微生物与抗感染

1、第一章 抗菌药物概论一抗菌药物包括抗生素和人工合成抗菌药。抗生素（antibiotics）是微生物（细菌、真菌和放线菌属）的代谢产物，分子量较低。抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素。抗菌谱和抗菌活性是临床选药的基础，但在参考体外药敏试验时，还应充分考虑药物能否到达感染部位以及药物在感染部位的浓度。抗菌药物根据药效学不同，可分为两大类：1时间依赖性：包括-内酰胺类、大环内酯类等，无首次接触效应，临床药效的关键是延长维持有效浓度时间2浓度依赖性：以氨基糖苷类为代表，具有首次接触效应和较长的后效应，临床药效的关键是提高药物浓度，给药方案的关键是剂量，给药的时间间隔倾向每日一次疗法。药物毒性与峰值

2、浓度相关。抗菌后效应：将细菌暴露于某抗菌药物，在去除药物后的一定时间范围内，细菌仍不能正常繁殖，这种现象称为抗菌后效应。二抗菌药物的作用机制：1抑制细菌细胞壁的合成：包括-内酰胺类、万古霉素类。-内酰胺类药物能与细菌的青霉素结合蛋白（PBP）结合，使转肽酶结合，造成细菌细胞壁的缺损。2影响胞浆膜的通透性：包括多粘菌素和多烯类抗真菌药等，3抑制蛋白质合成：包括氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、林可霉素类、大环内酯类4影响叶酸代谢：TMP和磺胺类5影响核酸代谢：喹诺酮类三细菌的耐药性：细菌耐药性产生的机制：1降低外膜的通透性2产生灭活酶 3改变靶位的结构 4改变代谢途径 5药物主动外排系统活性增强耐

3、药基因的转移：有多种方式四联合用药的可能效果：根据抗菌药物的作用性质，一般分为四类：第一类为繁殖期杀菌剂（），-内酰胺类第二类为静止期杀菌剂（），氨基糖苷类 而喹诺酮类和多肽类（万古霉素类和多粘菌素）对繁殖期和静止期的细菌均有杀灭作用。第三类为速效抑菌剂（），四环素类、氯霉素类、林可霉素类、大环内酯类第四类为慢效抑菌剂（），磺胺类在联合应用抗菌药物时，可产生四种效果：协同（+），拮抗（+），相加（+），无关或相加（+）。作用机制相同的同一类药物合用时，疗效并不增强，反而可能增加毒性，甚至出现拮抗作用。但是，青霉素与美西林合用，可起协同作用；青霉素与磷霉素合用，可使细胞壁合成过程首尾阻断，作用加

4、强；青霉素与氯霉素合用，可有效地治疗化脓性脑膜炎，几乎可达到杀菌效果。五抗菌药物的最佳用药方案取决于：1正确的诊断：包括正确的疾病诊断，正确的细菌学诊断，体外药敏试验2考虑到患者的因素3详尽的药理学知识。防止抗菌药物的不合理应用：1病毒感染2病因或发热原因不明，病情严重或高度怀疑为细菌感染除外3剂量过大或过小，疗程过短或过长4常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物5局部应用：易诱发过敏反应和细菌耐药，应尽量避免患者的因素与抗菌药物应用：1肾功能减退：应避免使用主要经肾排泄而且对肾有损害的药物，如氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素。必须应用时，可根据肾功能减退的轻、中、重程度，分别给予常规剂量的2/31

5、/2 ，1/21/5，1/51/10。2肝功能减退：在肝脏代谢而由肾脏排泄的药物，如-内酰胺类，喹诺酮类，林可霉素类，应减量慎用，对四环素类、氯霉素类、磺胺类、红霉素酯化物应避免使用 3儿童应避免使用对生长发育有影响的药物，如氟喹诺酮类、四环素类等，孕妇和哺乳期妇女用药应十分谨慎，孕妇禁用喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、四环素类、氯霉素类等。第二章 -内酰胺类抗生素包括青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类和-内酰胺酶抑制剂1窄谱青霉素类：青霉素G类，青霉素V（耐酸）2广谱青霉素类：氨苄西林，阿莫西林3抗葡萄菌青霉素类（耐酶青霉素类）：甲氧西林、氯唑西林、苯唑西林、4抗铜绿假单孢菌青霉素类：哌拉

6、西林、美洛西林、阿洛西林5抗革兰阴性菌青霉素类：美西林非典型-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南，美罗培南氧头孢烯类：拉氧头孢头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦单环-内酰胺类：氨曲南-内酰胺酶抑制剂：包括棒酸（克拉维酸）、舒巴坦、他唑巴坦青霉素类一窄谱青霉素：青霉素G：由青霉菌产生，剂量的理论效价为1600U1mg，对大多数G球菌、G杆菌、G球菌有效，对大多数G杆菌作用弱，对肠球菌无效。不良反应：1变态反应2赫氏反应3大剂量滴注（超过2500万U）或静脉给药过快，可对大脑皮层产生直接刺激作用，出现意识障碍、幻觉、抽搐、神经错乱等。4其他：鞘内注射可引起脑膜或神经刺激症状，剂量过大可引起电解质紊乱

7、。青霉素V：耐酸，口服吸收好二抗葡萄球菌青霉素类：不为金葡菌产生的青霉素酶所破坏甲氧西林（新青霉素）是第一个耐酶青霉素，金黄色葡萄球菌对本药可以显示特殊耐药性，一旦耐药，则与-内酰胺酶无关，是产生了新的PBP所致，该菌株对所有-内酰胺类抗生素产生耐药，称为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。苯唑西林（新青霉素）三抗铜绿假单孢菌青霉素类：对G杆菌作用强，尤其是对铜绿假单孢菌和肠杆菌属有强大的抗菌作用，且不受病灶脓液的影响。在治疗铜绿假单孢菌感染时，往往与氨基糖苷类合用，以加强疗效。哌拉西林（氧哌嗪青霉素）：对脆弱类杆菌和多种厌氧菌敏感。美洛西林：易于通过血脑屏障，对化脓性脑膜炎效果好。阿洛西林

8、：头孢菌素类抗生素为半合成抗生素，根据抗菌活性、抗菌强度、对-内酰胺酶的稳定性、肾毒性可分为四代。随代数增加对肾毒性依次递减，第三代头孢菌素对肾脏基本无毒，第四代头孢菌素对肾脏几无毒性。第一代头孢菌素：对G菌抗菌作用强，对G菌作用弱，头孢硫脒对肠球菌效果好。不易通过血脑屏障。第二代头孢菌素：对G菌作用弱于第一代，对G菌有明显作用，对铜绿假单孢菌无效，对厌氧菌有一定作用。第二代头孢菌素对大多数G和G菌均有抗菌作用，因此对原因不明或来不及做药敏试验，但估计是细菌感染的患者特别适用。脑膜有炎症时，部分品种（头孢呋辛）可进入脑脊液。第三代头孢菌素：对G菌的作用不及第一、二代，对G菌有较强的作用，部分品

9、种对肠杆菌类、铜绿假单孢菌有效，其中头孢他啶对铜绿假单孢菌有很好的疗效。对-内酰胺酶有较高的稳定性。有一定量通过正常血脑屏障，渗入到脑脊液中，特别是头孢曲松、头孢噻晤、拉氧头孢对脑脊液有较高的浓度。第三代头孢菌素不适用于治疗医院外感染的肺炎。第四代头孢菌素：对G菌、G菌均有高效作用，对超广谱-内酰胺酶（ESBL）高度稳定。肠杆菌科和铜绿假单孢菌通常对第三代耐药而对第四代敏感。不良反应：1过敏反应2肾毒性3出血现象，由于抑制肠道菌群产生维生素K，影响凝血功能4菌群失调，引起维生素族和缺乏，也可引起二重感染，如伪膜性肠炎5口服药可出现消化道反应，静脉给药可出现静脉炎6双硫醒样反应：部分头孢菌素（甲

10、基硫代四氮唑侧链）与双硫醒一样，也能抑制肝脏乙醛脱氢酶，若用药同时饮酒，可导致体内乙醛浓度增高，导致脸色潮红、出汗、心动过速、头痛等症状非典型-内酰胺类碳青霉烯类：亚胺培南，易被脱氢肽酶水解，西司他丁为脱氢肽酶抑制药，两者等量配比的复方制剂即为泰能，临床主要用于G和G菌，厌氧菌，以及MRSA感染。不适用于中枢神经系统感染。美罗培南：对肾脱氢酶稳定，氧头孢烯类：拉氧头孢头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦单环-内酰胺类：氨曲南第三章 氨基糖苷类抗生素抗菌作用和机制：对G杆菌（包括大肠埃希菌、肠杆菌属、克雷伯菌属、变形杆菌、铜绿假单孢菌、枸橼酸杆菌、志贺菌属）有强大抗菌活性，对MRSA和MRSE

11、也有较好抗菌活性，对肠球菌和厌氧菌不敏感。该类药物口服不吸收，可以治疗消化道感染及肠道术前准备。抗菌机制：抑制细菌蛋白质合成，为快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。杀菌特点：仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效 杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关 抗菌后效应长，且持续时间与浓度呈正相关 首次接触效应，即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀死 碱性环境中抗菌活性增强。氨基糖苷类抗生素穿透力弱，可通过胎盘，但不能通过血脑屏障。在体内不代谢，主要以原形经肾排出。不良反应：1耳毒性2肾毒性3神经肌肉麻痹：药物与突触前膜钙结合部位结合，抑制神经末梢Ach释放4过敏反应，其过敏性休克发生率仅次于青霉素。第

12、四章 多肽类抗生素万古霉素类：包括万古霉素、去甲万古霉素和替考拉宁。对G菌具有强大杀菌作用，尤其是对MRSA和MRSE。近年来，耐万古霉素肠球菌正在增多。临床应用：仅用于严重G菌感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌所致感染。可用于对-内酰胺类过敏的患者。口服给药用于治疗伪膜性肠炎和消化道感染。不良反应：1耳毒性2肾毒性3过敏反应，“红人综合征” ：快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、寻麻疹、心动过速和低血压 4其他：金属异味感、恶心、呕吐等。多粘菌素：窄谱杀菌药，只对某些G杆菌有效。不良反应常见，高达25%。第五章 大环内酯类、林可霉素类及四环素类、氯霉素类抗生素大环内酯类抑制蛋白质的合成，为生长期抑菌剂，对G菌、G菌、厌氧菌、弯曲菌、支原体、衣原体均有较强的抗菌活性。临床用于：呼吸道感染，大环内酯类药物最适宜用于治疗院外下呼吸道感染，胃炎、十二指肠炎、消化性溃疡病，尤其是克拉霉素，红红霉素可用于治疗铜绿假单孢菌引起的慢性支气管炎，因红霉素可阻止铜绿假单孢菌向黏膜内侵袭，霉素可用于治疗弯曲菌引起的急性腹泻。红霉素是大环内酯类的代表药物，有以下特点：抗菌谱窄，对G有强大抗菌作用，部分G菌也敏感，对-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、军团菌有强大的抗菌作用，细菌易产生耐药性，口服吸收差，生物利用度低，半衰期短，不良反应多见。对红