中美GMP认证中实验室检查的比较_

1、中美gmp认证中实验室检查的比较（上）作者：佚名 科研信息來源：木站原创点击数：263 更新时间：2005-12-8关键词:gmp认证，药品检验实验室，检查健康网讯：药品生产质量管理规范（gmp）认证是国家依法对药品生产企业（车间）实施监督检查 并予以认可的一种制度，而药品检验实验室在药品的生产质量控制方面发挥着极为重要的作 用，是gmp中重要的组成部分。我国从1988年首次颁布药品管理法至今，药品gmp认 证从无到有，已接近发达国家水平，但是有关牛产企业药检实验室的监督和检杳制度询不完 善。美国于1963年即颁布了第一部gmp,此后其gmp的发展一肓领先于世界，其现行的药 品生产质量管理规范

2、（cgmp）及根据cgmp制定的约品检验实验室检查指南（以下简称 指南）屮，均对药品牛产金业的药检实验室及产品检验做了具体的规定。本文对具相关 内容进行简要介绍，并与我国gmp认证中有关药检实验室检杏部分进行比较，以供我国药 品监督管理部门借鉴，进一步完善金业药品检验实验室检查制度。1美国cgmp认证中的实验室检查美国食品药品管理局（fda）现行的cgmp共8章45条,其中第1章组织与人员中 的第1条为质量控制部门的职责，共分4款対其职责进行了规定；笫7章为实验室检查， 共5条17款及21小款，对质量控制部门屮占重要地位的实验室的检查进行了详尽的规范。 fda于1993年7月根据cgmp制定的

3、指南共分为21章，详细规定了从实验室检杏的目 的和准备，到实验设备、规程、数据处理、实验操作及实验宗管理等诸方而应当注意检查的 事项，是fda检查员在检查时重要的参考。1.1实验室检查的范围、要求和方法作为法规检杏的一部分，每个药品检验实验室最少每两年接受一次综合性的cgmp评价, 其检杏包括以下三个方而：审核用于检测新产品的特定的方法学；对实验室是否符合c gmp进行全面评价；解决实验室运行中一些特定的问题。为使实验室检查具一致性与连贯 性，eda会组织具冇专业知识并富冇经验的药检专家对复杂的、高技术性和专属的实验设备、 规程和数据处理及科学的实验操作进行评价。通过对实验室原始数据及实验规程

4、、方法和设备（包括其维护和校准）以及方法验证数 据的考察口 j以对实验室运作的全面情况、实验人员的技术能力和全面质量控制的过程冇一个 整休的评价。标准操作规程（sop）应当全面、恰当，并应尽可能符合申请的项口和要点的 要求，实验操作应当符合sop,此外，还应检查色谱和光谱数据以发现产品杂质的情况，检查不成熟的实验技术以及仪 器缺乏校准的情况，检杳不合格的产品批次、重新检验的批次、被退冋的批次及返工的批次 以及不合格但又被放行的情况，并须确定谁放行了这些批次。另外，为了确定检查申请中提供的数据是否真实、准确，以及为了证实工厂（包括质控 实验室）是否符合cgmp,在正式评审前还耍进行资料审查。1.

5、2实验室检杳的重点1.2.1不合格的检验结果fda通过评价一个企业的质量控制体系，调査检验不合格 的原因，决定一个产品是否可以被发出或退回或重新取样检验。对于不合格的检验结果，f da重点审核并评价实验室的sop,并对就实验室z外相关因素进行的正式调查、调查的内容 及时限均给出明确的规定。1.2.2不合格产品 由操作者造成的错误、除了实验设备之外的具他设备（如生产设 备）的功能问题或者是操作过程存在根本的缺陷（例如混合时间不恰当造成的样本z间的不 均匀性）等所致非工艺及工艺相关的误差，将导致产品不合格。对不合格产晶的检查将根据 检查不介格实验结果的原则进行，从而决定产品放行或重新生产。1.2.

6、3复验 重点评价企业有关复验的sop是否科学、恰肖，并对复验次数、实施复 验的条件以及复验所采用的样木均有明确的规定。1.2.4重新取样 对于检验不合格的产品，不能依靠重新取样和复验合格而放行，除 非检查发现原始样木无代表性或者样木制备不介适。1.2.5分析结果的平均值计算 对整体产品进行分析的吋候，采用平均值计算是合理 和有效的。但是因为平均值计算忽略了每个分析结果间的差异，一般说来应当避免，如含最 均匀度和溶出度的结果绝对不能采用平均值，而在进行微牛物比浊法和平板法分析时，其结 果在美国药典屮往往采用平均值。1.2.6混合取样和检验 对不同取样部位的同一产品进行混合取样和检验对提高劣质 产

7、品的检出率是非常必要的。山于成品检验的有限性，不能单独依靠成站检验而忽视混合取 样的质量均性。如果样本z间的差异性不是检验的目的，那么从不同部位取出的同一-样品 应该混合均匀再检测；如果企业是从不同位置取样而不是仅从混合器屮取样时，他们必须通 过验证表明，他们的取样方法代表了所有不同的部位及浓度，特别刈那些可能出问题的部位 必须具有代表性。1.2.7微生物微生物检杳的内容包括活性测试、微生物限度数据及产品屮特定微生 物的检测及其方法。在过滤和（或）灭菌之前，分别从内毒素和无菌两方而來评价微化物限 度。对于原料药实验室应当评价其方法验证以及无菌和内毒素实验、环境检测、滤器和过滤 验证的原始数据。

8、同时应当评价微纶物限度实验的方法及其限度的确定是否合理。1.2.8取样 对取样的规定参考有关指南（cp 7346.832,第iii部分,56页）。1.2.9实验室原始记录及相关文件为确保产品检验的准确性和真实性，应检查所有 的实验记录和工作笔记。对照生产日期的顺序检查实验登记本的分析顺序。如果保存的是电 子化的数据，为确保这些数据不被随意修改，应有书而的规程规定如何才能更改电子数据， 并更改的过程可以追踪，以防改错。原始的实验数据部m被装订保存、登记成册或记录在能保证其原始性的分析笔记上（如 预先编号的记录纸）。某些企业利用软盘或硬盘保存原始数据，如果这种方式经过验证，则 其原始数据也可被接受

9、。应当仔细检查并评价实验记录、工作笔记和其他包含原始数据的记录。未加解释不能随 意修改这些原始记录及结果。不能仅转抄实验结果而不保留原始记录，也不能有选择性地记 录实验结果。应当仔细检查冇无随意删除有关进样图谱，有无未加验证而随意删除数据，及随意对电 脑程序进行修改。这些做法将影响整体数据的可靠性。应当检杏企业的规程是否能确保所有有效的实验数据在进行各类样品的检杏时都被考 虑进去。当分别检査实验记录和文件的吋候，可能会发现企业对不合格的结果未加满意的解 释就判定其合格出厂或进入下i个住产环节，所以必须特别重视不合格品的检验结果及金业 对此作出的分析及处理。中美gmp认证中实脸室检查的比较（下）

10、作者：佚名 科研信息來源：本站原创 点击数：216 更新时间：2005-12-8关键词:gmp认证，药品检验实验室，检查健康网讯：1.2. 10实验室的标准溶液 应确定使川的标准溶液符合要求，即在有效期内的、被正 确保存的溶液。此外，述应检查耒考察稳定性的储备溶液的使用情况、保存储备溶液的冰箱 以及储备液是否标有合适的名称及标准溶液的制备记录等。1.2. 11方法验证 应当仔细评价有关方法验证信息的完整性、准确性和可靠性。对于 企业使用的内控方法（即企业内部制定的用于控制产品质量的方法），必须与法定方法进行 比较并证明内控方法和当于或者优于法定方法。在评审方法验证的数据时，重复性试验及精确度试

11、验均应符合耍求。美国药典第22版 中的 1225节药典方法验证项下列有分析运行的参数，可以被用于验证方法（例如：准 确度、精密度、线性范围等）。1.2.12仪器设备 应检查实验室设备的使用、维护和校正记录、维修记录以及维护 的sop,应确证分析药品时仪器处于良好的工作状态以及仪器是否被正确使用。1.2.13原料分析 应检查冇关原料分析的原始数据，包括纯度实验、图表等。检查生 产厂家是否有sop用于审计原料药检验的证书，并几检査这些审计的结果，报告在朵质检 查和其他检验结果上与检验证书有重大差界的发现。当某些iu的药典方法不能够检出杂质，而盂另制定新的用于检验产品的方法，以保证生 产工艺过程及产

12、品质量得以控制吋，该方法必须被验证。原料药的生产厂家必须对生产工艺 及可能出现在原料中的潜在杂质有一个全面的认识，必须通过一个合适的、经过验证的方法 检测这些杂质。物理实验，例如原料的颗粒大小实验、贴剂的黏连性实验以及针管的挤压性实验等对产 品质量的控制是必要的。这些实验的方法验证同化学实验的方法验证一样重要，其通常要求 使用独特的设备和方法，需经现场检査。1.2. 14中间实验 应当检査在生产区及实验宗所进行的中间实验的结呆（如：重量差 异、硕度和脆碎度的屮间实验结果，这些实验在压片和包胶囊的过程屮可能每巧分钟或30 分钟就耍进行一次），检查中间实验的収样和检验的方案、分析方法与sop是否相

13、符。所有 的实验必须符合cgmp的要求。中间实验的检验方法可能与成品的检验方法不同，无论方法是否相同，通常中间实验的 规定可能更严格。在不同的批次z间及相同的处方或工艺z间，中间实验结果应保持一致。如不-致，应有科学的数据以证明差界的正确性。1.2.15稳定性实验样品必须进行稳定性实验，如果没有稳定性实验（如稳定性加速 实验），应补充其它实验（如薄层色谱实验），必须提供稳定性实验数据。应当评价厂家冇关稳定性实验的验证报告，此外，还应检查不同分析中心的原始实验数 据和实验结果，以确定实际上报的数据现场记录中的数据是否和匹配。1.2.16生成实验数据的计算机系统 评价生成实验数据的计算机系统,包括

14、数据的搜 集、处理、数据的完整性和安全性。若系统中的数据是安全的，不会被丢火及破坏，则该系 统被确认。验证实验室屮获得计算机生成的实验数据的一个基木方面，是对从特定仪器中生成的数 据和通过该系统传送的相同数据以及打印机打印的数据进行比较。必须进行定期的数据比 对，以保证在一定的吋间段内计算机系统生成的数据始终如一并有效。1.2. 17实验室管理 在对药检实验室的评价屮，对实验室的t作、员工和实验结果的 全面管理的评价是一个垂要的方面，其中监轉工作的时间间隔、人员的读职情况、分析员的 工作量以及实验室的职责范围都是检查的重点。应检杏实验室记录和生产日期是否一致，检杳能够反映工作人员技术能力和实验

15、室质控 程序重要信息的实验室记录，观察分析员的操作过程并记录是否采用了良好的技术。cgmp 要求对分析员有一个积极的培训计划，并11对培训的评价进行记录。2我国gmp认证屮的实验室检杳2. 1实验室检查的相关法规我国药品牛产金业推行gmp起步较晩，gmp认证自1985年开始实施以來，至今仅修订 过两次，冃前执行的是1998年修订的gmp,共有14章88条，其中第|章为质量管理， 有3条11款，对质量管理部门的职责进行了明确的规定。根据此gmp制定的认证检查评 定标准（试行）共有225条，其中针对质量管理部门的检查条款有17条，主要涉及对质 量管理部门的人员、设备及职责履行情况的检査，对实验室的

16、检查被纳入对质量管理部门的 检查之中，目询尚无专门针对工产企业实验室的gmp检查。2.2现行法规中检查条款存在的不足由于没有单独针对实验室的检查条款，而将对实验室的检查纳入了对质量管理部门的检 查之屮，作为质最管理部门重要组成部分的实验室，其运行是否合理、提供的报告是否真实 可靠也就缺乏明确的判断标准。如果检查小组中缺少具备实验室运作及笏品检验经验的专 家，则很对能出现对存在的问题判断不准的怙:况。检查条款在实际执行过程中存在至少两个 缺陷：（1）可操作性不强fda对实验室的检查重点为实验室数据的产生、报告结论是否正 确及操作过程是否符合耍求等，而我国口前执行的检查标准中并未详细给出对实验室数

17、据如 何检杳、检杳的重点等条款。如我国gmp评定标准第7503项规定应检杏“质最管理部门是 否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验 动物等管理办法的职责”，据此，检查的重点似乎在于质量管理部门是否履行了制定管理办 法的职责，而在实际检杏过程屮，我们的认证专家不仅要看其是否制定了这些办法，还要看 其制定的内容是否介理及执行的情况是否符介规定等关键问题。由于这项标准的规定比较模 糊，11实验家检查的类似条款也均不够严谨，所以在实际操作中较难掌握尺度。（2）难于排除实验室出现重大差错的隐患 正是由于针对实验室检杳的条款比较模糊, 可操作性不强，如果实验室存在弄虚作假的情况，或者由丁管理不善无法保证实验结果的可 靠性，便很难通过现场的检查作出准确的判断，如此一來，可能会导致顺利通过认证检查的 企业由于实验室运作的不合理或存在缺陷，而发出不合格的产品，这对有着3700余家通过 了 gmp认证的药品生产企业及13亿药品使用者的中国药品市场来说，不能不说是一个很大 的隐患。3结语与对生产企业的药品检验实验室的重视不足相反，我国隶属丁各级药品监巒管理部门的 药品检验机构即药晶检验所，在药监部门的支持和监督下，目前都在积极进行着向世界水平 看齐的计量认证和实验室认证工作，使各级药检机构的实力产牛了质的飞跃，成为我国药监 部门加大对市场监督的重要技术力量