愈合或帯来其他不良事件者；签署知情同意书6.1.2癌痛组：年龄：1870岁，一般情况尚好可适当放宽；男女不限；疼痛强度为中、重度（即疼痛强度评分2xx）；预计生存期在2个月以上的住院患者；入选

5、前一周内曾经使用xx,全日剂量在40-60毫克，疼痛强度可缓解到w2；或入选前一周内曾使用其他镇痛药，其全日剂量相当于上述xx剂量;非放疗期或疼痛部位为非照射部位接受化疗者，应选择间歇期并由主管医生确认化疗后效应无止痛作用；签署知情同意书6.2排除标准：本研究开始前4周内曾参加过英他临床试验正在服用或本试验开始前2周内曾服用mao抑制剂者（如优降宁、苯乙月井等）癌痛患者24小时内用过xxx类镇痛药或5日内用过xxx患者骨转移患者，近4周内接受同位素内放疗或/和接受双磷酸盐类药物治疗呼吸抑制、（肺）气道阻塞或组织缺氧胆道疾病心脏疾患（即ii级和ii级以上心功能）血压高于正常值血液系统疾病肝、肾功

6、能明显异常(即指标高于正常值一倍以上)脑部疾病，判定能力异常对xx药物过敏者对xx药物药耐受者药物及/或酒精滥用孕妇或哺乳期妇女6.3淘汰标准不符合入选标准和病例报告表记录不规范的病例非因不良反应或疗效不佳而退出试验的病例6.4受试者中途撤出标准研允者从医学角度考虑受试者有必要中止试验患者自己要求停止试验7. 病例数及分组方法7.1病例数按ii期临床试验1： 1对照、20%富余的原则，总病例数选定为240例，试验组与对照组各12()例。应该完成全程观察病例数不低于1()()对。各试验中心病例数分配方案如下：疼痛分类承担任务单位对照试验单位代码xxxxxxx术后痛xxxxxxxxx 与xxxxx

7、xxxxxxxx42例42例1xxxxxxxxxxxxx42例42例2癌痛xxxxxxx36例36例3合计120例120例7.2随机分组方法在组长单位指导下，研制单位采用随机化方法，分别对单次用药组和一周用药组进行 随机编码。单次用药组共168份，采用分层区组随机方法，层数为2,区段为14,区组长 度为6； 周用药组共72份，采用随机区组随机方法，区段为12,区组长度为6。每一个 编码设有对应的应急信封。盲底由组长单位与木试验无关的人员保存。8. 试验药物8.1试验药物试验药：xxxxxxxxxxx, xmg/xml/支，山 xxxxxxxxxxxxx 生产提供。 批号：xxxxx,有效期：暂

8、定x年。对照药：xxxxxxxxxx,每支 x 毫升 xmg,由 xxxxxxxxxxxxxxx 生产。 批号：xxxx,有效期：x年。所有临床研究用药均已在符合gmp条件的车间制备，并已按国家药品监督管理局审批 的质量标准检验合格。药品的生产日期，有效期均在使用时提供，请注意核对。8.2药品包装在临床试验开始z前，将所有试验药物（无论试验组还是对照组）按相同方法包装。并按照随机表在该份药品的包装上注明该份药品的顺序号。具体包装方法如下：821术后疼痛组该组试验用药共有168人份，每人份内装1支药品，每人份包装上和每支安剖上均 附有标签。包装的标签内容为：xxx临床试验用药（一次用药组）（仅供

9、临床研究用）【适应症】：术后疼痛【数:ft】：1支/盒【用法】：1支/次共1一2次【药物编号】:【储藏】：避光，干燥、室温保存【药物供应单位】：xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx安剖上的标签内容为：1支/次，共1一2次仅供临床研究用药物编号：8.2.2癌性疼痛组该组试验用药共有72人份，每人份为一个包装，内装7盒药品，每盒内装8支药 品，每人份包装、每盒药品包装和每支安剖上均附有标签。侮人份包装和每盒包装的标签内容为:xxx临床试验用药（周用药组）（仅供临床研究用）【适应症】：癌症疼痛【数量】：8支/盒【用法】：1一2支/次，每4一8小时1次，1天最大量为8支【药物编号】：【储藏】：避光

10、，干燥、室温保存【药物供应单位】：xxxxxxxxxxxxxxx安剖上的标签内容为：1一2支/次，每4一8小时1次，1天最大量为8支仅供临床研究用药物编号：8.3药品的分发与保存本试验所用试验药和对照药全部按xxx药品管理。各屮心接受试验用药须签署药品接 收单，双人签字，一式2份，组长单位和各试验中心各执一份。试验药品置常温、避光、 干燥保存，各研究中心需设专人、专柜、上锁保管。每一份药物的发放及回收均应在专门 记录单上及时记录。药品管理人员将编有顺序号码的试验药物按受试者就诊先后顺序依次 发给，每个受试者只能使用一个编码。研究结束收回剩余药品及空安剖，双方签署药品回 收单。研究中及时收回剩余

11、药品，并妥善保管好所有试验药品和应急信封，研究结束后一并 交给中办者。9. 给药方法9.1单次给药用于手术后疼痛，试验组与对照组用药方法一样，都是一次肌注x支，x小时后 无效，可再使用x支，仍无效者可改用其他镇痛药。9.2 周给药试验组与对照组用药方法一样，都是每次肌注x xx支,每x-xx小时x次，连 续用药一周。用药第x-xx 0应进行剂量调整，可以改变给药剂量或改变给药次数，使 piw2,第xx-xxx日剂量维持。若全fi剂量为8支仍无效，视为无效病例（但为试验 合格病例），可改用其它镇痛药。9.3合并用药患者在试验期间不允许使用排除标准所列药物（如xxx、xxx、xxx、xxx、xxx

12、等）。 如果出现突发性疼痛可以给予其他镇痛药，但必须详细记录在病例记录表中。10.疗效评估1（）镇痛效果观察指标10.1.1 疼痛强度（pain intensity, pi）:疼痛强度评分分级：采用010数字疼痛强度分级法。0123456789100为无痛，10为剧烈疼痛，1-3为轻度疼痛，46为中度疼痛，79为重度疼痛。疼痛临床分级：轻度疼痛：虽有疼痛但可忍受，并能正常生活，睡眠不受干扰。中度疼痛：疼痛明显，不能忍受，要求使用镇痛药，睡眠受干扰。重度疼痛：疼痛剧烈不能忍受，必须使用镇痛药物，睡眠受到严重干扰，可伴有植 物神经功能紊乱表现或被动体位。由患者记录或由患者提供数据，医务人员记录。手

13、术后疼痛的受试者，于用药后0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8h各记录一次。癌症疼痛受试者，用药第1-4 s于早上8时用药前 和早晨用药后1, 4, 8, 12小时各记录一次。5-7 0每日早上8时和晚上8时各记录一 次。10.1.2 疼痛缓解度（pain relief paf）由医务人员根据病人疼痛缓解的临床表现如睡眠、情绪、体位等变化情况参照疼痛 减轻程度进行综合判定予以记录。0度：未缓解（疼痛未减轻）；1度：轻度缓解（疼痛减轻 约1/4）; 2度：中度缓解（疼痛减轻约1/2）； 3度：明显缓解（疼痛减轻约3/4以上）；4度: 完全缓解（疼痛消失）。记录时间与疼痛强度同步。10

14、.2镇痛效果判断指标疼痛强度差（pain intensity difference, pid）:指患者用药前的疼痛强度与用药后每次 测定的疼痛强度之差值。疼痛缓解率（pain relief, par）：各疼痛缓解度人数占总人数的比率。有效率：显效率=完全缓解率+明显缓解率；有效率=中度缓解率；部分有效率=轻 度缓解率；无效率二未缓解率；总有效率=显效+有效。103生活质量评价评价治疗前后疼痛对日常生活、情绪、行走能力、正常工作、与他人关系、睡眠和 生活乐趣等的影响。于用药前和试验结束时进行评价。11安全性评价11.1生命体征观察和实验室检查单次给药组于用药前和用药后1、4、8小时记录受试者呼吸

15、、心率和血压。入组前 一周内须进行血常规、尿常规、肝功能、肾功能和心电图的检查化验。一周给药组于用药后每日上午8时记录受试者呼吸、心率和血压，一律进行试验前、 后血尿常规、肝肾功能及心电图检查。11.2不良事件1121定义：是病人应用药物后所发生的任何不良医疗事件，该事件可能与治疗无 关。11.2.2不良事件的观察记录对受试者在试验过程中发生的任何不良事件，包括实验室检查异常都必需仔细询问 和追查。所有不良事件都必须判定其性质、严重程度和与药物的相关性，并严格记录在 病例报告表屮o11.2.3相关性评估不良事件与试验用药相关性有：肯定有关，很可能有关，可能有关，可能无关,肯定无 关。其中用肯定

16、有关+很可能有关+可能有关统计不良反应发生率。具体判断标准见附 录1 o11.2.4严重程度评价不良事件的强度或严重程度按下标准分为三级： 轻度：通常为一过性的，且不影响正常日常活动 中度：相当不适而影响到正常日常活动，受试者自觉症状明显，但可忍受， 无须停药 重度：无法进行正常fi常活动，受试者自觉症状显著，不能忍受，需要停药11.2.5试验期间及试验之后对不良事件的处理研究者应随访观察和记录所有不良事件的转归，跟踪由于不良事件而退出试验的患者 直至不良事件完全解除。研究者必须判断不良事件是否与研究药物有关，并提供支持这一 判断的依据。11.3严重不良事件1131定义：临床试验过程中发生需住

17、院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、 危及生命或死亡、导致先天畸形等事件。11.3.2严重不良事件的报告出现严重不良反应吋应在24小吋内报告组长单位及申报单位，并填写严重不良事 件表（见附录2）。xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx,联系人：xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx,联系人：xxx11.4对药物过量不良事件的处理药物过量可出现嗜睡、神志不清、呼吸抑制等，抢救方法除对症等一般常规处理外, 拮抗药可使用xxx, 0. x-o. xxmg/次。11.5试验中紧急破盲方法受试者出现严重的不良反应，必要吋可由中心负责人开启应急信封紧急

18、破盲，并在病 例观察表中记录打开的原因、fi期。随后通知组长单位和中办单位。已被解盲的受试者需要 研究者与申办者讨论决定该受试者是否从研究中退出。12数据管理与统计分析各试验中心完成的病例观察表山监查员审查后收回，交与组长单位进行数据处理。 病例报告表的数据采用双人双份录入，经核查确认无误后锁定数据库。行第一次揭盲， 分出a、b两组。计量资料用均数和标准差描述，计数资料用例数和百分数描述。应用 sas6.12统计软件分别对意向性治疗集和符合方案集进行统计分析。首先对两组入选病 例的人口统计学特征进行基线分析，考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效 性指标、安全性指标进行比较。对实验组与对

19、照组间年龄、疼痛强度、血压和心率等定量资料的比较用成组设计的 两样木比较的i检验；性别等两分类指标的比较用才检验或确切概率法。疼痛缓解率、 临床疗效等釆用成组设计两样本比较的秩和检验。所有统计检验均采取双侧检验，p值 小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。统计分析结朿行第二次揭盲，分出试验组和対照组。13 临床试验总结报告组长单位负责完成总结报告，同时负责统计各试验屮心资料，将数理统计结果提供 给各试验中心，各中心完成各自试验小结报告，并提供两例试验组的典型病例，a4纸打 印5份，加盖公章。临床试验小结与总结报告要按新药形式审查格式撰写。14.质量保障和质量控制14.1各临床试验中

20、心设课题负责人1名，固定课题组成人员2-4人。严格按临床试验方案要求迹行。中报单位任命监查员1-2人，随时监查、配合纽长单位及试验单位工 作。组长单位技术人员随时与各试验中心保持密切联系，并于试验早、中、后期前往各 试验中心检查病例观察记录情况，及时解决可能出现的问题。14.2实验室的质量控制：参与临床试验的医院实验室要建立实验观察指标的标准操作 规程和质量控制程序。各项实验检测项目必须采用国家法定的讣量单位。实验检测报告单必 须项目齐全，包括日期，检测项目，检测结果及其正常值范围。有关人员应签名。15.伦理标准本试验的方案，病例报告表，知情同意书均应取得xxxxxx伦理委员会的书面批准 后，

21、方可进行。研究者或研究者授权的人员将负责向每名患者、患者的合法代表或公证见证人解释参 加试验的收益及风险，并应在患者进入试验前（在筛选检查和试验药物用药前）収得书血的知 情同意。所有由受试者或其合法代表以及主持知情同意过程的人员共同签名并签署日期的 知情同意书原件应由研究者保存。16资料的保存研究者应当使资料保存完整，有固定地方存放并落锁保管，以备今后查看。按照我 国gcp原则，对于研究方，资料保存至少5年。17.研究进度xxxx年xx月召开第一次协作组会议，讨论临床试验方案，确定各单位任务。临 床试验观察工作xx个月，临床试验资料的统计处理及各单位撰写报告约xx个力。18签字申办单位：xxx

22、xxxxxxxxxxxx负责人：年 月 日组长单位：xxxxxxxxxxxxxxxxxxx 课题负责人:参加单位：xxxxxxxxxxxxxxxxxx课题负责人：年月日xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx课题负责人：年月xxxxxxxxxxxxxxxxxxxx课题负责人：年月日附录1.不良事件与试验用药的相关性评价标准肯定有关有服用试验药物证据；不良事件的岀现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良 事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性；重复用药试验阳性； 不良事件模式与既往对这种或这类药物的了解i致。很可能有关有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生由试验药解释