糖尿病治疗——三重奏到八重奏

1、胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加defronzo & felber diabetes 37:667-687, 1988metabolism 39:1068-75, 1990ngt:正常糖耐量igt:糖耐量异常ins：胰岛素受试者分为受试者分为:非肥胖非肥胖 if bmi 30 kg/m2 gastaldelli, ferrannini, abdul-ghani, defronzo, diabetologia 47:31-39, 2004; jcem 90:493-500, 2005, diabetes 55:1430-35,

2、2006研究方法研究方法: ogtt 和胰岛素钳夹和胰岛素钳夹vages study: veterans administration genetic epidemiology study04812葡萄糖葡萄糖 auc(mmol/l 120 min)04812胰岛素胰岛素 auc(pmol/l 120 min)302010040 ins/ glu ir非肥胖非肥胖肥胖组肥胖组2-小时血糖小时血糖(mg/dl)6-40-2246.54.04.55.05.56.0ln i/ g ir (ml/min kgffm)ln 2h-血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dl)r = 0.91p 0.00001t2

3、dm igt ngt igt (hba1c = 5.9%) igt7.9%igt (hba1c = 6.1%) t2dm12.6%糖尿病周围神经病变糖尿病周围神经病变(%):在在igt人群发病率人群发病率 5-10%dpp group, diab med 24:137-144, 2007diabetes care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变 (%): 具有最大具有最大/几乎最大程度的胰岛素抵抗几乎最大程度的胰岛素抵抗 细胞功能丢失细胞功能丢失 80% 糖尿病视网膜病变发病率糖尿病视网膜病变发病率 10% 必须早期干预必须

4、早期干预(igt/ifg) 应该针对已知的促进应该针对已知的促进细胞衰竭细胞衰竭 的病理机制进行干预的病理机制进行干预高血糖高血糖胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少肝糖生成肝糖生成增加增加空腹状态空腹状态胰岛素刺激状态胰岛素刺激状态基础基础 hgp (mg/kg min)2.82.42.01.6p0.001对照对照t2dmdefronzo et al, metabolism 38:387-395, 1989基础基础 hgp (mg/kg min)2.02.53.03.54.0100200300fpg (mg/dl)r = 0.85, p0.001对照对照空腹状态空腹状态胰

5、岛素刺激状态胰岛素刺激状态t2dm全身葡萄糖摄取全身葡萄糖摄取 (mg/kgmin)对照对照07654321defronzo et al, jci 63:939-46, 1979; jci 76:149-55, 19850p0.01p0.0512下肢葡萄糖摄取下肢葡萄糖摄取(mg/kg leg wt per min)时间时间 (分钟分钟)1801401006040840对照对照糖尿病糖尿病脂解作用脂解作用增强增强高血糖高血糖葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成增加增加胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡

6、萄糖摄取减少高血糖高血糖hyperglycemia胰胰岛岛素分泌受素分泌受损损高血糖高血糖磺磺脲类脲类 二甲双胍二甲双胍噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类噻唑酮类二甲双胍二甲双胍 脂解作用脂解作用增强增强肝糖生成肝糖生成增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少常规治疗常规治疗平均平均 hba1c (%)时间时间 (年数年数)格列苯脲格列苯脲9876003691215ukpds 352:837-853 and 853-865, 1998median hba1c (%)time (years)格列苯脲格列苯脲二甲双胍二甲双胍9876003691215常规治疗常规治疗ukpds 3

7、52:837-853 and 853-865, 1998ukpds: hba1c降低降低1%时时糖尿病相关并发症危险的降低情况糖尿病相关并发症危险的降低情况stratten, bmj 321:405, 2000微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风-37%*-14%*-12%*-40-30-20-100危险降低危险降低 (%)0153045危险降低危险降低(%)微血管微血管并发症并发症心梗心梗中风中风死亡死亡29%39%41%42%心血管危险因素心血管危险因素 心血管危险因素心血管危险因素 二甲双胍二甲双胍1.高血糖高血糖2.高甘油三酯血症高甘油三酯血症3.高胆固醇血症高胆固醇血症4.肥胖肥

8、胖5.高胰岛素血症高胰岛素血症6.胰岛素抵抗胰岛素抵抗7.1型纤溶酶原激活物抑制物型纤溶酶原激活物抑制物（pai-1）8.内皮功能异常内皮功能异常二甲双胍的作用机制二甲双胍的作用机制: 临床观察临床观察15010050040200* p0.01* p0.01二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响二甲双胍对葡萄糖代谢和胰岛素分泌的影响葡萄糖代谢葡萄糖代谢(mg/m2 per min)血浆胰岛素血浆胰岛素 (i)浓度浓度 (m m u/ml)m/i 比率比率之前之前之后之后之前之前之后之后之前之前之后之后7.55.02.50肝脏葡萄糖输出肝脏葡萄糖输出 (hgp)二甲双胍二甲双胍治疗前治疗前二甲双

9、胍二甲双胍治疗后治疗后2型糖尿病型糖尿病正常对照正常对照hgp (m mmol/kg min)糖原分解糖原分解糖原合成糖原合成151050p0.01 ( (kahn et al, nejm 355: 2427-43, 2006hba1c (%)543210年数年数6.46.87.27.68.0罗格列酮（罗格列酮（rosi）格列苯脲（格列苯脲（gly)细胞功能下降率细胞功能下降率(% 每年每年)rosigly-2-101hba1c 的改的改变变(%)时间时间 (年数年数)012345610hanefeld (n=250)charbonnel (n=313)chicago (n=230)adopt

10、 (n=1,441)ukpds (n=1,573)periscope (n=181)磺脲类磺脲类格列美格列美脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲格列苯格列苯脲脲磺脲类磺脲类磺脲类磺脲类alvarsson (n=39)alvarsson (n=48)record (n=272)tan (n=297)格列格列齐齐特特-2-101hba1c 的改的改变变(%)时间时间 (年数年数)0123456pio吡格列吡格列酮酮 hanefeld (n=250) charbonnel (n=317) chicago (n=232) adopt (n=1,456)pio periscope (n=

11、178)piorecord (n=301)rosenstock(n=115)rositan (n=249)pioproactive 研究研究在高危的在高危的2型糖尿病人群型糖尿病人群: 观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率观察吡格列酮治疗是否减少总体死亡率和大血管事件发生率和大血管事件发生率19 欧洲国家欧洲国家5238 例例2型糖尿病型糖尿病proactive: 构成主要复合终点的主要事件发生次数构成主要复合终点的主要事件发生次数任何终点任何终点514572死亡死亡110122非致死性心梗非致死性心梗 (除外无症状性除外无症状性)8595无症状性心梗无症状性心梗2023中风中风7696截肢截肢

12、915急性冠脉综合征急性冠脉综合征4263冠脉旁路移植冠脉旁路移植/经皮冠脉介入治疗经皮冠脉介入治疗101101下肢血运重建下肢血运重建7157吡格列酮吡格列酮n=2605安慰剂安慰剂n=2633plcpio35830114.4%12.3%危险比危险比p 值值安慰剂安慰剂 vs比格列酮比格列酮0.840.027安慰剂安慰剂吡格列酮吡格列酮lancet 366:1279-89,2005kaplan-meier 事件率事件率0.150.100.0500122436时间时间 (月月)# 事件数事件数3 年年估计值估计值吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局吡格列酮临床试验荟萃分析的心血管结局 (除外除

13、外proactive研究研究)kaplan-meier 死亡死亡, 心梗心梗, 中风事件估计率中风事件估计率 00.020.040.064080120160comp5203 2978 1297 488 34 pio5949 2859 1247 459 40对照药物对照药物吡格列酮吡格列酮0事件概率时间时间 (周周)fda 和药物评价和与研究中心; july 30,2007ci = 0.55-1.02+0.73- 0.25+0.25+0.50+0.750- 0.16p = 0.002粥样斑块体积粥样斑块体积 (%)nissen et al, jama 299:1567-73, 2008mazzo

14、ne et al, jama, 296:2572-81, 2006- 40481216吡格列酮吡格列酮p =0.02 颈动脉颈动脉 imt- 与基线比较的改变与基线比较的改变(mx10-3)tripod (52% )act now (81% )dream (62% )pipod (62% )筛查人群总数筛查人群总数 (n=1850)安慰剂安慰剂(n=299)igt*(n=602)吡格列酮吡格列酮(n=302)*采用单次采用单次 ogtt (2-小时血糖小时血糖 = 140-199 mg/dl) 进行诊断进行诊断累累积积危危险险比比# at risk 安慰安慰剂剂 299 吡格列吡格列酮酮 30

15、3时间时间: 月月hr = 0.19(95%, ci)= 0.09,0.39p0.00001102040500.50.40.30.20.10215220306.8%每年每年1.5%每年每年0需要治疗的例数需要治疗的例数预防预防1例例igt个体进展为个体进展为2型糖尿型糖尿病病,需要治疗需要治疗 23例例igt个体个体1年年艾塞那肽艾塞那肽(byetta)开放标签延长期开放标签延长期基线基线 hba1c=8.3%时间按时间按 (周数周数)d d hba1c (%)020406080156-2.0-1.000.5安慰剂安慰剂-对照试验对照试验艾塞那肽艾塞那肽-10 m mg bid安慰剂安慰剂da

16、ta on file, amylin pharm艾塞那肽艾塞那肽10 m mg biddefronzo et al, diabetes care28:1092-1100, 2005可可 评评 价价 的的 餐餐 耐耐 量量 队队 列列血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dl) 30周周-30309015010015020025010 g艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂时间时间(分钟分钟)血浆葡萄糖血浆葡萄糖 (mg/dl) 0周周-303090150100150200250进餐进餐艾塞那肽艾塞那肽或或 安慰剂安慰剂血浆胰岛素血浆胰岛素 (u/ml) 30周周-3030901500153045 基线体重基线

17、体重220 lbs215 lbs220 lbs0102030405060708090-12-10-8-6-4-202安慰剂安慰剂 bid (n = 128)艾塞那肽艾塞那肽5 mcg bid (n = 128)艾塞那肽艾塞那肽10 mcg bid (n = 137)开放标签延长期开放标签延长期安慰剂安慰剂-对照试验对照试验时间时间 (周周)d d 体重体重 (lbs)d d 甘油三酯甘油三酯 (mg/dl)d d hdl-c (mg/dl)治疗治疗82 周后四等分下降体重对应的甘油三酯和周后四等分下降体重对应的甘油三酯和hdl-c的变化的变化下降体重四等分级下降体重四等分级iiiiiiiv-1

18、20-80-400-92-58-5-3048+7.4+4.1+3.5+3.0下降体重四等分级下降体重四等分级iiiiiiivdiabetes care 29:2638, 2006; clin ther 28:1556, 2006; diabetolgia 49:2564, 2006-1.0-0.50-0.60-0.67-0.85高血糖高血糖肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少肝糖生成肝糖生成增加增加脂解作用脂解作用增强增强葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少toft-nielsen m et al, jcem 86:3717-23, 20012015105006012018

19、0240时间时间 (分钟分钟)glp-1 (pmol/l)* *正常糖耐量正常糖耐量t2dm igt进餐进餐p0.01210012040080 gip (pmol/l)t2dm对照对照*时间时间 (分钟分钟)p0.05-0.01*高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用肠促胰岛素作用减弱减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛 a a 细胞细胞肝糖生成肝糖生成增加增加baron et al, diabetes 36:274-283, 1987050100150200250血血浆浆胰高血糖素胰高血糖素(pg/ml)基基础础 hgp (mg/m2min)040

20、80120160基基础础基基础础对照对照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生长长抑素抑素p0.00158% 对照对照糖尿病糖尿病 糖尿病糖尿病-生生长长抑素抑素p0.00144% 肝糖生成肝糖生成增加增加高血糖高血糖葡萄糖葡萄糖摄取减少摄取减少脂解作用脂解作用增强增强肠促胰岛素作用减弱肠促胰岛素作用减弱胰岛素分泌减少胰岛素分泌减少胰岛胰岛 a a 细胞细胞对对照照t2dm0500100015002000cpm*rahmoune et al, diabetes 54:3427-34, 2005* p 7.0%研究研究设计设计 12 周周 双盲双盲 安慰安慰剂对剂对照照观观察指察指标标(i)达格列净达

21、格列净: 2.5, 5, 10, and 50 mg/day(ii)二甲双胍二甲双胍 xr: 1500 mg/day(iii)安慰安慰剂剂空腹血糖空腹血糖fpg, 餐后血糖餐后血糖ppg, hba1clist j et al, ada, san francisco june 2008hba1c的下降幅度的下降幅度(%)-1-0.50达格列净达格列净2.5 mg/d安慰剂二甲双胍二甲双胍1500 mg/dl达格列净达格列净5 mg/d达格列净达格列净10 mg/d达格列净达格列净50 mg/d达格列净达格列净: 尿糖和代尿糖和代谢谢影响影响 尿糖尿糖 = 52-85 g/天天 降低空腹血糖降低空腹血糖 = 16-30 mg/dl 降低餐后血糖