第十一章临床研究

1、第十一章第十一章临床试验临床试验重庆医科大学公共卫生学院重庆医科大学公共卫生学院流行病学教研室流行病学教研室牟李红牟李红 实验性研究可分为：实验性研究可分为： 现场试验现场试验 field trial 个体个体 individual trial 社区社区 community trial 临床试验临床试验 clinical trial 实验性研究与观察性研究的异同：实验性研究与观察性研究的异同： 相相 同同（1）都要设立比较组；）都要设立比较组；（2）都要对研究对象进行前瞻性随访（与队列研究）都要对研究对象进行前瞻性随访（与队列研究比较）以确定结局。比较）以确定结局。不不 同同（1）实验性研究中

2、的处理因素（干预因素）是研究）实验性研究中的处理因素（干预因素）是研究者根据研究目的人为施加给受试对象的，而队列研者根据研究目的人为施加给受试对象的，而队列研究中所研究的暴露因素是各队列人群自然形成的；究中所研究的暴露因素是各队列人群自然形成的；（2）实验性研究中研究对象分组须遵循随机化原则，）实验性研究中研究对象分组须遵循随机化原则，而队列研究相比较各组是根据客观现时中暴露因素而队列研究相比较各组是根据客观现时中暴露因素的有无或暴露程度的不同而自然区分开来的。的有无或暴露程度的不同而自然区分开来的。三种实验性研究的特点：三种实验性研究的特点： 种种 类类 研究现场研究现场 研究对象研究对象

3、干预措施施加干预措施施加现场试验现场试验 社社 区区 尚未患病的健康尚未患病的健康 针对个人针对个人(个体个体) 人群或高危人群人群或高危人群 社区（干预）社区（干预） 社社 区区 同同 上上 针对社区针对社区 试试 验验 临床试验临床试验 医医 院院 到医院就诊的已到医院就诊的已 针对个人针对个人 患某病的患者患某病的患者经典性实验研究经典性实验研究如如: james lind 关于坏血病病因的研究关于坏血病病因的研究; george baker 关于铅与腹绞痛因果关系关于铅与腹绞痛因果关系的研究的研究; goldberger 关于关于糙糙皮病的研究皮病的研究;大型的人群实验大型的人群实验:

4、1955年年francis进行的疫苗现场试验进行的疫苗现场试验;1979年前后中国医学科学院卫生研究所在东年前后中国医学科学院卫生研究所在东北地区开展向人群投硒制剂的现场试验北地区开展向人群投硒制剂的现场试验;1979年苏德隆等在江苏启东进行关于水源与年苏德隆等在江苏启东进行关于水源与肝癌发生关系的类实验肝癌发生关系的类实验;临床试验概念：临床试验概念： 临床试验临床试验是以临床病人为研究对象，将研究对是以临床病人为研究对象，将研究对象象随机分配随机分配为为试验组（试验组（实验组）和对照组实验组）和对照组，将所研，将所研究的干预措施究的干预措施人为地人为地给予试验组人群，对照组不给给予试验组人

5、群，对照组不给予干预措施，随访观察一段时间并比较两组人群予干预措施，随访观察一段时间并比较两组人群结结局效应的差异局效应的差异，从而判断干预措施的效果。，从而判断干预措施的效果。多用于临床防治性研究、药物不良反应及预后等多用于临床防治性研究、药物不良反应及预后等方面的研究。方面的研究。 一个好的临床试验必须经过严谨的设计（一个好的临床试验必须经过严谨的设计（design）、）、客观而精确的衡量（客观而精确的衡量（measurement）及科学的评价及科学的评价(evaluation)，这也是临床流行病学的核心这也是临床流行病学的核心(dme)。结构模式图：结构模式图：研究对象研究对象随机分配随

6、机分配实验组实验组对照组对照组追踪一段追踪一段时间时间比较结局比较结局差异差异（病人）（病人）干预措施干预措施 临床科研的特点：临床科研的特点：1.研究因素外的非研究因素多研究因素外的非研究因素多,且不易控制；且不易控制；2.临床科研对象的复杂性；临床科研对象的复杂性；3.观察指标中存有大量的观察指标中存有大量的“软软”指标，影响结果的可指标，影响结果的可靠性；靠性；4.观察环节与参与人员多，不易掌握统一的标准；观察环节与参与人员多，不易掌握统一的标准；5.实验性研究的医德与伦理学问题；实验性研究的医德与伦理学问题；6.对照设置若不严格，不合理对照设置若不严格，不合理, 会导致结果偏性。会导致

7、结果偏性。临床科研设计的临床科研设计的“三要素三要素”与与“三原则三原则” 研究对象研究对象三要素三要素 处理因素处理因素 效应指标效应指标 随机化随机化三原则三原则 设立对照设立对照 盲法观察盲法观察 1.研究因素（处理因素）研究因素（处理因素） 研究因素是根据研究目的研究因素是根据研究目的所确定的需要研究的某干预所确定的需要研究的某干预措施。措施。 临床试验设计中，确定处理因素临床试验设计中，确定处理因素时应明确以下几方面：时应明确以下几方面： （1）处理因素的数量）处理因素的数量 一般一次研究只观察一般一次研究只观察一个处理因素，使其作用明确、突出且简单、一个处理因素，使其作用明确、突出

8、且简单、易实施。在需要和条件可能的情况下亦可同时易实施。在需要和条件可能的情况下亦可同时观察几种因素，这样可节约对照组，还可进行观察几种因素，这样可节约对照组，还可进行组间的互相比较。组间的互相比较。（2）处理因素的性质和强度）处理因素的性质和强度 如在药物疗效如在药物疗效考核中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。考核中应订出药物的剂量、给药方法、疗程等。 （3）处理因素的效应期）处理因素的效应期 处理因素要在一定观察处理因素要在一定观察期内产生明显而特异的效应，且效应期越短越好。期内产生明显而特异的效应，且效应期越短越好。（4）处理因素的标准化）处理因素的标准化 在对处理因素的使用作在对处理

9、因素的使用作出细致具体的规定的同时，还需使处理因素在整出细致具体的规定的同时，还需使处理因素在整个研究过程中始终如一，保持不变，如药品的生个研究过程中始终如一，保持不变，如药品的生产厂家、批号等必须一致，如观察的是某新的手产厂家、批号等必须一致，如观察的是某新的手术方法，则试验中所有手术的程序、熟练程度也术方法，则试验中所有手术的程序、熟练程度也应保持一致。应保持一致。（5）注意区分处理与非处理因素）注意区分处理与非处理因素 即把可能对即把可能对结果产生影响的非处理因素及其效应区别开来，结果产生影响的非处理因素及其效应区别开来，控制其对处理因素效果的干扰。控制其对处理因素效果的干扰。 2.研究

10、对象（受试对象）研究对象（受试对象） 按规定条件所选出的参按规定条件所选出的参加临床试验的病人。加临床试验的病人。 选择研究对象应注意的问题：选择研究对象应注意的问题：（1）必须有明确的纳入和排除标准。）必须有明确的纳入和排除标准。 纳入标准：纳入标准： 经统一的纳入标准筛选出来的受经统一的纳入标准筛选出来的受试对象基本条件一致，分组后组间有较好的可比性。试对象基本条件一致，分组后组间有较好的可比性。根据不同目的，一般需对病人的病情、病程、分类根据不同目的，一般需对病人的病情、病程、分类等做出明确的规定。其中最重要的是诊断标准，最等做出明确的规定。其中最重要的是诊断标准，最好采用国际或国内统一

11、诊断标准。好采用国际或国内统一诊断标准。 排除标准：排除标准： 为了排除已知的干扰因素对试验为了排除已知的干扰因素对试验结果的影响，需将具有某些特征的患者排除于试验结果的影响，需将具有某些特征的患者排除于试验之外。之外。（2）要有代表性，最好从人群普查中找病人。）要有代表性，最好从人群普查中找病人。（3）要选对研究因素有较高反应性的病人，）要选对研究因素有较高反应性的病人，如症状发作频繁、明显者。如症状发作频繁、明显者。（4）应注意研究对象的依从性、安全性。应）应注意研究对象的依从性、安全性。应选绝对服从试验安排并坚持合作到底者，否则选绝对服从试验安排并坚持合作到底者，否则受试对象若不遵守规定

12、或中途退出，则会影响受试对象若不遵守规定或中途退出，则会影响研究结果；同时应保证受试对象试验期间的安研究结果；同时应保证受试对象试验期间的安全，禁止使用危重病人。全，禁止使用危重病人。（5）不选接受处理因素后易发生不良反应者。）不选接受处理因素后易发生不良反应者。 3.效应指标效应指标 即根据研究目的所选定即根据研究目的所选定的反映处理因素效应的观的反映处理因素效应的观察或测量指标。察或测量指标。选择效应指标时应注意的问题：选择效应指标时应注意的问题：（1）与处理因素有特异相关性，如抗结核治）与处理因素有特异相关性，如抗结核治疗应选用痰菌阴转为指标。疗应选用痰菌阴转为指标。（2）尽量选用客观性

13、强的硬指标，如易于量）尽量选用客观性强的硬指标，如易于量化（经仪器测量和检验）的硬指标，而少用化（经仪器测量和检验）的硬指标，而少用凭主观感觉而来的软指标。凭主观感觉而来的软指标。（3）选灵敏度高的指标。即对处理因素的效）选灵敏度高的指标。即对处理因素的效应反映灵敏，能最大限度反映处理效应的指应反映灵敏，能最大限度反映处理效应的指标。标。 （4）选用重复性强的指标。）选用重复性强的指标。 三原则 随机化随机化（randomization） 一、概述一、概述 1、随机抽样、随机抽样 应保证目标人群中每一个体均有同等被抽应保证目标人群中每一个体均有同等被抽取的机会取的机会; ; 提高代表性，避免选

14、择偏倚。提高代表性，避免选择偏倚。 2、随机分组、随机分组 保证每个研究对象有同等机会被分配到某保证每个研究对象有同等机会被分配到某一组。一组。 提高可比性，避免混杂偏倚。提高可比性，避免混杂偏倚。 二、随机化的方法二、随机化的方法 （一）简单随机法（一）简单随机法 1、抛硬币法、抛硬币法 2、掷骰子法、掷骰子法 3、抽签随机法、抽签随机法 4、随机数字表法、随机数字表法 见表见表5-25-2 5、电子计算机或计算器随机分组、电子计算机或计算器随机分组 （二）分层随机法（二）分层随机法 （stratified rondomization） 含义含义 选择分层因素的原则选择分层因素的原则不考虑分

15、层的三种情况不考虑分层的三种情况 举例如下图：举例如下图：注意：注意： 在未作分层随机分配的研究中，如两组的总体在未作分层随机分配的研究中，如两组的总体间的最终效应不能反应真实情况，而影响总的结果间的最终效应不能反应真实情况，而影响总的结果评价时，则可用分层分析法对研究结果进行分析与评价时，则可用分层分析法对研究结果进行分析与评价。评价。 但分层随机和分层分析是两个不同的概念和方但分层随机和分层分析是两个不同的概念和方法：法： 分层随机分层随机是在研究设计阶段考虑到疾病的危险是在研究设计阶段考虑到疾病的危险因素或影响预后的重要因素对结果有影响，故先分因素或影响预后的重要因素对结果有影响，故先分

16、层再随机分组，以使两组间主要的基线状况一致，层再随机分组，以使两组间主要的基线状况一致，增强可比性。增强可比性。 分层分析分层分析是研究工作已结束，考虑到某些因素是研究工作已结束，考虑到某些因素可能对结果的影响，而采用的一种统计分析方法可能对结果的影响，而采用的一种统计分析方法。（三）区组随机法（三）区组随机法 （block rondomization） 含义含义 分配方法及结果分配方法及结果 见表见表5-55-5 能保证区组内和组间的病例数相等，且随时保持两能保证区组内和组间的病例数相等，且随时保持两组间例数的平衡。组间例数的平衡。 要注意的是每个区组内人数不宜过多；要注意的是每个区组内人数

17、不宜过多； （四）系统随机抽样（四）系统随机抽样 （systematic sampling） （五）多级抽样法（五）多级抽样法 （multi-stage sampling） 三、随机化的优缺点三、随机化的优缺点 随机分配可提高可比性，防止混杂偏倚；随机分配可提高可比性，防止混杂偏倚； 随机抽样可提高代表性，减少选择偏倚；随机抽样可提高代表性，减少选择偏倚； 缺点是设计和实施较难。缺点是设计和实施较难。 四、非随机分配四、非随机分配 （一）定义（一）定义 分配患者到治疗组或对照组的方式是分配患者到治疗组或对照组的方式是由主管患者的医生决定，或者根据患者或由主管患者的医生决定，或者根据患者或家属的

18、意见，是否愿意接受某种疗法或药家属的意见，是否愿意接受某种疗法或药物而分组。物而分组。 （二）优缺点（二）优缺点 1、优点：、优点： 实施较为容易，比较简单；实施较为容易，比较简单； 2、缺点：、缺点： 缺乏可比性，结论不可靠。缺乏可比性，结论不可靠。 对对 照照（control）一、概述一、概述1、设置对照组的目的、设置对照组的目的 （意义）（意义） 消除非研究因素的干扰，鉴定研究消除非研究因素的干扰，鉴定研究因素的效应因素的效应。 原因原因:不能预知的结局不能预知的结局 霍桑效应（霍桑效应（hawthorne effecthawthorne effect） 安慰剂效应（安慰剂效应（plac

19、ebo effectplacebo effect） 潜在的未知因素的影响潜在的未知因素的影响 2、设置对照的原则、设置对照的原则 齐同齐同 即对照组与试验组除研究因素即对照组与试验组除研究因素 外的其他条件应均衡可比。外的其他条件应均衡可比。 随机随机 提高均衡性。提高均衡性。 对等对等 对照组与试验组在人数上应相对照组与试验组在人数上应相 等，以保证较高的统计效能。等，以保证较高的统计效能。 二、对照组的类别二、对照组的类别 同期随机对照同期随机对照 （concurrent randomized control） 自身对照（自身对照（ self control） 历史对照（历史对照（hist

20、orical control） 非随机同期对照非随机同期对照 （non-randomized concurrent control） 配对对照配对对照 （matching control） （一）同期随机对照（一）同期随机对照 1、注意点：、注意点： （1）试验组和对照组的研究对象诊断一致，）试验组和对照组的研究对象诊断一致，具有明确的诊断标准和纳入研究的标准；具有明确的诊断标准和纳入研究的标准； （2）纳入研究的对象无偏倚地、随机分配）纳入研究的对象无偏倚地、随机分配到试验组和对照组；到试验组和对照组； （3）试验组和对照组的研究要同步；）试验组和对照组的研究要同步； （4）设立多中心对照：

21、每个协作中心都应）设立多中心对照：每个协作中心都应设立对照组。设立对照组。2、对照组试验措施的选择、对照组试验措施的选择 （1）安慰剂对照（）安慰剂对照（placebo control） （2）治疗药物对照）治疗药物对照3、优点、优点 可比性强，研究结果更有说服力。可比性强，研究结果更有说服力。（二）自身对照（二）自身对照（self control） 受试者要接受前后两个阶段、两种不同的受试者要接受前后两个阶段、两种不同的处理措施，然后对其效果进行比较处理措施，然后对其效果进行比较。 合格的合格的 对照措施对照措施 + 洗脱期洗脱期 研究因素研究因素 + 研究对象研究对象 （第一阶段）（第一阶

22、段） （wash-out） （第二阶段）第二阶段） 可比性好、节约样本量，但可比性好、节约样本量，但 难以做到双盲。难以做到双盲。（三）历史性对照（三）历史性对照 （historical control） 1、含义、含义 也称文献对照。试验期间不专门设立对照，而是将也称文献对照。试验期间不专门设立对照，而是将该次试验的结果与过去研究的结果进行比较。该次试验的结果与过去研究的结果进行比较。 它是非随机分配的非同期对照。它是非随机分配的非同期对照。 2、资料来源、资料来源 （1 1）医学文献）医学文献 （2 2）未经正式发表的常规治疗的病案资料）未经正式发表的常规治疗的病案资料3、优缺点、优缺点（

23、1 1）优点优点 节省时间和开支，不存在医德问题；节省时间和开支，不存在医德问题；（2 2）缺点缺点 可比性差可比性差4、应用、应用 对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。对照组与试验组可比性很差，一般不提倡。 但如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用但如恶性肿瘤疗效的评价，由于非研究因素的作用较弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。较弱，且不同时期的诊断标准都比较统一和严格。（四）非随机同期对照（四）非随机同期对照 是指治疗组和对照组在同时间、同地点选择的，但是指治疗组和对照组在同时间、同地点选择的，但受试者不是用随机的方法分配的。他们是由观察者主观受试者不是用随机的方法分配的。他们

24、是由观察者主观指定的，或者按照受试者要求而分组的。指定的，或者按照受试者要求而分组的。 可比性差。可比性差。（五）配对对照（五）配对对照 为了消除某些混杂因素干扰组间的可比性，可将受为了消除某些混杂因素干扰组间的可比性，可将受试对象按配对因素与对照组相匹配。试对象按配对因素与对照组相匹配。 有利于提高可比性。有利于提高可比性。 盲法试验盲法试验（blind trial）一、概述一、概述1、含义、含义在实验实施过程中，有目的地使研究者和研究对在实验实施过程中，有目的地使研究者和研究对象的一方或双方不知道实验设计内容和分组情况，即象的一方或双方不知道实验设计内容和分组情况，即让其处于让其处于“盲盲

25、”的状态。的状态。2、意义、意义 消除主观心理因素对实验结果的影响消除主观心理因素对实验结果的影响 如所谓的如所谓的“霍桑效应霍桑效应”。 减少失访和不依从减少失访和不依从 病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。病人知道服用的是安慰剂则可能拒绝合作。 3、盲法的分类、盲法的分类 （）单盲法（）单盲法 （single blind）含义含义研究人员知道设计及分组情况，只是研究对象不知研究人员知道设计及分组情况，只是研究对象不知道。道。优点优点方法简单，容易进行；方法简单，容易进行；安全性较高；安全性较高；可减少研究对象对研究结果带来的影响。可减少研究对象对研究结果带来的影响。缺点缺点不能避免观察者主观愿望的干扰。不能避免观察者主观愿望的干扰。（）双盲法（）双盲法 （single blind）含义含义研究对象和研究执