抗感染药研究进展.ppt1

1、抗感染药物研究进展抗感染药物研究进展张晓梅张晓梅 江南大学医药学院江南大学医药学院2008.112008.112006-11-24工业生物技术教育部重点实验室2目目 录录概述概述抗菌药的分类及作用机制抗菌药的分类及作用机制抗菌药的耐药机制抗菌药的耐药机制抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。抗菌谱每种抗菌药物都有一定的抗菌范围，称为抗菌谱。某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗某些抗菌药物仅作用于单一菌种或局限于一属细菌，其抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌谱窄，如异烟肼只对抗酸分支杆菌有效。另一些药物抗菌范围广泛称之

2、为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们菌范围广泛称之为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。原体、肺炎支原体、立克次体及某些原虫等也有抑制作用。近年新发展的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌近年新发展的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌作用。作用。抗菌活性抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物抗菌活性抗菌活性是指药物抑制或杀灭微生物的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）的能力。一般可用体外与体内（化学实验治疗）两种方法来测定。体外抗菌试验对临床

3、用药具有两种方法来测定。体外抗菌试验对临床用药具有重要意义。重要意义。能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称之为最低抑菌浓度（低抑菌浓度（mic）；）；能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀能够杀灭培养基内细菌的最低浓度称之为最低杀菌浓度（菌浓度（mbc）。）。细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗统称为化学治疗学（药物治疗统称为化学治疗学（chemotherapy，简，简称化疗）。称化疗）。化疗指数理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原化疗指数理想的化疗药物一般必须具有对宿主体内病原微生物有高

4、度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，微生物有高度选择性的毒性，而对宿主无毒性或毒性很低，最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用最好还能促进机体防御功能并能与其他抗菌药物联合应用消灭病原体。化疗药物的价值一般以动物半数致死量消灭病原体。化疗药物的价值一般以动物半数致死量（ld50）和治疗感染动物的半数有效量（）和治疗感染动物的半数有效量（ed50）的比来）的比来衡量。这一比例关系称为化疗指数。衡量。这一比例关系称为化疗指数。化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈大，临床应用的价值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，用的价

5、值也可能愈高。但化疗指数高者并不是绝对安全，如几乎无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。如几乎无毒性的青霉素仍有引起过敏休克的可能。 抗菌药按化学结构可分为抗菌药按化学结构可分为- -内酰胺类内酰胺类氨基糖甙类氨基糖甙类大环内酯类大环内酯类林可霉素类林可霉素类糖肽类糖肽类四环素四环素和和氯霉素氯霉素人工合成类人工合成类其他抗菌药物其他抗菌药物 -内酰胺类内酰胺类q青霉素类青霉素类q头孢菌素类头孢菌素类q其他其他-内酰胺类内酰胺类q繁殖期杀菌剂繁殖期杀菌剂q水溶性好，组织分布广水溶性好，组织分布广q毒低毒低q对敏感菌感染疗效肯定对敏感菌感染疗效肯定q价廉价廉青霉素青霉素g: 青霉素青霉素g钠、青

6、霉素钠、青霉素g钾钾阿度西林阿度西林苯唑苯唑西林西林（新青（新青）阿莫西林阿莫西林头孢菌素特点头孢菌素特点q具有青霉素类优良属性具有青霉素类优良属性q广谱，覆盖常见致病菌广谱，覆盖常见致病菌q耐酶、耐酸耐酶、耐酸q过敏少、轻过敏少、轻缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵缺点：对肠球菌、脆弱类杆菌差，价格昂贵一代：对青霉素酶稳定，但被一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用内酰胺酶水解，主要用于敏感于敏感g+/g-菌（金葡、大肠、肺克）菌（金葡、大肠、肺克）二代：对二代：对-内酰胺酶内酰胺酶稳定，绿脓耐药稳定，绿脓耐药三代：对三代：对-内酰胺酶内酰胺酶稳定，组织分布好，稳定，组织分布好，

7、mrsa、肠球、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对四代：对-内酰胺酶，尤其是内酰胺酶，尤其是ampc酶酶稳定，对细菌细稳定，对细菌细胞膜穿透力增强胞膜穿透力增强g+：四代：四代一一代代二代三代二代三代g-： 一代二代三代一代二代三代四代四代头孢、头孢噻吩头孢、头孢噻啶 头孢、头孢氨苄 头孢、头孢唑啉 头孢、头孢拉定呋新呋新 cefuroxime低毒、耐酶、入脑低毒、耐酶、入脑cefaclor替安替安 cefotian难入脑难入脑孟多孟多 cefamandole第三代头孢菌素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有第三代头孢菌

8、素注射后，血药浓度高、脑脊液中能达到有效血药浓度、对肝效血药浓度、对肝/肾毒性较低，为其三个特点，肾毒性较低，为其三个特点，适用于：严重适用于：严重gr 及敏感及敏感gr + 菌感染、病因不明感染的菌感染、病因不明感染的经验治疗、以及院内感染。经验治疗、以及院内感染。常用品种：头孢噻肟常用品种：头孢噻肟/凯福隆、头孢曲松凯福隆、头孢曲松/菌必治（半衰期菌必治（半衰期达达8h可可qd用药）、头孢哌酮用药）、头孢哌酮/先锋必（抗铜绿假单孢菌）、先锋必（抗铜绿假单孢菌）、头孢他啶头孢他啶/复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服复达欣（抗铜绿假单孢菌活力最强）；其口服品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢

9、泊肟酯等。品种有头孢特仓酯、头孢克肟、头孢泊肟酯等。其他其他-内酰胺类内酰胺类q头霉素头霉素q氧头孢烯类氧头孢烯类q碳青霉烯类碳青霉烯类q单环类单环类头霉素头霉素二代头孢特点抗厌氧菌二代头孢特点抗厌氧菌头孢西丁头孢西丁 cefoxitin头孢美唑头孢美唑 cefmetazole头孢替坦头孢替坦 cefotetan氧头孢烯类氧头孢烯类拉氧头孢拉氧头孢 moxalactam 出血倾向出血倾向氟氧头孢氟氧头孢 flomoxef 血浓度高、血浓度高、未见出血倾向未见出血倾向 三代头孢抗厌氧菌三代头孢抗厌氧菌ohocoohscnch3ch3och3nhn 碳青霉烯类抗生素的发展碳青霉烯类抗生素的发展第第

10、代代美罗培南美罗培南 ohocoohscch3nhnn位位侧链强碱性侧链强碱性导入导入1-甲基位位侧链弱碱性侧链弱碱性ohnocoohsch2ch2nhc=nhh强碱基强碱基强碱基强碱基弱碱基弱碱基西司他丁西司他丁coonaohnhscoohnh2h倍他米隆倍他米隆conhch2ch2cooh新新一一代代 增强抗菌活性增强抗菌活性 降低肾脏降低肾脏 中枢毒性中枢毒性 改善改善对对dhp-dhp-稳定稳定性性亚胺培南亚胺培南q特广谱特广谱g、g、需氧与厌氧菌、需氧与厌氧菌q多重耐药菌与产酶菌所致严重的多重耐药菌与产酶菌所致严重的g菌感染、菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染混合感染、院内感

11、染、免疫缺陷者感染q中枢毒性反应中枢毒性反应剂量不超过剂量不超过4g/d，200ml，1-2h慢滴慢滴老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者老年人、肾功能不全者、中枢疾患者、癫痫史者其他碳青霉烯类其他碳青霉烯类美罗培南(meropenem，美平)q对人的去氢肽酶稳定，不必合用酶抑制剂q无明显的中枢毒性反应帕尼培南(panopenem/betamipron，克倍宁)q倍他米隆减少帕尼培南的肾毒性q无明显中枢毒性可以静推！可以静推！碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素寻找抗铜绿假单胞菌活性有所增强的碳青霉烯；寻找抗铜绿假单胞菌活性有所增强的碳青霉烯；寻找抗耐甲氧西林金葡菌（寻找抗耐甲氧西林金葡菌（

12、mrsamrsa）等革兰阳性耐药菌活性）等革兰阳性耐药菌活性较强的碳青霉烯；较强的碳青霉烯；改善体内动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯；改善体内动态，探索半衰期有所延长的碳青霉烯；改善安全性；改善安全性；发展口服品种。发展口服品种。单环类单环类氨曲南氨曲南 aztreonamq窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感、淋菌窄谱：肠杆菌科、气单胞菌、流感、淋菌q对不动杆菌、产碱、厌氧菌差对不动杆菌、产碱、厌氧菌差q耐酶耐酶q低毒低毒q与青、头孢无交叉过敏与青、头孢无交叉过敏适适 应应 症症qg菌危重感染菌危重感染q多重耐药多重耐药g菌感染菌感染qg菌脑膜炎菌脑膜炎q淋病淋病q免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染

13、免疫缺陷者、肝肾功能不全者感染q院内感染院内感染q对青、头孢过敏者对青、头孢过敏者g菌感染菌感染 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素 氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类氨基糖甙类不耐酶不耐酶耐酶耐酶庆大庆大奈替米星奈替米星 netilmicin妥布妥布(绿脓绿脓)阿米卡星阿米卡星 amikacin西索米星西索米星 sisomicin异帕米星异帕米星 isepamicin卡那卡那(限用限用)链链(结核结核)小诺、核糖小诺、核糖氨基糖氨基糖甙甙类类对对gr-杆菌如大肠杆菌如大肠/肺炎肺炎/流感杆菌抗菌活力强；流感杆菌抗菌活力强；对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌、铜氯假单孢对沙雷菌、肠杆菌、拘橼酸菌

14、、铜氯假单孢菌、不动菌、不动/产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和产碱杆菌敏感。对葡萄球菌和gr-杆菌有杆菌有3h或更长久的后续作用（或更长久的后续作用（pae)。氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素重要的常用抗生素q静止期杀菌剂静止期杀菌剂q浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素pae 金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌 4-8hq稳定稳定q不需作过敏试验不需作过敏试验q耐纯化酶品种对耐药菌有效耐纯化酶品种对耐药菌有效q不同程度的耳、肾毒性不同程度的耳、肾毒性q价格便宜价格便宜氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素主要适应证主要适应证q革兰阴性杆菌感染革兰阴性杆菌感染l严重病例联合用

15、药严重病例联合用药q革兰阳性杆菌感染革兰阳性杆菌感染l肠球菌属、草绿色链球菌感染肠球菌属、草绿色链球菌感染l金葡菌、表葡菌感染金葡菌、表葡菌感染q结核、非典型分支杆菌感染结核、非典型分支杆菌感染q大观霉素大观霉素淋病淋病q巴龙霉素巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染肠阿米巴、隐孢子虫感染 氨基糖甙类抗生素研究进展氨基糖甙类抗生素研究进展目前又研制出抗目前又研制出抗mrsa的新氨基糖苷的新氨基糖苷阿贝卡星，该药不阿贝卡星，该药不易受氨基糖易受氨基糖甙甙钝化酶修饰，对更多的氨基糖钝化酶修饰，对更多的氨基糖甙甙耐药菌有作耐药菌有作用，抗革兰阳性菌、阴性菌的活性比阿米卡星强，特别对用，抗革兰阳性菌、阴性菌的

16、活性比阿米卡星强，特别对mrsa有强大的抗菌力，有强大的抗菌力，mic50与与mic90为为0.39与与1.56mg/l，是一抗是一抗mrsa的氨基糖的氨基糖甙甙。依替米星抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星依替米星抗菌谱与奈替米星相似，抗菌活性优于阿米卡星与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，与奈替米星，对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星，对对mrsa也有较强作用。也有较强作用。 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 ohooooch3ch3ch3ohoch3ch3ohoch3ch3ohoch3h5c2onch3ch3ch3orch3红红霉霉

17、素素结结构构式式大环内酯类抗生素是以大环内酯类抗生素是以1218元环骨架的大环内酯为母体，元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和通过羟基，以苷键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质一类结构相似的抗生物质分类分类 第一代第一代 第二代第二代1414员环员环 红霉素类红霉素类 * *红霉素红霉素 * *克拉霉素克拉霉素 * *琥乙红霉素琥乙红霉素 * *罗红霉素罗红霉素 氟红霉素氟红霉素 地红霉素地红霉素1515员环员环 氮红霉素氮红霉素 * *阿奇霉素阿奇霉素1616员环员环 白霉素类白霉素类 吉它霉素吉它霉素 罗他霉素罗他霉素 交沙霉素

18、类交沙霉素类 交沙霉素交沙霉素 麦迪霉素类麦迪霉素类 * *麦迪霉素麦迪霉素 乙酰麦迪霉素乙酰麦迪霉素 螺旋霉素类螺旋霉素类 螺旋霉素螺旋霉素 * *乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素大环内酯类抗生素新品种大环内酯类抗生素新品种t1/2b(h)抗菌作用抗菌作用 剂量、用法剂量、用法罗红罗红 roxithromycin13次于红次于红0.3, 分分1-2次次克拉克拉 clarithromycin4.7对胞内病原对胞内病原 0.5, 分分2次次作用强作用强阿齐阿齐 azithromycin12-14同上同上0.25, 顿服顿服罗他罗他 rokitamycin2 次于红次于红 0.2 tid半衰期长，组织内浓

19、度高，不良反应少半衰期长，组织内浓度高，不良反应少不同品种之间具交叉耐药性不同品种之间具交叉耐药性对需氧对需氧g g+ +、厌氧菌、支原体、衣原体、军团、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌菌组织浓度高于血浓度组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障不透过血脑屏障毒性低、变态反应少毒性低、变态反应少 大环内酯类大环内酯类利用化学与生物学等方法修饰结构，以期改善耐药性并研究开发抗菌以利用化学与生物学等方法修饰结构，以期改善耐药性并研究开发抗菌以外的应用。外的应用。泰利霉素：为第一个临床应用的泰利霉素：为第一个临床应用的酮内酯酮内酯，与核糖体有两个以上结合点，与核糖体有两个以上结合点，对耐药革兰阳性球菌作用显著

20、增加，对大环内酯耐药菌尤其肺炎链球菌对耐药革兰阳性球菌作用显著增加，对大环内酯耐药菌尤其肺炎链球菌有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织内有较高的药物浓度，有很强作用，对酸稳定，在上下呼吸道组织内有较高的药物浓度，t1/21014h，血清蛋白结合率，血清蛋白结合率70%，大部分经肝脏代谢，尿中排除率，大部分经肝脏代谢，尿中排除率约约15%，口服生物利用度，口服生物利用度57%，适用于社区呼吸道感染（，适用于社区呼吸道感染（800mg/d）。）。赛霉素：性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、赛霉素：性能与泰利霉素相似，对大环内酯敏感与耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌有良好作用，对流

21、感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、化脓性链球菌有良好作用，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌与革李斯特菌、葡萄球菌、肺炎支原体、衣原体、军团菌、幽门螺杆菌与革兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，对兰阳性厌氧菌亦有较好作用，对鸟分枝杆菌有中度作用，对mrs、耐万、耐万古霉素与红霉素的肠球菌作用较差。古霉素与红霉素的肠球菌作用较差。t1/23.66.7h，血清蛋白结合率，血清蛋白结合率90%，预期疗效与泰利霉素相似。，预期疗效与泰利霉素相似。 非典型大环内酯类抗生素的研究开发非典型大环内酯类抗生素的研究开发万古霉素的特点万古霉素的特点q对革兰氏阳性菌包括对革兰氏阳性菌包括mrsamrsa，mrsemrse和肠球菌的作用最优和肠球菌的作用最优q繁殖期杀菌剂，适应于严重感染繁殖期杀菌剂，