抗糖尿病药物的合理应用

1、抗糖尿病药物的合理应用抗糖尿病药物的合理应用 亳州市医院内分泌科亳州市医院内分泌科 周玉森周玉森糖尿病控制目标糖尿病控制目标 近期目标控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症 远期目标预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量 口服降糖药（oad）问世已经50多年，近来又开发了多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更多的机会，同时又增加了我们在选择药物时要作更多的思考。 理想的是应该选用降糖作用最强，有保护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，使用方便、价格便宜，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。 但实际上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。 因此，在临床工

2、作中合理选用药物，使作用达到最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。选择的困惑选择的困惑一、糖尿病的治疗原则一、糖尿病的治疗原则 1）全面控制）全面控制 2）综合治疗）综合治疗 3）长期控制）长期控制（一）全面控制（一）全面控制1）控制血糖 fbg 6.1mmol/l, p2hbg8.1mmol/l hba1c6.5%2）控制血压 bp130/80mmhg；有蛋白尿，bp125/75mmhg3）调脂治疗 总胆固醇（总胆固醇（mmol/l） 5.2 ldl-胆固醇胆固醇 1.1 甘油三脂甘油三脂 1.54）抗凝、抗血小板、并发症处理等）抗凝、抗血小板、并发症处理等（二）综合治疗（二）综合治疗

3、 综合治疗综合治疗-五驾马车，持之以恒五驾马车，持之以恒手段手段：1 糖尿病教育是前提糖尿病教育是前提 2 合理的饮食计划合理的饮食计划 3 适当的运动适当的运动 4 药物治疗药物治疗是重要的辅助手段是重要的辅助手段 5 血糖监测是理想控制的重要保证血糖监测是理想控制的重要保证基础基础二、抗糖尿病药物二、抗糖尿病药物 (anti-diabetic drugs)抗高血糖药物抗高血糖药物降血糖药物降血糖药物中药中药（一）抗高血糖药物（一）抗高血糖药物（anti-hyperglycemic agents)包括：包括：tzd、双胍类和、双胍类和糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 特点：降低高特点：降低高bg，单

4、独使用一般不导致低，单独使用一般不导致低bg， 对血糖正常者无明显作用。对血糖正常者无明显作用。 适应证：单用于肥胖或超重的适应证：单用于肥胖或超重的2型糖尿病型糖尿病 可与降可与降bg药物联合治疗药物联合治疗2型或型或1型糖尿病型糖尿病 igt的干预治疗的干预治疗 tzd和双胍类药物：和双胍类药物：pcos、脂肪肝等、脂肪肝等（二）降血糖药物（二）降血糖药物（hypoglycemic agents) 包括：胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、包括：胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、 苯甲酸衍苯甲酸衍 生物和氨基酸衍生物）和胰岛素。生物和氨基酸衍生物）和胰岛素。 特点：降低高特点：降低高bg，可导致低，可导致低

5、bg，对血糖正常者，对血糖正常者 也有降低作用。也有降低作用。 适应证：首选用于非肥胖适应证：首选用于非肥胖2型糖尿病型糖尿病 与抗高血糖药物联合应用与抗高血糖药物联合应用2型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病型糖尿病(胰岛素胰岛素)（三）中药（chinese drugs)有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一应用一般不会导致低血糖，可作为轻型应用一般不会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。一些中成药联合有西药如消渴丸（含优一些中成药联合有西药如消渴丸（含优降糖），也可致低血糖，应注意。降糖），也可致低血糖，应注意。优势：防治

6、糖尿病慢性并发症优势：防治糖尿病慢性并发症三、各类抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物 胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌 磺酰脲类（磺酰脲类（susu） 非磺酰脲类（非磺酰脲类（苯甲酸衍生物）苯甲酸衍生物） 类胰高糖素肽类胰高糖素肽-1-1（glp-1glp-1） 噻唑烷二酮类（噻唑烷二酮类（tzdstzds）：改善胰岛素抵抗）：改善胰岛素抵抗 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂(acar(acar)：抑制a-a-糖苷酶糖苷酶 阿卡波糖 伏格列波糖 双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出 苯乙双

7、胍 二甲双胍 胰岛素胰岛素 动物胰岛素动物胰岛素 正规胰岛素（正规胰岛素（riri）长效胰岛素（）长效胰岛素（pzipzi） 人胰岛素人胰岛素 短效胰岛素短效胰岛素 中效胰岛素（中效胰岛素（nphnph）诺和灵）诺和灵nph nph 甘舒霖甘舒霖nphnph 预混胰岛素：诺和灵预混胰岛素：诺和灵30r 30r 诺和灵诺和灵50r50r 优泌林优泌林30r 30r 优泌林优泌林50r50r 甘舒霖甘舒霖30r 30r l 胰岛素类似物：胰岛素类似物： 超速效超速效lisprolispro或或aspartaspart 超长效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物 detemir（nn304）；）；ga

8、rgine（hoe901）hoe901 胰岛素胰岛素类似物预混制剂类似物预混制剂 biasp30（aspart30%+nph70%） novomix30(诺和锐诺和锐30)： aspart30%+ 鱼精蛋白鱼精蛋白aspart70%； novomix50 aspart50%+ 鱼精蛋白鱼精蛋白aspart50%； novomix70 aspart70%+ 鱼精蛋白鱼精蛋白aspart30% humalogmix25；lispro25%+npl75%-鱼精蛋白鱼精蛋白lispro humalogmix50：lispro50 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类药物磺脲类药物 第一代磺酰脲类第一代磺酰

9、脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(d860), (d860), 氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代磺酰脲类第二代磺酰脲类 格列本脲（优降糖）格列本脲（优降糖） 格列齐特（达美康格列齐特（达美康, ,美齐特）美齐特） 格列吡嗪（美吡哒格列吡嗪（美吡哒, ,迪沙片迪沙片, ,瑞易宁瑞易宁) ) 格列喹酮（糖适平）格列喹酮（糖适平） 第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类 格列美脲（亚莫利格列美脲（亚莫利, ,瑞平瑞平, ,万苏平等）万苏平等） 非磺脲类药物非磺脲类药物 瑞格列奈（诺和龙，孚乃迪）瑞格列奈（诺和龙，孚乃迪） 那格列奈（唐力）那格列奈（唐力）降糖药的药理机制促胰岛素分泌剂 比喻：磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛

10、细胞分泌胰岛素的药物，好比是“马鞭子”，马累了，跑得慢了，打它一鞭子马会跑得快一点儿，拉车的仍然是马（胰岛素），不是马鞭子。 药物：磺脲类药：格列笨脲（优降糖、消渴丸）格列奇特（达美康、舒降糖）格列吡嗪（美吡达、瑞易宁、迪沙片）格列喹酮（糖适平）格列美脲（亚莫利、伊瑞、迪北）格列奈类药：瑞格列奈（诺和龙、孚来迪）那格列奈（唐力、万苏欣）胰岛素促泌剂适应证和注意事项胰岛素促泌剂适应证和注意事项适应证适应证 2 2型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者 可与其他几种抗糖尿病药物联合使用可与其他几种抗糖尿病药物联合使用注意事项注意事项 低血糖：尤其是长效制剂如优降糖（老

11、年低血糖：尤其是长效制剂如优降糖（老年 人慎用），小剂量开始人慎用），小剂量开始 剂量：不要超过每日最大剂量（一般为剂量：不要超过每日最大剂量（一般为6 6片）片） 肾功能不全时可考虑：糖适平和瑞格列奈肾功能不全时可考虑：糖适平和瑞格列奈双双 胍胍 类类（biguanides)biguanides) 苯乙双胍苯乙双胍（降糖灵）（降糖灵） 我国以往采用，目前已较少应用我国以往采用，目前已较少应用 应用不慎，可引起乳酸酸中毒；应用不慎，可引起乳酸酸中毒； 二甲双胍二甲双胍（美迪康、格华止、迪化糖锭）（美迪康、格华止、迪化糖锭） 为目前国际、国内主要应用的双胍类为目前国际、国内主要应用的双胍类 引起

12、乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖增加肌肉葡萄糖摄取增加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏american diabetes association.medical management of non-insulin-dependent(type2)american diabetes association.medical management of non-insulin-dependent(type2) diabetes.3 diabet

13、es.3rdrd et.alexandria,va: american diabetes association:1994 et.alexandria,va: american diabetes association:1994降糖药的药理机制二甲双胍 药理：降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生（脂肪和蛋白质转化成葡萄糖）增加组织对葡萄糖的利用。 比喻：该药好比“仓库保管员”，当基础血糖低时，将仓库大门打开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使基础血糖升高的幅度小，使有限的基础胰岛素能发挥降低基础血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的忙而以”。二二 甲甲 双双 胍胍

14、适适 应应 证证2型糖尿病一线用药型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超重者尤其肥胖或超重者 1 1型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不 甚稳定，辅用二甲双胍，能够有助于甚稳定，辅用二甲双胍，能够有助于稳定血糖，减少胰岛素量。稳定血糖，减少胰岛素量。 igtigt干预治疗干预治疗多囊卵巢治疗（多囊卵巢治疗（pcos)pcos)二甲双胍副作用及禁忌症二甲双胍副作用及禁忌症 最常见的为最常见的为消化道反应消化道反应 腹泻、恶性、呕吐、腹胀、厌食腹泻、恶性、呕吐、腹胀、厌食； 最重要的为最重要的为乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒 肝肾功能不全肝肾功能不全, ,缺氧、恶性肿瘤和妊娠禁缺氧、恶性

15、肿瘤和妊娠禁 用，术前和应用造影剂前停用。用，术前和应用造影剂前停用。糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂独特的作用机制独特的作用机制碳水化合物碳水化合物十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠无拜唐苹无拜唐苹使用拜唐苹使用拜唐苹空肠空肠回肠回肠空肠空肠回肠回肠无拜唐苹无拜唐苹使用拜唐苹使用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖- -伏伏格格列列波波糖糖- - - - -葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载”，糖尿病病人胰岛

16、素少，好比车拉不动，葡萄糖苷酶抑制剂比作“禁止超载”，每辆车少装点儿（餐后血糖高峰降低），多装几辆车（延长消化吸收的时间），车就拉得动了，但是，没有车（没有胰岛素）货物（餐后的血糖矮峰）仍然拉不走（不能下降）。 药物：阿卡波糖（拜唐苹、卡博平）伏格列波糖（倍欣）米格列醇（奥恬苹） 用法和副作用用法和副作用用法用法 阿卡波糖阿卡波糖: 50mg300mg/d，23次次/d。进餐时服用，嚼碎。进餐时服用，嚼碎。 付格列波糖：付格列波糖：0.2mg0.6mg/日，分次口服，小剂量开始日，分次口服，小剂量开始副作用副作用 腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经数周后即减轻、消失。腹胀，排气增加、腹痛、腹泻；经

17、数周后即减轻、消失。 单独用不引起低血糖；如与其他降单独用不引起低血糖；如与其他降 糖药或胰岛素联合应用发生低血糖时糖药或胰岛素联合应用发生低血糖时， 应应给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。葡萄糖 胰岛素胰岛素iiiiiiiiggggggggiggg脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠ig碳水化合物碳水化合物胃胃adapted from kobayashi m. diabetes obes metab 1999; 1 (suppl 1):s32s40.tzdtzdtzd的主要作用位点噻唑烷二酮的适应症噻唑烷二酮的适应症适应症适应症 2 2型糖尿病，肥胖以胰岛素

18、抵抗为主型糖尿病，肥胖以胰岛素抵抗为主 单独应用单独应用 联合应用；联合应用；tzds+sutzds+su， tzds+met,tzds+met, tzds+acar, tzds+acar, tzds+ tzds+胰岛素胰岛素igtigt 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征降糖药的药理机制噻唑烷二酮类药 药理：增加组织细胞对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动ppar蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，打开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需要量（好比往生锈的车轴里上润滑油）。 比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，如果没有胰岛素也不会发挥降糖作用（车轴里上的润滑油再多没有马拉车也不会

19、走）。 药物： 罗格列酮类：马来酸罗格列酮（文迪雅） 罗格列酮钠（太罗）吡格列酮类：盐酸吡格列酮（艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥）罗格列酮对胰岛素抵抗综合征的多方面作用降低心血管多种危险因子胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖控制持续改善血糖控制持续改善中央性肥胖中央性肥胖 内源性胰岛素、胰岛素原内源性胰岛素、胰岛素原舒张压舒张压 血管炎性因子标记血管炎性因子标记pai-1 rosiglitazone hdl-c sd ldl微量白蛋白尿微量白蛋白尿 内皮功能内皮功能 双胍类药物有一些类似的效果双胍类药物有一些类似的效果pcos噻唑烷二酮噻唑烷二酮注意事项注意事项 注意事项注意事项 1 1）不宜单用于

20、）不宜单用于1818 18 岁与胰岛素可合用岁与胰岛素可合用 2 2）活动性肝病，）活动性肝病，altalt高于上限高于上限2.52.5倍不用倍不用 3 3）水肿患者慎用）水肿患者慎用 4 4）心功能不全）心功能不全3 3 4 4级患者不用；级患者不用； 5 5）联合用药时，有低血糖风险，注意减量；）联合用药时，有低血糖风险，注意减量； 6 6）肾功能不全者，老年，无需调整剂量，）肾功能不全者，老年，无需调整剂量， 7 7）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕）可能导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，注意避孕 8 8）过敏者不用。）过敏者不用。降糖药的选择降糖药的选择: 有效性有效性=

21、 水平降低= 水平升高= 无明显作用胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍tzds*fpg/hba11血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平1,2胰岛素抵抗胰岛素抵抗3胰岛素分泌胰岛素分泌4有效性有效性胰岛素胰岛素降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂= 单一治疗中不常见抗糖尿病药物的安全性抗糖尿病药物的安全性= 治疗相关的不良事件安全性和耐受性安全性和耐受性低血糖的危险性低血糖的危险性1,2体重增加体重增加1,2胃肠道副作用胃肠道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水肿水肿3降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 tzds*胰岛素胰岛素1defronzo ra. ann intern med 1999

22、; 131:281303. 2ukpds. lancet 1998; 352:837853.3nesto rw, et al. circulation 2003; 108:29412948.*tzds =噻唑烷二酮胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍三、口服抗糖尿病药物的合理选择三、口服抗糖尿病药物的合理选择 肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者 首选抗高血糖药物如首选抗高血糖药物如tzd如罗格列酮、双胍类如罗格列酮、双胍类-二甲双胍或二甲双胍或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-拜糖苹等。拜糖苹等。消瘦或以消瘦或以细胞功能缺陷为主者细胞功能缺陷为主者 首选胰岛素促分泌剂（如首选

23、胰岛素促分泌剂（如su-达美康达美康;苯甲酸衍生苯甲酸衍生物物-瑞格列奈瑞格列奈;氨基酸衍生物氨基酸衍生物-那格列奈那格列奈)。 从保护从保护细胞的角度出发（细胞的角度出发（2型糖尿病起病后，血糖型糖尿病起病后，血糖控制的不断恶化与控制的不断恶化与b细胞功能的衰退密切有关）细胞功能的衰退密切有关）tzd（如罗格列酮）对（如罗格列酮）对细胞有一定的保护作用。细胞有一定的保护作用。 胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第1时相的时相的胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物（瑞格列奈胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物（瑞格列奈-孚来孚来迪或诺和龙：餐时血糖调节剂）、氨基酸衍生物迪或

24、诺和龙：餐时血糖调节剂）、氨基酸衍生物（纳格列奈）和格列美脲等相对有益。（纳格列奈）和格列美脲等相对有益。避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖等（一般不超过日最是强效刺激剂如优降糖等（一般不超过日最大剂量的大剂量的2/3）老年患者首选作用较弱的老年患者首选作用较弱的oad（如糖适平、（如糖适平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些长效或一些长效的的su如达美康缓释片等如达美康缓释片等. 1型糖尿病应用胰岛素血糖控制不稳定者或型糖尿病应用胰岛素血糖控制不稳定者或剂量较大者，可考虑联合应用抗高血糖药剂量较大者，

25、可考虑联合应用抗高血糖药物物轻中度肾功能不全者可选择的轻中度肾功能不全者可选择的oad有：有： 苯甲酸衍生物（瑞格列奈苯甲酸衍生物（瑞格列奈-诺和龙或孚来迪）、诺和龙或孚来迪）、su-格列奎酮和格列美脲、格列奎酮和格列美脲、tzd如罗格列酮和如罗格列酮和糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-如拜唐苹等，根据情况可选如拜唐苹等，根据情况可选择。择。 为什么可用为什么可用?； 避免药物对肾脏损害避免药物对肾脏损害?四、抗糖尿病药物的联合应用四、抗糖尿病药物的联合应用 ukpds的研究显示的研究显示 2型糖尿病的自然病程是型糖尿病的自然病程是b细胞的逐渐衰竭，随着细胞的逐渐衰竭，随着病程的延长，任何单一治疗均难

26、以达到血糖的长期良病程的延长，任何单一治疗均难以达到血糖的长期良好控制，而需要采取各种不同的联合治疗。好控制，而需要采取各种不同的联合治疗。 现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果以及为避免单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，以及为避免单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，应早期采取作用机制不同的药物进行联合治疗。应早期采取作用机制不同的药物进行联合治疗。抗糖尿病药物的联合治疗抗糖尿病药物的联合治疗 联合治疗的方案很多，目前常用的联合治疗的方案很多，目前常用的6 6大类作用机制不同的抗糖尿病药物在大类作用机制不同的抗糖尿病药物在 2 2型糖尿病中

27、均可相互联合，应根据具体情况选择最佳治疗。型糖尿病中均可相互联合，应根据具体情况选择最佳治疗。 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂双胍类双胍类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物胰岛素胰岛素噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物中药磺脲类glipizideglyburideglimepiride胰岛素人和动物类似物 2型糖尿病药物治疗型糖尿病药物治疗 2000 及其以后及其以后二甲双胍glucophagea糖甘酶抑制剂precoseglyset餐时调节剂prandin胰岛素及口服药联合口服药物联合治疗噻唑烷二酮actos avandia早期联合治疗方案早期联合治疗方案如果如果3个月后个

28、月后 hba1 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素如果诊断时如果诊断时hba1 9% 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素0123456如果诊断时如果诊断时hba1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内达到个月内达到 hba1 6.5%的标准的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 2) 避免单一药物剂量过大，增加副作用避免单一药物剂量过大，增加副作用 五、胰岛素的合理使用五、胰岛素的合理使用 （一）概述（一）概述1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断型糖尿病需终身胰

29、岛素替代治疗，不可中断 胰岛素也是胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建型糖尿病的重要治疗手段，目前的观点是建议早期使用。国外报道胰岛素使用比例占议早期使用。国外报道胰岛素使用比例占30%40%。 在所有使用胰岛素治疗的患者中，在所有使用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占型糖尿病占70%80%。 应用胰岛素应用胰岛素,不应太迟不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨晚！该用时早用，切忽用时方恨晚！ 胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢 基础状态基础状态: :血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌1u/1h1u/1h；三餐后胰岛；三餐后胰岛素分泌量相当与基础分泌量。正常

30、情况下：素分泌量相当与基础分泌量。正常情况下：404050u/d50u/d，一般不超过一般不超过1u/(kg.d)1u/(kg.d) 高血糖时高血糖时: :分泌分泌5u/1h5u/1h 低血糖时低血糖时 ( (30mg/dl ):30mg/dl ):停止分泌停止分泌 内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢; ; 门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍, ,静脉的静脉的3-43-4倍倍 半寿期半寿期: :内源胰岛素内源胰岛素5min, 5min, 静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20min20min c-p :5

31、%c-p :5%在肝脏代谢在肝脏代谢; ; c-p c-p半寿期半寿期:11.1 min; :11.1 min; c-p c-p外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍 （三）三）2型糖尿病胰岛素的应用的指证型糖尿病胰岛素的应用的指证 1）口服抗糖尿病药物（）口服抗糖尿病药物（oad：oral anti- diabetic drugs）原发性失效）原发性失效oad药物原发失效药物原发失效(?) 新诊断的糖尿病，用新诊断的糖尿病，用oadoad一月以上一月以上fbg11.1mmol/lfbg11.1mmol/l，剂，剂 量达日最大剂量的量达日最大剂量的1/21/2或或2/32/3以上，

32、排除应激等因素。以上，排除应激等因素。 占占2 2型糖尿病的型糖尿病的30%30%。原因原因 1 1）诊断时已是自然病程晚期残余）诊断时已是自然病程晚期残余b b细胞分泌功能细胞分泌功能 基本丧失。基本丧失。 2 2）可能为）可能为ladalada 胰岛素治疗胰岛素治疗 1 1）单一胰岛素替代治疗）单一胰岛素替代治疗 2 2）oadoad+ +胰岛素联合治疗胰岛素联合治疗 3 3）短期胰岛素强化治疗）短期胰岛素强化治疗 饮食饮食+ +运动运动+ +或药物或药物2）初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显症状者。）初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显症状者。 （fbg16.7mmol/l或或11.1mmol/l

33、或其他或其他?)(2) 初诊糖尿病显著高血糖伴明显症状者初诊糖尿病显著高血糖伴明显症状者空腹血糖越高，胰岛空腹血糖越高，胰岛b细胞功能越低细胞功能越低短期胰岛素强化治疗，可改善短期胰岛素强化治疗，可改善b细胞功能细胞功能何时强化？何时强化？强化多长时间？强化多长时间？胰岛素泵或多次皮下注射胰岛素泵或多次皮下注射?强化治疗对远期代谢控制的影响？强化治疗对远期代谢控制的影响？coates pa et al. diabetes res clin pract 1994;26:177fpg 8-12 mmol/lfpg 1215 mmol/lfpg 18 mmol/l正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0

34、.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间 (分钟分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:一相消失、餐时胰岛素分泌不足随空腹血糖升高而加重nmol/l高血糖毒性高血糖毒性: :可以引起可以引起细胞分泌衰减细胞分泌衰减 加重胰岛素抵抗。加重胰岛素抵抗。高血糖毒性或脂毒性短期得到控制高血糖毒性或脂毒性短期得到控制: : 细胞分泌细胞分泌 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 2型型dm 短期的胰岛素强化治疗，可以得到短期的胰岛素强化治疗，可以得到 较长的非药物治疗期的血糖稳定较长的非药物治疗期的血糖稳定. .早期联合治疗方案早期联合治

35、疗方案如果如果3个月后个月后 hba1 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素如果诊断时如果诊断时hba1 9% 饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用联合治疗用联合治疗/胰岛素胰岛素0123456如果诊断时如果诊断时hba1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内达到个月内达到 hba1 6.5%的标准的标准* * 空腹/餐前血浆葡萄糖 8mmol/l，餐后血糖，餐后血糖10mmol/l，hba1c 8%。 排除干扰因素如运动不足、饮食控制不良、应激和药物等。排除干扰因素如运动不足、饮食控制不良、应激

36、和药物等。oad失效率失效率 药物 原发性 继发性 su 1530% 510%/年 双胍类 10% 510%/年 -糖苷酶抑制剂 ？ ？ tzds 可能高达25% ？2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗 重新恢复口服药治疗指征重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达满意控制水平空腹及餐后血糖达满意控制水平 全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下 空腹血浆空腹血浆c c肽肽0.4nmol/l0.4nmol/l， 餐后餐后c c肽肽0.8-1.0nmol/l0.8-1.0nmol/l 应激已消除应激已消除4）合并应激状态如感染（尤

37、其是肺结核）、手术、）合并应激状态如感染（尤其是肺结核）、手术、 创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短 期使用期使用5）伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和）伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和 乳酸酸中毒者乳酸酸中毒者 6）伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、）伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、 神经病变、神经病变、 心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者7）合并营养不良）合并营养不良8）准备妊娠或合并妊娠，经饮食控制餐后）准备妊娠或合并妊娠，经饮食控制餐后2小时血小时血 糖糖6.7 mmol

38、/l者者胰岛素应用方案（皮下）胰岛素应用方案（皮下） 皮下胰岛素常用方案和适应证皮下胰岛素常用方案和适应证方案方案 早餐前早餐前 中餐前中餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 适应证适应证方案方案1 ri ri ri nph 强化治疗、手术前血糖控制强化治疗、手术前血糖控制 超短效超短效 超短效超短效 超短效超短效 nph或超长效或或超长效或pzi方案方案2 ri+pzi ri+pzi 维持治疗维持治疗 预混胰岛素预混胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素 维持治疗维持治疗 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 维持治疗维持治疗 nph nph 维持治疗维持治疗 方案方案3 ri+

39、pzi ri nph 维持治疗维持治疗 预混胰岛素预混胰岛素 诺和灵诺和灵r nph ri ri ri 少用或不建议（少用或不建议（1dm) 胰岛素与胰岛素与oad联合治疗联合治疗 方案方案 适应证适应证方案方案1 oad睡前睡前nph oad原发性或继发性失效原发性或继发性失效方案方案2 胰岛素糖苷酶抑制剂胰岛素糖苷酶抑制剂 伴餐后高血糖伴餐后高血糖方案方案3 胰岛素胰岛素met和和/或或tzd 伴空腹高血糖或胰岛素剂量伴空腹高血糖或胰岛素剂量 较大或肥胖型糖尿病较大或肥胖型糖尿病oad：oral anti-diabetic drugs-口服抗糖尿病药物。口服抗糖尿病药物。 胰岛素替代治疗使

40、用程序胰岛素替代治疗使用程序1型糖尿病确定起始量（ 0.5-0.8u/kg.d0.5-0.8u/kg.d）强化分次（三短强化分次（三短+nph+nph或或pzipzi或超长效）或超长效） （早（早ri 25-30% ri 25-30% 中中ri15-20% ri15-20% 晚晚ri 20-25% ri 20-25% 睡前睡前nph20%nph20%）根据血糖调整剂量根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次（预混胰岛素或血糖控制稳定，转为一日两次（预混胰岛素或ri+pziri+pzi：早：早2/32/3，晚，晚1/31/3左右）左右）胰岛素替代治疗使用程序胰岛素替代治疗使用程序2型糖尿病型糖

41、尿病确定起始量（确定起始量（ 0.3-0.8u/kg.d0.3-0.8u/kg.d）强化分次（三短强化分次（三短+nph+nph或或pzipzi或超长效）或超长效） （早（早ri 25-30% ri 25-30% 中中ri15-20% ri15-20% 晚晚ri 20-25% ri 20-25% 睡前睡前nph20%nph20%） （ 三次：总量除三次：总量除3 3得均数，早均数得均数，早均数+2+2，中均数，中均数-2-2；晚均数）；晚均数）根据血糖调整剂量根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食+ +口服药物）口服药物）2型糖尿病胰岛素联合治疗型

42、糖尿病胰岛素联合治疗 口服药失效口服药失效(2种或种或3种联合种联合) 维持口服药剂量不变维持口服药剂量不变+睡前睡前nph或或pzi或超长效或超长效 起始量起始量:0.1-0.2u/kg.d 根据空腹血糖调整剂量根据空腹血糖调整剂量,调整睡前胰岛素剂量调整睡前胰岛素剂量 血糖控制理想血糖控制理想,减少口服药物减少口服药物;若若nph用量大于用量大于30u/d,停口停口 服药物改胰岛素替代治疗服药物改胰岛素替代治疗 （四）胰岛素新的给药途径（四）胰岛素新的给药途径吸入胰岛素吸入胰岛素 胰岛素滴鼻：生物利用度低，吸收变异度大，临床不实用。胰岛素滴鼻：生物利用度低，吸收变异度大，临床不实用。 肺吸

43、胰岛素肺吸胰岛素: 安全有效，可降低餐后血糖，依从性较好安全有效，可降低餐后血糖，依从性较好 胰岛素泵胰岛素泵 体外便携式：皮下持续输注，模拟生理性胰岛素分泌体外便携式：皮下持续输注，模拟生理性胰岛素分泌 植入型胰岛素泵：腹腔内导入胰岛素，体外控制器调节植入型胰岛素泵：腹腔内导入胰岛素，体外控制器调节 植入型血糖感受器植入型血糖感受器+植入型胰岛素泵植入型胰岛素泵闭环系统，自动调节闭环系统，自动调节 口服或口含胰岛素口服或口含胰岛素 利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减利用各种载体如表面活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。少胃肠道对

44、胰岛素的破坏和降解并促进吸收。 动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。 传传 统统 注注 射射 器器 笔笔 形形 注注 射射 器器 高高 科科 技技 电电 子子 给给 药药 器器 胰岛素注射系统的发展胰岛素注射系统的发展 1922年1985年1999年注意胰岛素的规格注意胰岛素的规格 笔式人胰岛素：笔式人胰岛素：100uml（300u单位单位/瓶）瓶） 瓶装胰岛素：瓶装胰岛素： 40uml。（。（400u单位单位/瓶）瓶）胰岛素的储存胰岛素的储存 贮存在贮存在2 8度，有效期内安全使用。度，有效期内安全使用。 避免冰冻和日晒。避免冰冻和日晒。 瓶装在室温（

45、大约瓶装在室温（大约25度）可储存六周左右。度）可储存六周左右。 笔式胰岛素在被装入胰岛素笔中使用后，可使用笔式胰岛素在被装入胰岛素笔中使用后，可使用或携带四周左右，不应再将其储存在冷藏室中。或携带四周左右，不应再将其储存在冷藏室中。 基因治疗基因治疗 通过转基因技术使胰岛通过转基因技术使胰岛b细胞外的体细胞细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的能力，获得合成、调控和分泌胰岛素的能力，用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目前主要在进行体外和底根治糖尿病。目前主要在进行体外和动物实验，应用到临床上尚需相当长的动物实验，应用到临床上尚需相当长的时间

46、。时间。 胰岛胰岛b细胞替代治疗细胞替代治疗 胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的胰腺移植：成功可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的风险和价格可能超过了其治疗作用风险和价格可能超过了其治疗作用 胰胰-肾联合移植：有价值肾联合移植：有价值 胰岛移植：胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛（成人或胚胎胰人胰岛自体移植、人胰岛（成人或胚胎胰 岛）同种异体移植、异种移植（猪）岛）同种异体移植、异种移植（猪） 可反复进行、微创、有效，但仍存可反复进行、微创、有效，但仍存 在免疫排在免疫排 斥的问题，须权衡利益斥的问题，须权衡利益-风险的关系风险的关系 肾移植肾移植-联合胰岛移植：有条件可开展联合胰岛

47、移植：有条件可开展 胰岛干细胞移植胰岛干细胞移植: 在实验和基础研究阶段在实验和基础研究阶段可能的副作用可能的副作用 低血糖：低血糖：剂量过大、剂量错误、饮食未合剂量过大、剂量错误、饮食未合理配合、运动量增加、联合用药等。理配合、运动量增加、联合用药等。 其他：其他：胰岛素抵抗、下肢浮肿、过敏反应、胰岛素抵抗、下肢浮肿、过敏反应、屈光不正、皮下脂肪萎缩、体重增加等。屈光不正、皮下脂肪萎缩、体重增加等。胰岛素治疗的胰岛素治疗的“抵抗抵抗” 来自患者来自患者1.惧怕注射带来的疼痛惧怕注射带来的疼痛2.给生活带来一些不便，公众场合给生活带来一些不便，公众场合3.担心担心“低血糖低血糖”4.认识未到位

48、：认识未到位： 2型糖尿病为型糖尿病为“非胰岛素依赖性非胰岛素依赖性”、所谓的所谓的“成瘾性成瘾性”和和“依赖性依赖性”等等5.视力障碍，老年高龄视力障碍，老年高龄 来自医务人员来自医务人员1.胰岛素应用指征掌握不当，该用未用胰岛素应用指征掌握不当，该用未用2.胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够胰岛素的应用方法和剂量的调整掌握不够3.没有时间向病人介绍和解释没有时间向病人介绍和解释4.认识未到位；认识未到位；5 担心低血糖。担心低血糖。2型糖尿病治疗的新希望肠促胰素及其类似物肠促胰岛素的生理功能 肠促胰岛素: 是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应 进食后由小肠内分泌细胞分泌 帮助机体在

49、进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右nauck ma, et al. j clin endocrinol metab. 1986;63:492-497; drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940. 肠促胰岛素：glp-1 及 gipglp-1及gip为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1 (glp-1) 主要由位于回肠和结肠的l细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽 (gi

50、p) 主要由位于十二指肠和空肠的k细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的drucker dj. diabetes care. 2003;26:2929-2940; thorens b. diabetes metab. 1995;21:311-318; baggio ll, drucker dj. gastroenterology. 2007;132:2131-2157; nyberg j, et al. j neurosci. 2005;25:1816-1825.艾塞那肽 (exendin-4) 人工合成的赫

51、拉毒蜥唾液中的一种蛋白质 与人glp-1约有50的同源性 体外试验中与人 细胞表面glp-1受体结合,对glp-1受体的激活作用至少和glp-1相近 能抵抗dpp-4降解灭活作用艾塞那肽: 一种肠促胰岛素分泌激素拟似物adapted from nielsen ll, et al. regulatory peptides. 2004;117:77-88. reprinted from regulatory peptides, 117, nielsen ll, et al, pharmacology of exenatide (synthetic exendin-4): a potential t

52、herapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, with permission from elsevier for english use only.dpp-4灭活位点灭活位点h g e g t f t s d l s k q m e e e a v r l f i e w l k n g g p s s g a p p p s nh2h a e g t f t s d v s s y l e g q a a k e f i a w l v k g r nh2艾塞那肽艾塞那肽人glp-12型糖

53、尿病患者中艾塞那肽作用小结 增加1相及2相胰岛素反应1 抑制胰高糖素分泌的不适当升高2 延缓食物胃排空时间3 降低空腹及餐后血糖4 降低24小时血糖谱5 3年内持续改善 a1c *,6 3年内持续降低体重*,6* open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials1. fehse f, et al. j clin endocrinol metab. 2005;90:5991-5997; 2. kolterman og, et al. j clin endocrinol metab. 2003;88:3082

54、-3089; 3. linnebjerg h, et al. regul pept. 2008 jul 16. epub ahead of print; 4. data on file, amylin pharmaceuticals, inc.; 5. schwartz sl, et al. clin ther. 2008;30:858-867; 6. klonoff dc, et al. curr med res opin. 2008;24:275-286.dpp-4抑制剂作用机制dpp- 4 抑制血浆 glp-1水平 dpp- 4 抑制剂可阻止活性glp-1降解, 但不刺激glp-1分泌或阻止glp-1从肾脏的