帕森病运动波动症和异动症的治疗(循证分析)

1、20062006美国神经病学学会（美国神经病学学会（aanaan）最新帕金森病治疗指南：）最新帕金森病治疗指南：帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）帕金森病运动波动症和异动症的治疗（循证分析）美国神经病学学会(aan)质量标准分组委员会(qss)帕金森病运动波动症和异动症治疗的循证分析帕金森病运动波动症和异动症治疗的循证分析l 背景l 目的l 方法l 结果 药物/手术治疗的疗效及不良发应的循证分析 结论 建议 l 帕金森病多巴胺能治疗早期有效，长期治疗大多数患者会出现运动波动和异动症等并发症，这些运动并发症可损害患者生活质量，引起明显的残疾l 目前存在以下问题：背背 景景 哪些药物减少

2、“关”期时间？ 减少“关”期时间的药物疗效比较如何？ 哪些药物减少异动症？ 丘脑底核（stn）、苍白球内侧部（gpi）、丘脑腹中间核（vim）的 脑深部电刺激（） 是否减少“关”期时间、异动症、抗帕金 森病药物用量及改善运动功能？ dbs术后预后良好的预测因素是什么？ 目目 的的对伴有左旋多巴诱导的运动波动和异动症的帕金森病患者药物治疗和外科治疗的循证治疗建议方方 法法l 包括运动异常专家、神经病学专家在内的美国神经病学会（aan）质量标准小组（qss）委员会10名成员评估检索到的文献l 文献来源于1965-2004年期间medline、embase、ovid数据库文献检索文献检索药物治疗药物

3、治疗l 针对问题，使用以下关键词检索： 帕金森病、异动症、运动波动、双盲试验、随机试验、安慰剂对照试 验、临床试验、药物治疗、人类研究、腺苷a2a拮抗剂、金刚烷胺、阿 扑吗啡、溴隐亭、卡麦角林、控释左旋多巴、恩他卡朋、培高利特、 普拉克索、雷沙吉兰、罗匹尼罗、司来吉兰、托卡朋、氯氮平、罗替戈汀l 随机对照试验要求： - 运动波动或异动症患者，样本量20例，试验时间持续3个月以上 - 对于某种药物，如果没有满足3个月标准的相关试验，则入选较短时间的 试验，但研究级别会降低l 共检索730篇文献，其中26篇满足要求文献检索文献检索手术治疗手术治疗l 针对问题，使用以下关键词检索： 脑深部电刺激和帕

4、金森病、dbs和帕金森病、丘脑底刺激和帕金森病、 苍白球刺激和帕金森病、丘脑刺激和帕金森病l 随机对照试验要求： - 术后运动波动或异动症患者，样本量20例，术后随访时间 6个月l 共检索458篇文献，其中20篇满足要求 - 13篇丘脑底刺激 - 1篇丘脑底和苍白球刺激 - 2篇苍白球刺激 - 4篇丘脑刺激 哪些药物减少哪些药物减少“关关”期时间？期时间？ 药物治疗药物治疗 疗效及不良反应的循证分析疗效及不良反应的循证分析纳入循证分析的药物种类纳入循证分析的药物种类l 多巴胺受体激动剂l mao-b抑制剂l comt抑制剂l 控释卡比多巴/左旋多巴多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂疗效疗效药物药

5、物研究研究级别级别样本量样本量（治疗组（治疗组/安慰剂组）安慰剂组）试验时间试验时间（周）（周）治疗组治疗组“关关”期时间减少程期时间减少程度度安慰剂组安慰剂组“关关”期时间减少程期时间减少程度度培高利特i189/1872432%(1.8h)*4%(0.2h)普拉克索i181/1793231%*7%ii79/834015%(2.5h)*3%罗平尼咯ii23/231223%*4%ii95/542311.7%*5%阿扑吗啡ii20/9434%(2.0h)*0溴隐亭ii84/83408%3%卡麦角林iii19/182440%(2.0h)*18%(0.7h)iii17/102459%(3.3h)*ns

6、* p0.05多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂不良反应不良反应不良反应不良反应 发生率（发生率（% %）恶心症状性体位性低血压眩晕嗜睡幻觉足部水肿意识错乱18-36%5-48%（卡麦角林、普拉克索最高）11-37%10-35%（阿扑吗啡最高）10-19%卡麦角林8% 阿扑吗啡10%普拉克索14% 卡麦角林16%l 多巴胺受体激动剂各药物相关不良反应相似l 个别病例报告培高利特可致心脏瓣膜纤维化mao-b抑制剂抑制剂疗效疗效药物药物研究研究级别级别样本量样本量（治疗组（治疗组/安慰剂组）安慰剂组）试验时间试验时间（周）（周）治疗组治疗组“关关”期时间减少程期时间减少程度度安慰剂组安慰剂组“关关”

7、期时间减少程期时间减少程度度司来吉兰iii50/466nrnr司来吉兰口腔崩解片 ii94/461232%(2.2h)*9%(0.6h)雷沙吉兰（0.5mg）i164/1592623%(1.4h)*15%(0.9h)雷沙吉兰（1.0mg）i149/1592629%(1.8h)*15%(0.9h)雷沙吉兰i231/2291821%(1.2h)*7%(0.4h)* p0.05mao-b抑制剂抑制剂不良反应不良反应不良反应不良反应发生率（发生率（% %） 司来吉兰司来吉兰 司来吉兰口腔崩解片司来吉兰口腔崩解片 雷沙吉兰雷沙吉兰恶心呕吐症状性体位性低血压眩晕幻觉足部水肿意识错乱抑郁睡眠障碍食欲缺乏体重

8、减轻平衡困难黑色素瘤 20% 3% 3.7-6.7% 12% 6% 2% 3% 6% 4% 2% 2% 6% 3% 3% 1.8-5.4% 2.4-9.4% 3.4-5.5% 0.6%comt抑制剂抑制剂疗效疗效药物药物研究研究级别级别样本量样本量（治疗组（治疗组/安慰剂组）安慰剂组）试验时间试验时间（周）（周）治疗组治疗组“关关”期时间减少程度期时间减少程度安慰剂组安慰剂组“关关”期时间减少程度期时间减少程度托卡朋(100mg tid)ii69/661232%(2.3h)20%(1.4h)托卡朋(200mg tid)ii67/661248%(3.2h)*20%(1.4h)托卡朋(100mg

9、tid)ii60/581231.5%*11%托卡朋(200mg tid)ii59/581226.2%11%恩他卡朋i103/10224nrnri227/2291821%(1.2h)*7(0.4h)ii197/1042425.8%(1.6h)13.4%(0.9h)ii85/862423.6%*(1.3h)1.9%(0.1h)ii99/63120.9h0.4h* p0.05i级级rctrct研究：恩他卡朋显著增加研究：恩他卡朋显著增加pdpd患者患者“开开”期时间期时间l 与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“开”期时间增加5%，p=0.003parkinson study group. ann ne

10、urol 1997;42:747-55i级级rct(largo)rct(largo)研究：恩他卡朋显著减少研究：恩他卡朋显著减少pdpd患者患者“关关”期时间期时间l 与安慰剂相比，恩他卡朋组每日平均“关”期时间减少1.2h，p0.001o rascol, et al. lancet 2005;365:947-54i级级rct(largo)rct(largo)研究：恩他卡朋显著改善研究：恩他卡朋显著改善pdpd患者运动功能患者运动功能updrs（unified parkinson disease rating scale）帕金森病综合评分量表o rascol, et al. lancet 20

11、05;365:947-54i级级rct(largo)rct(largo)研究：恩他卡朋显著改善研究：恩他卡朋显著改善pdpd患者日常生活能力患者日常生活能力updrs（unified parkinson disease rating scale）帕金森病综合评分量表o rascol, et al. lancet 2005;365:947-54其他其他ii 级级rctrct研究：恩他卡朋显著减少研究：恩他卡朋显著减少pdpd患者患者“关关”期时间期时间1 poewe wh, et al. acta neurol scand 2002;105:245-552 rinne uk, et al. ne

12、urology 1998;51:1309-143 fenelon g, et al. j neural transm 2003;110:239-51poewepoewe wh wh等等1 1 rinnerinne uk uk等等2 2 fenelon g fenelon g等等3 3每天每天 关关 期较基线减少时间期较基线减少时间*p0.05*comt抑制剂抑制剂不良反应不良反应不良反应不良反应发生率（发生率（% %） 托卡朋托卡朋 恩他卡朋恩他卡朋 腹泻恶心嗜睡幻觉症状性体位性低血压 20-34% 8-20% 28-50% 10-20% 16-32% 4% 24% 4-9% 24% l 个别

13、病例报告托卡朋可致肝毒性控释卡比多巴控释卡比多巴/左旋多巴左旋多巴药物药物研究研究级别级别样本量样本量（治疗组（治疗组/安慰剂组）安慰剂组）试验时间试验时间（周）（周）治疗组治疗组“关关”期时间减少程期时间减少程度度卡比多巴/左旋多巴cr/iriii2016ns卡比多巴/左旋多巴cr/iriii2124ns卡比多巴/左旋多巴cr/iriii2816ns卡比多巴/左旋多巴cr/iriii2416ns交叉研究（卡比多巴/左旋多巴cr vs 卡比多巴/左旋多巴ir）结结 论论研究研究级别级别恩他恩他卡朋卡朋雷沙雷沙吉兰吉兰培高培高利特利特普拉普拉克索克索罗平罗平尼咯尼咯托卡朋托卡朋阿扑阿扑吗啡吗啡卡

14、麦卡麦角林角林司来司来吉兰吉兰控释控释卡比多巴卡比多巴/左旋多巴左旋多巴溴隐亭溴隐亭i22110000000ii30012210101iii00000002140证据级别aabb* bb*ccccc结论有效减少“关”期时间减少“关”期时间很可能是有效的减少“关”期时间可能是有效的不减少“关”期时间* 托卡朋（肝毒性）和培高利特（心脏瓣膜纤维化）需谨慎使用，使用时应监测建建 议议 对伴运动波动症的帕金森病患者，对伴运动波动症的帕金森病患者，aanaan推荐：推荐：l 恩他卡朋和雷沙吉兰应作为减少“关”期时间的药物（a级证据）l 培高利特、普拉克索、罗平尼咯、托卡朋可作为减少“关”期时间的 备选药

15、物（b级证据）l 阿扑吗啡、卡麦角林、司来吉兰可考虑作为减少“关”期时间的备选 药物（c级证据）l 控释卡比多巴/左旋多巴不作为减少“关”期时间的药物（c级证据） 减少减少“关关”期时间的药物疗效比较如何？期时间的药物疗效比较如何？ 药物治疗药物治疗 疗效及不良反应的循证分析疗效及不良反应的循证分析抗抗pd药物减少药物减少“关关”期时间疗效比较期时间疗效比较药物药物研究级别研究级别结果结果雷沙吉兰(1mg/d) vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg)i 减少“关”期时间ns普拉克索(3.4mg/d) vs溴隐亭(22.6mg/d) ii减少“关”期时间ns卡麦角林(3.2mg/d) vs溴隐亭

16、(22.1mg/d) ii减少“关”期时间ns罗平尼咯(10mg/d) vs溴隐亭(18mg/d)ii减少“关”期时间罗平尼咯17.7%溴隐亭4.8%托卡朋(100mg/d) vs恩他卡朋(每剂左旋多巴200mg) ii增加“开”期时间ns托卡朋(100-200mg/d) vs培高利特(2.2mg/d) iii减少“关”期时间ns结结 论论6项研究（个i级研究、个ii级研究、1个iii级研究）比较了抗帕金森病药减少“关”期时间的疗效l 雷沙吉兰与恩他卡朋相当l 溴隐亭与普拉克索相当l 托卡朋与培高利特相当l 卡麦角林与溴隐亭相当l 托卡朋与恩他卡朋相当l 罗平尼咯可能优于溴隐亭建建 议议l 在

17、减少在减少“关关”期时间方面，罗平尼咯可能优期时间方面，罗平尼咯可能优于于 溴隐亭（溴隐亭（c c级证据）级证据）l 此外，没有充分的证据显示一种药物优于另此外，没有充分的证据显示一种药物优于另 一种药物（一种药物（u u级证据）级证据） 哪些药物减少异动症？哪些药物减少异动症？ 药物治疗药物治疗 疗效及不良反应的循证分析疗效及不良反应的循证分析减少异动症的药物疗效减少异动症的药物疗效药物药物研究研究级别级别样本量样本量试验时间试验时间（周）（周）结果结果金刚烷胺(100mg,bid) vs安慰剂ii 243治疗组异动症评分降低25%治疗组最大异动症评分降低17%氯氮平(39.4mg/d) v

18、s安慰剂 iii5010治疗组每日异动症减少1.7h安慰剂组每日异动症减少0.7h其他药物的研究，包括右美沙芬、咪唑克生、美金刚、奈比隆、喹硫平、瑞马西胺、利鲁唑、沙拉左坦、他伦帕奈、bupidine、istradefylline不符合入选标准结结 论论研究级别研究级别金刚烷胺金刚烷胺氯氮平氯氮平i00ii10iii01证据级别cu结论减少异动症可能是有效的减少异动症的支持/不支持证据不足建建 议议l 金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病异动症的治疗药物金刚烷胺可以考虑作为减少帕金森病异动症的治疗药物 （c c级证据）级证据）l 氯氮平减少异动症的支持氯氮平减少异动症的支持/ /不支持证据不足不支

19、持证据不足 （u u级证据）级证据） 氯氮平潜在的毒性包括：粒细胞缺乏 、癫痫发作、心肌炎、 体位性低血压，使用时需监测白细胞数量 丘脑底核（丘脑底核（stnstn）、苍白球内侧部（）、苍白球内侧部（gpigpi）、丘脑）、丘脑腹中间核（腹中间核（vimvim）的脑深部电刺激（）是）的脑深部电刺激（）是否减少否减少“关关”期时间、异动症、抗帕金森病药物期时间、异动症、抗帕金森病药物用量及改善运动功能？用量及改善运动功能？手术治疗手术治疗 疗效及不良反应的循证分析疗效及不良反应的循证分析部位部位研究研究级别级别样本量样本量pd时间时间（周）（周）随访随访时间时间基线基线updrs*随访随访upd

20、rs 异动症异动症/”关关”期时间期时间改善情况改善情况药物减少药物减少情况情况b-stniii96na6个月56%52%rush 异动症 58%日记：异动症减少23-7% “关”期时间减少49-19%37%b-stniii26151年54%64%(1y)updrs (#32) 异动症86%updrs (#39) ”关”期时间83%20%b-stniii3319121年2年40% (1y)37% (2y)32% (1y)28 (2y)日记：异动症减少18-4% (1y) 19-11% (2y)“关”期时间减少44-20%(1y) 43-17% (2y)54% (1y)57%(2y)b-stni

21、ii20126个月59%49%updrs (#32) 异动症50%updrs (#33) 异动症100%33%丘脑底核（丘脑底核（stnstn）电刺激疗效）电刺激疗效 * 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% b-stn=双侧stn部位部位研究研究级别级别样本量样本量pd时间时间（周）（周）随访随访时间时间基线基线updrs*随访随访updrs 异动症异动症/”关关”期时间期时间改善情况改善情况药物减少药物减少情况情况b-stniv41166个月71%65%波动持续时间87%异动症持续时间69%updrs iv78%68%b-stniv25

22、132年55%48% (1y)41% (2.5y)异动症评估量表： 48% (1y) 50% (2.5y)updrs (#33) ：83% (1y) 82% (2.5y)updrs (#32) ：58% (1y) 80% (2.5y) 38% (1y) 36% (2.5y) b-stniv229151年2年51%(1y)51%(2y)63%(1y)48%(2y)异动症明显降低32 %(1, 2y)b-stniv38136个月1年43%44% (6m)48% (1y)“关”期时间减少35%异动症72%（6m，1y）53%b-stniv2314na 6个月1年na53% (6m)61% (1y)异

23、动症77% (6m) 60% (1y)“关”期时间71%56% (6m)53% (1y)* 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% b-stn=双侧stn部位部位研究研究级别级别样本量样本量pd时间时间（周）（周）随访随访时间时间基线基线updrs*随访随访updrs 异动症异动症/”关关”期时间期时间改善情况改善情况药物减少药物减少情况情况b-stniv48152年57.7%51% (6m)57% (1, 2y)updrs (#32)77% (6m) 83% (1y) 73% (2y)updrs (#33) 92% (6m, 1y, 2y)

24、49% (6m) 42% (1y) 68%(2y)b-stniv42155年74.3%66% (1y)59% (3y)54% (5y)updrs (#32) 异动症71% (1, 3, 5y)updrs (#33) 63% (1y) 68% (3y) 50% (5y) 59% (1y) 63% (3y) 63% (5y) b-stniv25141年59.4%50%updrs (#32) 异动症80% updrs (#33)异动症86%updrs (#33) “关”期时间 95%66%b-stniv241430个月65%38% updrs (#39) 16%异动症69% (1y) 71% (30

25、m)波动 52% (1y) 50% (30m)39% (1y) 30% (30m)b-stniv20na 4年56%43% na47% (4y)* 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% b-stn=双侧stn苍白球内侧部（苍白球内侧部（gpigpi）电刺激疗效）电刺激疗效部位部位研究研究级别级别样本量样本量pd时间时间（周）（周）随访随访时间时间基线基线updrs*随访随访updrs 异动症异动症/”关关”期时间期时间改善情况改善情况药物减少药物减少情况情况b-gpiiii36na6个月53%33%rush 异动症 67%日记：异动症减少3

26、5-12% “关”期时间减少37-24%3%多u-gpiiv261333个月60%-8%updrs iva 异动症28%updrs ivb ”关”期时间加重3.5%53%多gpiu-10b-20iv3086个月1年32% (总updrs)49% (6m)46% (1y)(总updrs)updrs (#32-35)异动症93% (6m)na* 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% b-gpi=双侧gpiu-gpi=单侧gpi丘脑（丘脑（tsts）电刺激疗效）电刺激疗效部位部位研究研究级别级别样本量样本量pd时间时间（周）（周）随访随访时间时间

27、基线基线updrs*随访随访updrs 异动症异动症/”关关”期时间期时间改善情况改善情况药物减少药物减少情况情况tsiv80na6个月nanana49% (3m)15% (6m)u-tsiv24na1年nanananau- tsiv181021个月na29%nanatsu-56b-16iv73101年na31%na无* 基线药物关期 vs 药物开期的改善% 随访期药物关期/刺激开期 vs 基线药物关期的改善% ts=丘脑u-ts=单侧tsdbsdbs不良反应不良反应l 4 4项有关项有关dbsdbs术后患者不良反应的研究，共术后患者不良反应的研究，共360360名患者名患者 接受接受dbsd

28、bs手术，其中手术，其中288288名名pdpd患者患者l 不良反应分为不良反应分为3 3类：类： 与手术相关（手术期间或与手术相关（手术期间或1 1月内）月内） 与设备相关与设备相关 与刺激相关与刺激相关 与手术相关不良反应与手术相关不良反应发生率发生率感染出血意识混乱/定向障碍癫痫发作肺栓塞脑脊液渗漏外周神经损伤静脉栓塞死亡（肺栓塞及吸入性肺炎）永久性神经后遗症5.6%3.1%2.8%1.1%0.6%0.6%0.6%0.3%0.6%2.8%与手术相关不良反应与手术相关不良反应与与dbs设备相关并发症设备相关并发症发生率发生率更换导联（由于断裂、移位、功能不良）导联复位（由于错放）更换连接线

29、（由于断裂或腐蚀）更换ipg（由于功能不良）ipg复位（为美容或由于皮肤生长）对设备过敏5%2.8%4.4%4.2%1.7%0.6%与与dbsdbs设备相关不良反应设备相关不良反应与刺激相关并发症与刺激相关并发症发生率发生率感觉异常发音困难眼睑运动性失用症俯身投掷症眩晕异动症面部痉挛通常轻微，可通过重设刺激参数而解决与刺激相关不良反应与刺激相关不良反应结结 论论研究级别研究级别丘脑底核（丘脑底核（stn）dbs苍白球内侧部（苍白球内侧部（gpi）dbs丘脑腹中间核（丘脑腹中间核（vim）dbsi000ii000iii410iv1024证据级别cuu结论改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗pd

30、药物使用可能是有效的改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗pd药物使用的有效性证据不足改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗pd药物使用的支持/不支持证据不足建建 议议l 丘脑底核（stn）dbs可以考虑作为pd患者改善运动功能、 减少运动波动、异动症和抗pd药物用量的治疗选择 （c级证据）l 苍白球内侧部（gpi）和丘脑腹中间核（vim）dbs作为pd 患者改善运动功能、减少运动波动、异动症和抗pd药物 用量的治疗选择的支持/不支持证据不足 （u级证据） dbs dbs术后预后良好的预测因素是什么？术后预后良好的预测因素是什么？手术治疗手术治疗 疗效及不良反应的循证分析疗效及不良反应的循证分析dbsdbs术后预后术后预后部位部位研究研究级别级别样本量样本量药物药物“关关”期期updrs adlupdrs adlupdrsupdrs运动评分运动评分 左旋多巴左旋多巴反应性反应性b- stnii4156岁：*70.6% vs 53.3%(基线) 病程16年：*64.5% vs 57%(基线)56岁：*70.6% vs 60%(基线)病程16年：*67.6% vs 61.6%(基线)与术后预后有明显相关（相关系数0.74）p0.002b- stnii25nana与术后预后有明显相关p0.00