肖永红耐药与抗疗

1、细菌耐药与抗菌药物应用细菌耐药与抗菌药物应用肖永红肖永红抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则二、病原微生物检测二、病原微生物检测 各级医院应重视病原微生物检测工作，切实提高病原学诊断水平，逐步建立正确的病原微生物培养、分离、鉴定技术和规范的细菌药物敏感试验条件与方法，并及时报告细菌药敏试验结果，作为临床医师正确选用抗菌药物的依据。 三级医院必须建立符合标准的临床微生物实验室，配备相应设备及专业技术人员，开展病原微生物培养、分离、鉴定及细菌药敏试验工作；并建立室内质量控制标准，接受室间质量评价检查。 二级医院应创造和逐步完善条件，在具备相应的专业技术人员及设备后，也应建立临床微生物实

2、验室，正确开展病原微生物的培养、分离、鉴定和规范的细菌药物敏感试验。目前不具备条件的，可成立地区微生物中心实验室或依托邻近医院的微生物实验室开展临床病原检测工作。我国细菌耐药特点我国细菌耐药特点v 我国临床分离细菌耐药严重，耐药率上升快我国临床分离细菌耐药严重，耐药率上升快v 细菌对各种抗菌药物均存在耐药，对细菌保持高细菌对各种抗菌药物均存在耐药，对细菌保持高度抗菌活性药物极少度抗菌活性药物极少v 我国细菌耐药情况高于国外平均水平，部分细菌我国细菌耐药情况高于国外平均水平，部分细菌耐药为全球之最耐药为全球之最 v 不同地区分离主要菌种耐药率差别不大，但具体不同地区分离主要菌种耐药率差别不大，但

3、具体细菌在不同省市区差异明显细菌在不同省市区差异明显 v icuicu病房和非病房和非icuicu病房来源的几种主要耐药菌分病房来源的几种主要耐药菌分离率的差异明显离率的差异明显提纲提纲耐药耐药:mohnarin2006-2007抗菌药物的应用与管理抗菌药物的应用与管理美国美国fdafda近近2424年来批准的新抗菌药物年来批准的新抗菌药物合理用药合理用药 患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低” (who,nairobe 1985).v correct d

4、rugv appropriate patientv correct applicationv less side effectsv best cost/efficacy抗菌药物抗菌药物细细 菌菌人人 体体 resistancebactericideinfectionimmunityside effectspharmacokinetics药师药师临床微生物临床微生物医师医师抗菌药物应用新理论、新方法抗菌药物应用新理论、新方法vpk/pd理论应用理论应用vmpc概念概念v策略性应用抗菌药物策略性应用抗菌药物 替换应用替换应用 循环应用循环应用 策略性换药策略性换药 抗菌药物抗菌药物 pk / pd

5、pk / pdv 抗菌药物抗菌药物 pk/pd pk/pd 分类分类 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 杀菌曲线与抗菌药物分类杀菌曲线与抗菌药物分类time（h）logcfulogcfutobramycinciprofloxacinticarcillin浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用1.1. 药物抗菌活性随药物浓度增加而增加药物抗菌活性随药物浓度增加而增加2.2. 临床用药目的：取得抗生素临床用药目的：取得抗生素 cmaxcmax/mic /mic 1010或或aucauc2424/mic125/mic1253.3.这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮

6、类、这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉阿奇霉素、四环素、链阳霉素、万古霉素。素。浓度依赖性抗生素cmax/mic确切的pae反复给药适应性耐药毒性不增加once-daily1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从时间依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用1.1. 抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌切，而与抗生素浓度维持在细菌micmic之上之上有关。有关。2.2. 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌micmic之上一定时间，一般为之上一定时间，一般为40%40%给

7、药间歇给药间歇以上。以上。3.3. 这类药物包括：这类药物包括：- -内酰胺类、红霉素、内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素克拉霉素、林可霉素monte carlo 模拟模拟v monte carlo 模拟：根据待求随机问题的变化规律,人为地构造出一个合适的概率模型,依照该模型进行大量的统计实验,使它的某些统计参量正好是待求问题的解。 将临床常用药物不同给药方式与剂量下获得的药代动将临床常用药物不同给药方式与剂量下获得的药代动力学参数以及特征性分布力学参数以及特征性分布,按现有规律放大到大量人群按现有规律放大到大量人群,用用这些虚拟人群参数这些虚拟人群参数,结合大量临床分离细菌敏感性结果结合大

8、量临床分离细菌敏感性结果,逐逐一与每株细菌一与每株细菌mic值进行计算值进行计算,最终获得现有人群给药方最终获得现有人群给药方式对临床细菌取得有效式对临床细菌取得有效pk/pd目标值的整体概率目标值的整体概率monte carlo模拟可以进行模拟可以进行:单一药物给药方式与剂量评价单一药物给药方式与剂量评价;多种药物优劣比较多种药物优劣比较;预测临床疗效预测临床疗效;药物经济学研究药物经济学研究; ceftriaxone: 1g qd ivgatifloxacin: 400mg qd ivlevofloxacin: 500mg qd ivlevofloxacin: 750mg qd iv几种药

9、物对肺炎链球菌monte carlo模拟结果比较1. 亚胺培南24小时持续静脉滴注(2g/d)与间断静脉推注(1g, q8h),对hap患者monte carlo模拟所得ftmic预测值;2. 两组患者各10例,间断注射死亡2例,持续滴注死亡1例,分别为肺炎克雷伯菌,铜绿假单胞菌感染.3. 两种给药方式值得进行大规模临床研究.aac 2007,9:3304-3310plateaudrug con.colonies recoveredmicmpc抗生素干预抗生素干预v 抗生素干预：抗生素干预：针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐针对细菌耐药，以治疗耐药菌感染、控制耐药菌流行为目的，策略性选择应

10、用抗生素的临床用药方案。药菌流行为目的，策略性选择应用抗生素的临床用药方案。v 抗生素干预策略：抗生素干预策略： 抗生素限制使用抗生素限制使用 抗生素轮换抗生素轮换 抗生素策略性替换抗生素策略性替换 指南指南 规范处方规范处方多项研究的结果多项研究的结果年份年份作者作者被替换药物被替换药物被替换的头孢被替换的头孢菌素的比例菌素的比例换用的药物换用的药物esblesbl阳性阳性率降低幅度率降低幅度19931993meyermeyer头孢他啶头孢他啶73%73%亚胺培南亚胺培南177%177%19961996ricerice头孢他啶头孢他啶50%50%pip/pip/taztaz30%10%30%

11、10%1 19 99 96 6penapena三代头孢三代头孢83%83%pip/pip/taztaz亚胺培南亚胺培南40%040%019981998rahalrahal所有头孢菌素所有头孢菌素80%80%亚胺培南亚胺培南20%14%20%14%19991999landmanlandman头孢噻肟头孢噻肟头孢他啶头孢他啶89%89%66%66%amp/amp/sulsul、pip/pip/taztaz34%12%34%12%20002000pattersonpatterson头孢他啶头孢他啶医院医院a a：71%71%医院医院b b：27%27%pip/pip/taztaza:22%5%a:2

12、2%5%b:10%5%b:10%5%l19931993年年5 5月起出现明显增高的月起出现明显增高的esblsesbls病菌分离率病菌分离率l病人集中于重症监护病房病人集中于重症监护病房l9292名患者受感染，其中有名患者受感染，其中有4040人罹患菌血症人罹患菌血症(43%)(43%)l限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素限制使用头孢他啶和其它第三代头孢菌素l开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林开始时使用亚胺培南干预，后换用哌拉西林/ /他唑他唑巴坦干预巴坦干预 bellvitge医院的耐药菌干预医院的耐药菌干预pena, et al. antimocrob agents chemothe

13、r 1998; 42:53-8西班牙巴塞罗那西班牙巴塞罗那bellvitgebellvitge医院医院19931993年产年产esblesbl肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行情况肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行情况patient no综合干预策略综合干预策略的成效的成效esbls日益严日益严重重减少减少三代头三代头孢菌素孢菌素使用增使用增加亚胺加亚胺培南的培南的使用使用pip/taz加入加入干预，干预，与亚胺与亚胺培南同培南同时使用时使用开始增加开始增加pip/taz用量，同用量，同时减少亚胺培南和三代头孢使用后，时减少亚胺培南和三代头孢使用后，esbls发生率才开始明显下降发生率才开始明显下

14、降每千病人发病率每千病人发病率头孢菌素千人头孢菌素千人dddddd1993-20001993-2000年产年产esblesbl肺炎克雷伯菌院内感染爆发感肺炎克雷伯菌院内感染爆发感染流行、头孢菌素控制使用情况染流行、头孢菌素控制使用情况克隆克隆a克隆克隆b多克隆多克隆沙门菌、志贺菌对不同药物的耐药率沙门菌、志贺菌对不同药物的耐药率(r(r) )喹诺酮类药物药代动力学参数喹诺酮类药物药代动力学参数 药物药物单次口服单次口服剂量剂量cmax(mg/l)t1/2(h)auc(mgh/l)绝对生物利绝对生物利用度用度(%)尿回收率尿回收率(%)诺氟沙星诺氟沙星400mg1.583.35.744032依诺

15、沙星依诺沙星400mg3.705.933.88064氧氟沙星氧氟沙星400mg5.855.035.09080环丙沙星环丙沙星500mg2.564.012.07040洛美沙星洛美沙星400mg3.477.7731.29065氟罗沙星氟罗沙星400mg4.581273.39875芦氟沙星芦氟沙星400mg3.6236.019.98044司帕沙星司帕沙星400mg1.1823.740.16030左氧氟沙星左氧氟沙星200mg2.696.2419.310080加替沙星加替沙星400mg4.17.833.59682莫西沙星莫西沙星400mg3.112369125吉米沙星吉米沙星320mg1.486.65

16、9.309035特殊使用抗菌药物特殊使用抗菌药物v 经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务经抗感染或有关专家会诊同意，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方。任职资格的医师开具处方。 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利；第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利； 碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/ /西司他丁、美洛培南、西司他丁、美洛培南、帕尼培南帕尼培南/ /倍他米隆、比阿培南、朵利培南；倍他米隆、比阿培南、朵利培南； 甘酰胺类抗菌药物：替加环素；甘酰胺类抗菌药物：替加环素； 糖肽类与噁唑酮类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古糖肽类与噁唑酮

17、类抗菌药物：万古霉素、去甲基万古霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷；霉素、替考拉宁、多粘菌素、利奈唑烷； 抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（口服剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性剂、注射剂），伏利康唑（口服剂、注射剂），两性霉素霉素b b含脂制剂。含脂制剂。特殊使用：不良反应明显，不宜随意使特殊使用：不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护以免细菌过快产用或临床需要倍加保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新生耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方

18、面的临床资料尚较少，或并不优于一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵。现用药物者；药品价格昂贵。抗菌药物临床应用指导原则，卫生部抗菌药物临床应用指导原则，卫生部 20042004抗菌药物临床应用预警机制抗菌药物临床应用预警机制v对细菌耐药率超过对细菌耐药率超过30%30%的抗菌药物，应将预警信的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员息及时通报有关医疗机构和医务人员. .v对细菌耐药率超过对细菌耐药率超过40%40%的抗菌药物，应该慎重经的抗菌药物，应该慎重经验用药验用药. .v对细菌耐药率超过对细菌耐药率超过50%50%的抗菌药物，应该参照药的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。敏试验结果用药。v对细菌耐药率超过对细菌耐药率超过75%75%的抗菌药物，应该暂停该的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。再决定是否恢