格林巴利综合症的诊断与治疗

1、格林巴利就诊指南概述 吉兰一巴雷综合征(Guillain-Barre syndrolTle，GBS)也称急性炎性晚髓鞘性多发性神经病(acute inflammatory denayel.inating polyneuropathy，AIDP)，属自身免疫性疾病。临床表现为迅速进展而大多数可恢复的四肢对称性弛缓性瘫痪，可累及颅神经和呼吸肌。脑脊液 常有蛋白一细胞分离现象，病前常有非特异性感染或预防接种史等。 流行病学资料 吉兰-巴雷综合征在全球的年发病率为0.60 4/10万，男性为女性的1.50倍，各年龄阶段均可发病。欧美发病率呈年龄增长性，< 30岁人群发病率< 1/1万，&g

2、t;75岁人群年发病率高达4/10万。目前我国尚缺乏系统性流行病学资料。 病因及发病机制 1.前驱感染 超过2/3的患者发病前4周内有呼吸道或胃肠道感染症状。曾发现的前驱感染病原体包括空肠弯曲菌、巨细胞病毒(CMV)、EB病毒(CBV)、肺炎支原 体(Mp)乙型肝炎病毒(HBV)和人类免疫缺陷病毒(HIV)等。近年来，国内外均有文献报道发现空肠弯曲菌感染在吉兰-巴雷综合征患者中占相当比 例，有空肠弯曲菌感染证据者为15% 91%，特别是以腹泻症状为前驱感染的患者，大多与AMAN亚型相关。空肠弯曲菌为革兰阴性杆菌，属于弯曲菌属，适宜在微氧环境中生长;与其他革兰阴性致 病菌相似，其菌体表面亦含有内

3、毒素，化学结构为脂多糖或脂寡糖。与吉兰-巴雷综合征相关的数种空肠弯曲菌亚型所含糖脂成分与人类神经细胞膜上的神经节苷 脂具有相同的抗原决定簇，而神经节苷脂与神经功能密切相关。据此推测，由于这种交叉抗原性，机体免疫系统产生的抗体极易攻击自身的外周神经而致病。血清学 检测发现，许多吉兰-巴雷综合征患者有较高滴度的抗空肠弯曲菌抗体及抗神经节苷脂GM1、GD1a、GD1b等自身抗体。我们也从吉兰-巴雷综合征患 者的血清中分离出空肠弯曲菌并提取其脂多糖，注射给动物后可成功诱发其自身免疫攻击，产生类似吉兰-巴雷综合征患者的外周神经病变。 2.分子模拟 分子模拟(molecular mimicry)学说认为，

4、外来致病因子由于具有与机体某组织结构相同或相似的抗原决定簇，在刺激机体免疫系统产生抗体后，这种抗体既与外来抗原物质结合 又可发生错误识别，与体内具有相同抗原决定簇的自身组织发生免疫反应，从而导致自身组织发生免疫损伤。吉兰-巴雷综合征的发病机制可能即为上述情况发生 在周围神经系统(PNS)从而产生针对周围神经纤维的免疫损害。 3.宿主因素 我 们在临床研究和实验研究中均可观察到，同一种空肠弯曲菌菌株感染宿主后(如出现腹泻)并非所有宿主均产生神经系统损害。表明宿主对病原体入侵所产生的免疫 反应可能存在个体差异性。目前，已发现数十种疾病与人类白细胞抗原(HLA)多态性相关联，其中大多数为自身免疫性疾

5、病。吉兰-巴雷综合征发病与HLA 分型的关系目前尚无明确定论，由于其在不同种族甚至不同地理区域分布不同，以及分型复杂等原因，研究结果亦存在较大差异。 4.不同亚型的发病机制 (1)AIDP的发病机制： AIDP一直被认为是类似于实验性自身免疫性神经炎(EAN)并由T细胞介导的免疫性疾病。目前认为，不同AIDP患者其免疫发病机制不完全相同。在 AIDP病例中没有确定的某个单一抗原，抗神经节苷脂、抗基膜成分和蛋白质均在AIDP病例的发病中占据一定的比例。在发达国家，有l4% 25%的AIDP患者血清中出现抗GM1抗体IgG型，该抗体与持续性运动功能损害和严重的临床表现有关。蛋白抗原对某些AIDP患

6、者的发病可能发挥重要 作用。由狂犬病疫苗引起的AIDP和抗髓鞘碱性蛋白(MBP)抗体与T细胞反应有关。血清学研究表明，周围神经髓鞘蛋白22可能与某些AIDP患者的发病 有关。 (2)轴索性吉兰巴雷综合征的发病机制： 轴索性吉兰-巴雷综合征的发病机制比AIDP更容易理解。其关键特征为，由感染性生物体(如空肠弯曲菌)携带的神经节苷脂样抗原发起针对神经节苷脂的自 身免疫性攻击。吉兰-巴雷综合征患者血清中的这些抗神经节苷脂抗体大多为多克隆状态，可与相关的神经节苷脂发生广泛性交叉反应。 (3)Miller Fisher综合征的发病机制： 大于85%的Miller Fisher综合征患者的血清中可检出GQ

7、1b抗体，出现IgM、IgA和IgG抗GQ1b反应。Miller Fisher综合征患者血清中的特异性GQ1b抗体与特定的临床特点有关，即抗GQ1b抗体几乎总是与神经节苷脂GT1a发生交叉反应，约半数 MillerFisher综合征患者出现抗神经节苷脂反应，如GD3、GD1b或GT1b。 病理 AIDP的病理 表现类似于实验性自身免疫性神经炎，但目前T细胞介导的机制和作用尚不清楚。GBS轴索亚型：AMAN，AMSAN，发病机制是由于结合免疫复合物(补体 和特异性抗体)巨噬细胞共同对轴 膜 行 以 免 疫 攻 击，引 起 运 动 神 经 轴 突 华 勒(wallerian)样变性所致 。 临床表

8、现 (一)一般情况 1.发病年龄可发生于任何年龄，我国以儿童及青壮年较多。 2.发病季节四季散发，我国夏秋季多见。 3.发病地区农村多见。 4.病前诱因病前14周常有感染史，如上呼吸道、胃肠道感染史、疫苗接种史、手术史等。 (二)发病形式 急性或亚急性起病，多数患者发病24周内病情达到高峰。 (三)神经系统表现 1.运动障碍运动障碍范围：四肢大致对称性弛缓性无力，多自双下肢开始，逐渐上升，或四肢同时无力，四肢远端常较重。可波及躯干肌，严重患者可累及支 配肋间肌及膈肌的神经，导致呼吸肌麻痹。运动障碍形式：下运动神经元性瘫痪，肌张力减低，腱反射减退或消失，病理反射阴性。早期肌萎缩常不明显，严重患

9、者可出现肌肉萎缩，一般以肢体远端较明显。 2.颅神经障碍30%53%的患者可有颅神经麻痹。成人以双侧面神经麻痹常见，依次为咽喉肌麻痹、眼肌麻痹和舌肌麻痹;儿童以舌咽、迷走神经麻痹常见。展、动眼、舌下、副及三叉神经皆可受累。 3.感觉障碍约80%的患者有感觉障碍，可表现为：主观感觉异常，四肢麻木、肌肉疼痛和蚁走感等。客观感觉障碍，多表现为肢体远端感觉异常，如手套、袜套样感觉减退或过敏，可有肢体远端深感觉减退。主观感觉异常重于客观检查异常。 4.自主神经系统功能障碍2/3的患者可有交感神经及副交感神经功能不全的症状，如心动过速、体位性低血压或血压增高、面部潮红、全身发热、腹部压迫感、出汗异常。括约

10、肌一般不受影响，因卧位和腹肌无力，偶可发生暂时性排尿困难甚至尿潴留。 (四)病程与预后 一般起病后症状迅速发展，约半数患者2周内达高峰，可在23天内使原来健康的人变得卧床不起，甚至需要人工辅助呼吸。通常在症状稳定14周后开始恢 复。GBS的危险性较高，在条件完备的医院病死率为3%5%，主要死亡原因是呼吸窘迫综合征、辅助呼吸意外以及感染和心肺功能衰竭。 诊断要点 (一)临床特点 1.病前14周有感染史，起病时无发热。 2.急性或亚急性起病。 3.四肢大致对称性弛缓性瘫痪，腱反射消失或减退。、 4.感觉功能多正常或轻度异常。 5.可伴有颅神经损害、呼吸肌麻痹、自主神经功能障碍，但括约肌功能多正常。

11、 (二)辅助检查 1.脑脊液检查典型的脑脊液改变是蛋白一细胞分离现象。半数患者蛋白在起病第l周内可正常，第2周增高，第3周增高最明显。蛋白增高程度不一，通常为1.05.0g/L。细胞数一般少于l0个/mm。偶尔可达到50个/mm3，以单核细胞为主。 2.电生理检查早期肢体远端的运动神经传导速度可正常，但此时F波的潜伏期已延长，随着病情的发展多数患者的运动神经传导速度明显减慢，常超过60%70%，波幅可正常。 3.心电图部分患者可有窦性心动过速，T波低平甚至倒置。 4.其他检查有条件可作血清或脑脊液中抗神经节苷脂抗体、粪便培养空肠弯曲杆菌以及抗空肠弯曲杆菌、巨细胞病毒、E-B病毒等的抗体检查。

12、(三)特殊类型GBS的临床特点及诊断 1.急性运动性轴索型神经病(acute motor axonal netlropathy，AMAN)是GBS的一种亚型。特点为儿童多见、夏秋季多见、农村多见，病前常有感染史。主要表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，也可 累及颅神经和呼吸肌，但多数患者无感觉异常。电生理检查为运动诱发波幅明显降低，F波潜伏期正常或轻度延长，而运动传导速度正常或轻度减慢。病因与空肠弯 曲杆菌感染有关。诊断主要依靠临床表现和电生理学诊断。由于轴索损害，大部分患者恢复较慢。 2.Miller-Fisher综合征简称 Fistler综合征，也是GBS的一种亚型。特点为眼肌麻痹、共济失调、腱反

13、射消失三联症，可伴有面神经麻痹，如伴有肢体肌力减低，也极轻微。可有躯干 及肢体感觉异常。脑脊液有蛋白一细胞分离现象。临床病程、电生理学及病理学表现均与GBS相同。 3.全自主神经功能不全病前可有感染 史，特点为急性或亚急性起病，四肢无汗，皮肤干燥，体位性低血压，便秘，瞳孔不等大，瞳孔反射消失，唾液、泪液分泌障碍，阳痿，元张力性膀胱，心率固定 等。脑脊液可有蛋白一细胞分离现象。本病预后良好，经过一段时间治疗后可完全恢复或基本恢复。 4.慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病 (CIDP) CIDP和GBS的临床表现有很多相同之处，病程逐步进展超过8周。CIDP病前多有非特异性病毒感染，脑脊液也出现蛋白一细

14、胞分离现象;发病缓慢，呈慢 性进行性或复发发作病程，神经干粗大和对皮质类固醇激素治疗反应良好是其特点。 (四)鉴别诊断 1.急性脊髓灰质炎 也为急性肢体弛缓性瘫痪，但起病时常有发热，肌肉瘫痪多为节段性，瘫痪肢体多明显不对称，无感觉障碍，肌萎缩出现较早。患者常未服或未正规服用脊髓灰质炎 疫苗。脑脊液蛋白及细胞数均增多，肌电图呈失神经支配现象，而运动神经传导速度可正常，或有波幅减低。 2.重症肌无力全身型 可表现为四肢对称性弛缓性瘫痪，但一般起病较慢，症状有波动，晨轻暮重，疲劳试验及新斯的明试验阳性，脑脊液正常。重复电刺激波幅下降15%以上。乙酰胆碱受体抗体阳性。 3.低钾型周期性瘫痪发作时肢体对

15、称性弛缓性瘫痪，既往有类似发作史，病前常有过饱、过劳、饮酒史。多无感觉障碍及颅神经损害，脑脊液正常，发作时多有血钾水平降低及心电图呈低钾样改变，补钾后症状迅速缓解。 4.急性脊髓炎高位脊髓炎可有四肢瘫痪，脊髓休克期肌张力呈弛缓性，有感觉障碍平面和大小便功能障碍。随着时间的推移，病变水平以下肌张力逐渐增高，腱反射亢进，病理反射阳性，也可出现脊髓总体反射。脑脊液细胞数、蛋白正常或轻度增高。 5.其他疾病如肉毒中毒、白喉、卟啉症、艾滋病、糖尿病、酒精中毒和基底动脉梗死等所致的肌肉瘫痪和周围神经病，以及外源性毒性物质中毒特别是药物如海洛因、化学物质如正己烷、砷、铊，以及长期肠道外营养患者的低磷血症诱发

16、的GBS样综合征等。 治疗方案及原则 GBS的治疗关键是强化护理及并发症的预防和处理。 (一)一般治疗 1、保持呼吸道通畅和维持呼吸功能 GBS的主要危险是呼吸肌麻痹，需要保持呼吸道通畅。当有呼吸肌麻痹和吸氧困难时，应尽早行气管切开和人工辅助呼吸。呼吸肌麻痹的抢救是增加治愈率、减少病死率的关键。 2、鼻饲饮食 舌咽、迷走神经麻痹患者因有延髓麻痹，宜及早应用细的鼻饲管，以免食物误人气管而至窒息或肺部感染，如病情允许，进食时和进食后30分钟宜取坐位或半坐位，喂食后用温开水把鼻饲管冲洗干净。 (二)免疫治疗 1、血浆交换疗法(PE) PE 能使症状较重的患者在 4w 内恢复，使症状较轻的患者在 2w

17、 内恢复。因此建议 PE 在起病 4w 内使用，最好能在起病 2w 内使用。目前血浆置换没有明确的最佳用量，在北美洲使用方法为 7 10d 内以总量 200 250ml / kg 进行置换，在国内，有专家认为每次交换血浆量按40m1/kg或11.5倍血浆容量计算，血容量恢复主要依靠5%人血白蛋白。轻度、中度和重度患者每周 应分别做2、4次和6次。主要禁忌证是严重感染、心律失常、心功能不全和凝血功能异常。血浆置换的治疗机制主要是清除患者血循环中的致病性自身抗体，2 次 PE即可显著降低血浆中的免疫球蛋白包括神经节苷脂抗体水平。 PE包括单重PE,双重过滤PE ( double filtratio

18、n plasma pheresis, DFPP )和免疫吸附PE ( immunoadsorption plasma pheresis, IAPP). DFPP和IAPP治疗的指征、时机及次数同单重PE,且较单重PE具备更多优点及副作用相对较少,故有逐渐取代目前国内最常用的单重PE的趋势。但三 种方法均需特殊设备,在某些患者尤其是儿童中很难建立适当的血管通道,且费用昂贵,难以推广应用。此外,有研究表明,在严重或快速进展病例,早期使用PE 可能缩短病程及减少辅助通气的花费。 2、大剂量人体免疫球蛋白 1992 年 IVIg 开始应用于 GBS，并发现 IVIg 与 PE 治疗具有同样的疗效。 I

19、VIG治疗GBS的机制有多种解释: (1)通过IgG的Fc段封闭靶细胞Fc受体,阻断抗原刺激和自身免疫反应; (2)通过IgG的Fab段结合抗原,防止产生自身抗体,或与免疫复合物中抗原结合,改变免疫复合物分子量,增加其可溶性,更易被巨噬细胞清除; (3)中和循环中的抗体,影响T、B细胞分化及成熟,抑制白细胞免疫反应及炎性细胞因子的产生等。 目前临床上使用IVIG的治疗指证: (1)急性进展期未超过2周,且独立行走不足5米的GBS患者; (2)使用PE后,病情仍继续恶化者; (3)对已经IVIG治疗,病情继续加重或GBS复发者,可重复一疗程IVIG治疗; (4)当进展期持续4周以上,考虑为慢性炎

20、症性脱髓鞘性多发性神经病可能性者。由于IVIG主要通过影响免疫系统起作用,故应尽早治疗,最好在发病2周 内。目前 IVIg 的建议用量为 0. 4g/kg 体重，连续使用 5d，儿童可以减少治疗时间。禁忌证是免疫球蛋白过敏、高球蛋白血症或先天性IgA缺乏患者。由于 IVIg 应用较为简便且具有和 PE 同样的效果，因此现在 IVIg 已逐渐取代 PE 的治疗。 临床研究显示 IVIg 与 PE 的联合使用与单用的疗效并无显著差别，因此建议选择单一方案治疗。IVIG的副作用轻微, 常见轻微头痛、恶心、寒战、发热、呕吐、肌痛、红疹及短暂性肝功能异常等,经减慢滴速或停药即可消失。偶见严重副作用,如过

21、敏反应、溶血、肾功能衰竭、无 菌性脑膜炎、休克等。另有研究比较了两者的费用,PE治疗约平均花费$6 204,而IVIG高于此水平,约$10 165。尽管IVIG价格昂贵,但较PE简单易行,不需要复杂设备,且相对安全。因此已推荐为重型GBS患者的一线用药,尤其对儿童及植物神经功能紊乱的 患者更有意义。 3、肾上腺皮质激素 糖皮质激素规范的临床试验未能证实肾上腺皮质激素治疗GBS的疗效，应用甲基泼尼 松龙冲击治疗GBS也没有发现优于安慰剂对照组。糖皮质激素对GBS的治疗作用及疗效存在争议。激素曾一度广泛应用 GBS 的治疗。目前国外很多研究认为单用皮质激素对 GBS 效果不佳，现在激素不再做为治疗

22、 GBS 的主要药物。国内研究认为皮质激素的治疗效果较 IVIg 差，但对 GBS 仍然是一个有效地治疗选择，且费用便宜，适合于不能耐受 IVIg 治疗的患者。另有研究认为皮质激素与 IVIg 的联合应用可显著改善 GBS 的预后。如王维治认为,在无条件应用IVIG和PE的患者,可试用甲基泼尼松龙500mg/d,静脉滴注,连用5d7d;或地塞美松10mg/d,静脉 滴注,7d10d为一疗程。董强认为,急性期患者无肾上腺皮质激素禁忌者可以应用地塞美松1015mg或甲基泼尼松龙5001000mg静脉滴注, 每日1次连续5天后逐渐减量,以后改为口服强的松3050mg,隔日服用。视病情逐渐减量,疗程在

23、1个月左右。然而,大剂量激素对本病的疗效有待证实。 4、脑脊液过滤 脑脊液(CSF)过滤是一种新兴的免疫治疗方法,有研究发现CSF过滤能显著缩短GBS患者的住院时间并减少后遗症。CSF过滤是指抽取患者CSF后, 通过CSF过滤器去除或减少CSF中的致病成分。其对GBS的治疗机制不清。有研究发现GBS患者CSF中钠通道阻滞因子QYNAD和干扰素(IFN- )诱导蛋白升高,故有学者认为其治疗机制可能与去除或减少了GBS患者CSF中升高的上述炎症介质有关。有关CSF过滤的治疗指证、最佳治疗时机、每次 过滤的量及次数的研究较少,有待进一步探索。对其副作用的研究还有待在进一步的实践中发现和探索。 5其他

24、免疫治疗方法 IFN-是细胞免疫的调节因子,能抑制抗原表达,抑制前炎症因子如肿瘤坏死因子-的产生,调节巨噬细胞的功能,并通过调节细胞黏附分子的表达对炎症 细胞的渗出及迁移产生影响。IFN-已成功用于GBS的动物模型实验性自身免疫性神经炎及部分慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病。 6、根据 GBS 严重程度及表现选择不同的治疗方法 轻型 GBS 患者是指能够独立行走或者在有帮助的情况下能够行走的患者，该类患者通过 IVIg 治疗疗效尚无大规模统计，法国的一项研究显示轻型 GBS 患者应用 PE 效果较好。 一般情况下，GBS 患者均选用 PE 或 IVIg 治疗，然而仍存在一些 PE 或者 IVIg

25、 治疗后病情不见好转且持续恶化的GBS 患者，其机制可能为免疫反应非常严重且持久，导致轴突发生变性，目前的治疗方案还不足以对抗这种严重的反应。此类患者联合使用 PE 及 IVIg 也无明显效果。近期的一项研究发现 IVIg 的再次使用能对该类患者起到一定的效果。关于持续恶化的 GBS 患者 IVIg 再次应用的问题需要引起国际广大关注，并明确其疗效。 还有部分 GBS 患者应用 IVIg 治疗后病情稳定或者稍有改善，但很快又恶化进展。其机制可能为机体内免疫反应较为持久导致神经损伤，短暂的免疫治疗不足以对抗此免疫反应，而需要延长免疫 治疗的时间。对于该类患者，目前的治疗方法为: 再次应用 IVI

26、g，症状通常会有改善。 7、治疗时机 目前关于 PE 应用时间已经明确，即在起病 4w 内使用，如果在起病 2w 内使用则效果更加明显。IVIg 在起病 2w 内应用效果比较明显，但是起病 2w 后的应用效果还有待研究。目前关于肢体无力快速进展的 GBS、仅累及呼吸肌而肢体无力不严重及由于吞咽困难或自主神经功能障碍而进行重症监护的患者，其治疗时机尚不明确，但建议立即进行 IVIg 治疗。 (三)支持治疗 GBS 的病死率可高达 5% ，约有 20% 30% 的患者需要辅助通气，因此 GBS 患者不仅需要及时进行免疫治疗，综合的支持疗法也非重要。首先应控制疾病进展、防治并发症，主要包括以下几点:

27、 ( 1) 检测肺功能( 肺活量、呼吸频率) ，做好辅助通气准备; ( 2) 监测自主神经功能( 血压、心率、脉搏、瞳孔、胃肠道功能等) ，防治自主神经功能障碍; ( 3)监测吞咽功能，防治因吞咽功能障碍合并的肺部感染; ( 4) 认识疼痛问题，给予相应处理; ( 5) 防治深静脉血栓、肺阻塞等;( 6) 防治褥疮。其次需考虑康复理疗: ( 1) 疾病早期即开始理疗; ( 2) 疾病开始缓解即进行康复治疗; ( 3) 严重疲劳的GBS 患者需考虑理疗; ( 4) 精神、心理疗法。 1、 呼吸肌无力 一旦患者出现呼 吸肌无力，并逐渐出现意识障碍的时候，就需要考虑辅助通气的可能。辅助通气指征如下:

28、 机械通气标准是: 潮气量 <150 250ml，肺活量< 8 10ml / kg，血氧饱和度 < 85% ，血氧分压 < 8. 0kPa，二氧化碳分压 > 6. 67kPa。急重症患者需紧急气管插管。另外在患者出现以下情况时，应考虑气管切开: ( 1) 患者从起病到入院时间短于 1w; ( 2) 卧床情况下肘部不能抬至头部高度; ( 3) 不能站立; ( 4) 咳嗽无力; ( 5) 转氨酶升高; ( 6) 胸部平片发现肺不张。还有部分患者由于呼吸道分泌物排出无力影响呼吸及血气交换需要进行辅助通气 2、自主神经功能障碍 大部分 GBS 患者会出现急性自主神经功能障

29、碍，通常为交感神经过度兴奋而副交感神经功能受抑制。急性自主神经功能障碍主要表现为心脏及血液动力学异常，如高血压、体位 性低血压、心律失常等，严重威胁患者生命。因此心血管功能监测应长期进行，直至临床症状缓解或辅助通气结束。另外重症患者还需进行血压、心率监测。约 1/3 的 GBS 患者会出现尿失禁，主要由骶副交感神经及阴部神经功能异常导致，需行导尿术。约 15%的患者可出现胃肠道功能紊乱，表现为腹胀、腹部疼痛、便秘、肠梗阻等。该类患者需行常规腹部检查如腹部平片、腹部超声等，必要时行鼻饲或胃肠外营 养。目前通过皮肤活检可以检测自主神经纤维，并发现皮内自主神经纤维密度与 GBS 患者临床自主神经功能障碍存在一定的相关性。 3、疼痛 部分 GBS 患者均有疼痛症状，且疼痛程度通常非常严重，但与 GBS 本身的严重程度无明显相关。疼痛症状可能由皮肤内细小神经纤维或其他对疼痛敏感的神经纤维受炎症感染引起。新近报道加巴喷丁、卡马西平可减轻疼痛症状，另 外美西律、曲马多及其他抗焦虑药物也