弥散性血管内凝血

1、 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血（disseminated or diffuse intravascular coagulation,DIC)是指机体在致病因子的作用下，引起的一种以凝血系统激活为始动环节，以广泛微血栓形成、继发性纤维蛋白溶解功能亢进和相继出现的止、凝血功能障碍为病理特征的临床综合征。主要临床表现为出血、休克、多系统器官功能障碍和溶血性贫血。DIC可起源于多种疾病，发病率约0.20.5，死亡率则达50以上，受到医学基础研究和临床工作者的高度重视。 第一节 DIC的病因与发病机制一、DIC的病因 （一）感染性疾病1.细菌感染、败血症2.病毒性肝炎3.流行性出血热4.病理性心肌

2、炎(二)肿瘤性疾病消化系统：胰腺癌、结肠癌、食管癌、胆囊癌、肝癌、胃癌血液系统：白血病泌尿系统：前列腺癌、肾癌、膀胱癌女性生殖系统：绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌、恶性葡萄胎（三）妇产科疾病流产 妊娠中毒症 子痫及先兆子痫胎盘早期剥离 羊水栓塞 子宫破裂宫内死胎 腹腔妊娠 剖腹产手术（四）创伤及手术严重软组织创伤 挤压综合征 大面积烧伤 前列腺、肝、脑、肺、胰腺等脏器大手术、器官移植术等。无论在上述何种原发病条件下，凡能触发和促进DIC发生、发展的因素，称DIC触发因素。主要有：组织损伤，释放组织因子（TF）；血管内皮细胞损伤；细菌内毒素；抗原-抗体复合物，蛋白水解酶类；颗粒或胶体物质；病毒或

3、其它病原微生物等。二、DIC的发病机制 凝血和抗凝平衡破坏!DIC的发病机制尽管十分复杂，但无论何种原发病或触发因素作用下所致的DIC，均会形成以下这样一个发生、发展过程：触发凝血活化，激活血小板，生成大量不溶性纤维蛋白（Fbn）；所产生的Fbn难以被纤溶系统完全水解，而沉降在微血管内。随之出现继发性纤溶功能亢进。上述变化与微血栓形成和出血倾向等密切相关。 （一）凝血系统的激活 近年研究证明，组织因子是凝血系统激活最重要的生理性启动因子。它对凝血过程启动的作用至关重要。因此，以往认为凝血系统启动主要依靠表面接触活化系统促使FX活化的理论已被更正。目前，凝血系统的激活机制为：1.组织损伤（主要激

4、活外源性凝血系统） 组织因子（tissue factor, TF)广泛分布于各部位组织细胞，则以脑、肺、胎盘等组织含量最丰富。显然，当严重创伤、大面积烧伤、外科手术、产科意外、癌组织坏死、白血病放疗或病变器官组织大量坏死时，均可使TF大量释放入血。同时，受各种感染或炎症介质的作用，一些与血液接触，且平常不表达TF的内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞也可迅速诱导出TF，参与凝血反应。通常，凝血因子（）在血液中以蛋白酶原形式存在，其分子中所含的r-羧基谷氨酸带有负电荷，可结合数个Ca2+。于是F可通过Ca2+与TF形成复合物，而使自身激活为a。此外，a，a，凝血酶等也可 使 激 活 为 a。

5、这 样，a-TF复合物既可按传统通路激活X，也可按选择通路激活X，进而使凝血酶原激活为凝血酶，并接着通过一系列顺序性连锁反应，最终使微循环内大量微血栓形成和DIC的发生（见上图）。 2.血管内皮损伤（主要激活内源性凝血系统） 当有关病因（细菌，病毒，缺氧，酸中毒，抗原-抗体复合物等）损伤血管内皮细胞（VEC），尤其是微血管VEC时，一方面使带负电荷的胶原暴露，除引起血小板粘附，聚集和释放，加剧凝血反应外，还可激活单核-吞噬细胞和T淋巴细胞，释放TNF，IL-1，IFN，补体成分C3a，C5a及O2等，来加重VEC损伤和促使TF释放。另一方面VEC的损伤，可暴露和表达TF，直接发挥激活凝血系统的

6、作用。显然，VEC损伤和凝血系统激活是VEC和多种血细胞共同作用的结果。 必须指出，在病理情况下，VEC损伤，胶原暴露后，除上述作用外，还可激活因子，启动内源性凝血系统，因而有促进凝血反应的可能性。如一些恶性肿瘤并发DIC的患者，其a、KK（激肽释放酶）等较无DIC并发症者明显降低。（二）血小板激活和血细胞大量破坏 1.血小板激活 在促发DIC的过程中，血小板的作用甚为重要。当致病因素（如外伤，缺氧，酸中毒，细菌等）损伤VEC并暴露胶原后，血小板膜糖蛋白（GPIb）借助血管性假血友病因子（vWF）与暴露的胶原结合，并产生粘附作用。同时，胶原可作为激活剂，在G蛋白的介导作用下，结合血小板膜相应受

7、体，通过一系列反应，使膜上的纤维蛋白原受体活化。此时，由于纤维蛋白原是二聚体，可与两个相邻的血小板膜上的这种受体结合，以“搭桥方式”促使血小板聚集，进一步造成血小板骨架蛋白再构筑，以致血小板扁平，伸展或聚集，其表面出现带负电荷的磷脂，结果使与之结合的多种凝血因子（VI，IX，X，凝血酶原等）在磷脂表面被局限和浓缩，从而产生大量凝血酶，不断促进纤维蛋白网形成 ，血小板进一步聚集和VEC表达TF，直至发生DIC。2. 红细胞破坏 如急性溶血时，血液中红细胞大量破坏，释放大量对血小板具有较强激活作用的ADP，进而促使血小板粘附，聚集同时，红细胞膜磷脂可浓缩，局限多种凝血 因 子 （V、IX、X及凝血

8、酶原等），导致凝血酶大量生成，从不同侧面促发DIC产生。3. 白细胞损伤 急性早幼粒细胞性白血病时，病人在化疗，放疗的作用下，可造成大量破坏的白细胞释放TF样物质入血，有利于DIC的形成。此外，在内毒素，IL-1，TNF等刺激下，血液中的单核细胞，中性粒细胞均可诱导表达TF，参与启动凝血反应。（三）其他促凝物质入血 在一些病理情况下，可通过其它凝血系统激活途径来促发DIC。如：1.被激活的单核-吞噬细胞和白细胞不仅可表达TF，而且在破裂时能释放溶酶体酶溶解多种凝血因子（如V，V，X等），故可促成DIC。2.急性坏死性胰腺炎时，释放大量胰蛋白酶入血，可直接激活凝血酶原，促使凝血酶大量生成。3.一

9、些外源性毒素（如某些蜂毒和蛇毒）可直接激活X，凝血酶原，或促使纤维蛋白溶解，而有利于DIC形成。总之，DIC的发生，发展是不同病因通过多种机制综合作用的结果。 第二节 DIC发生发展的影响因素一、单核吞噬细胞系统功能害损 正常状态下，单核吞噬细胞系统以其分布广，吞噬功能强的特点，可吞噬，清除血液中凝血酶、纤维蛋白原、纤溶酶、FDP、激活的凝血因子及内毒素等。因此，当一些病因（如细菌，坏死组织等）使该系统功能受到抑制或损害时，则可在一定程度上破坏机体的正常抗凝机制，容易引发DIC。 二、肝功能严重障碍 导致肝脏病变的一些病因（如肝炎病毒，抗原-抗体复合物等）可激活凝血系统。急性肝坏死时，肝细胞弥

10、漫性破坏，可释放大量TF入血。晚期肝硬化时因肝内组织结构破坏，肝血流障碍及侧支循环开放，可使相当部分肠源性毒性物质（含内毒素）绕过肝脏直接进入体循环而促进凝血反应。除此之外，由于肝脏是大多数凝血物质生成和灭活的主要器官，当肝功能严重障碍时，肝细胞不仅生成凝血因子（如V、V、IX、X及凝血酶原）和抗凝因子（如AT、PC）的能力降低，而且灭活活化型凝血因子（如IXa、Xa、XIa）的功能也减弱，这样一旦有促凝物质进入体内，极易造成血栓形成或出血倾向，促进DIC的发生与发展。 三、血液高凝状态 血液高凝状态是指在一些生理或病理条件下，所形成的一种血液凝固性增高，有利于血栓形成的状态。通常，妊娠未期妇

11、女因胎盘产生的纤溶酶原激活物抑制物（PAI）活性增高，血小板， 凝血因子（如 V、凝血酶原）及血浆Fbg增多，AT-及纤溶酶原（PLg）降低而呈生理性高凝状态，故一旦发生产科意外（如宫内死胎、胎盘早剥和羊水栓塞等），易导致DIC。其次因遗传性AT-及蛋白C缺乏症所致的原发性高凝状态，以及因肾病综合征、白血病、转移的恶性肿瘤和妊娠中毒症引起的继发性高凝状态，均可造成血液凝固性增高而促发DIC。四、微循环障碍 休克时血管紧张性的异常改变常可导致微循环障碍，此时微循环内血流缓慢、血液粘度增高，血流淤滞、甚至呈“泥化”状态。加上严重缺氧，酸中毒和白细胞的介质作用使VEC损伤，因此可通过促使凝血系统激活

12、，活化型凝血因子和纤溶产物清除不足，血管舒缩反应障碍而加速Fbn沉着和微血栓形成等环节，有利于DIC的发生。 五、机体纤溶系统功能降低 DIC的发生、发展与纤溶系统功能降低有关。将凝血酶和6-氨基已酸（EACA，一种纤溶抑制剂）同时应用于实验动物，可使其体内的微血栓长期存在。因此，临床上若应用EACA或对羧基苄胺（PAMBA）不当，可过度抑制机体的纤溶功能，容易造成DIC。 第三节 DIC的分期与分型 一、DIC的分期 根据DIC的发生发展过程和病理生理特点，一般可分为以下三期： （一）高凝期 主要表现为血液呈高凝状态，这是因为在各种病因的作用下，机体凝血系统被激活，促使凝血酶生成明显增多，各

13、脏器微循环内微血栓大量形成。但部分病人（ 尤其是急性DIC者）临床症状不明显。实验室检查可发现凝血时间缩短，血小板粘附性增高等。（二）消耗性低凝期 以血液继发性地转为低凝状态为主要表现。此时大量凝血酶产生和微循环内广泛微血栓形成，造成凝血因子大量消耗，血小板明显减少。加上继发性纤溶系统激活，患者血液常处于低凝状态而有程度不一的出血表现。实验室检查可见血小板和血浆Fbg 含量明显减少，凝血时间显著延长等方面异常。（三）继发性纤溶功能亢进期 此时，凝血酶及活化的凝血因子Xa，Xa等激活了纤溶系统，造成大量纤溶酶产生，进而使纤维蛋白降解，FDP大量生成，患者大多有严重的出血倾向。实验室检查除原有的异

14、常外，还可见反映继发性纤溶功能亢进的指标异常变化，如凝血酶时间延长，凝血块或优球蛋白溶解时间缩短及血浆鱼精蛋白副凝固试验（3P试验）阳性等。 二、DIC的分型 根据DIC的原因，发生速度及表现形式，常可分为以下几种类型：（一）按DIC的发生速度分型1.急性DIC 以严重感染，休克，羊水栓塞，异型输血，急性移植物反应等为常见，可在数小时或12天发生，主要临床表现是出血和休克，并分期不明显，病情恶化快。2.亚急性DIC 可在数天内逐渐发生，临床表现介于急性和慢性DIC之间，常见于恶性肿瘤转移，宫内死胎等。3.慢性DIC 发病缓慢，病程较长，临床表现不明显，常以某些实验室检查异常或某脏器功能不全为主

15、要表现，有的病例甚至只在尸检中才被发现有慢性DIC。（二）按DIC时机体的代偿情况分型1.失代偿型 以急性DIC常见。由于凝血因子和血小板消耗过度，机体一时难以充分代偿，病人带有明显的出血和休克，实验室检查则具有血小板，纤维蛋白原显著减少的特征。2.代偿型 以轻症DIC多见，此时凝血因子和血小板的消耗与代偿处于动态平衡状态，临床表现为不明显或仅有轻度出血，实验室检查也常无明显异常，使得临床诊断较困难，并可向失代偿型DIC转变。3.过度代偿型 主要见于慢性DIC或DIC恢复期。病人因过度代偿，促使凝血因子和血小板的生成超过消耗，临床表现不明显，实验室检查可见纤维蛋白原短暂性升高。若病因性质和强度

16、发生改变，则可转变为失代偿型DIC。 第四节 DIC的主要临床表现DIC的临床表现相当复杂，多样，但主要的表现有以下四种：一、出血为大多数DIC患者（70%80%）的初发症状，且形式多样，涉及广泛。如：皮肤瘀点瘀斑，紫癜，呕血，黑便，咯血，血尿，牙龈出血，鼻出血等。出血程度轻者创口（手术创面或采血部位）渗血不止；重者多部位大量出血。其出血机制目前认为：（一）凝血物质大量消耗 在DIC发生发展过程中，微循环内微血栓的广泛形成，大量消耗了凝血因子（Fbg、V、V、IX、X）和血小板，当机体代偿不足时，血液则因这些凝血物质的锐减而呈低凝状态，结果导致凝血功能障碍，产生多种出血现象。（二）继发性纤溶亢

17、进 DIC时，激肽释放酶的生成，增多和来自受损组织（如子宫，前列腺，肺）纤溶酶原激活物的大量释放，可迅速激活纤溶系统，使纤溶酶生成剧增，活性增高，不仅迅速降解纤维蛋白，产生大量FDP。而且有效水解各种凝血因子（V、V、Xa、凝血酶等），使凝血因子不断减少，从而加剧凝血功能障碍致使出血。（三）纤维蛋白（原）降解产物的形成 纤溶酶水解纤维蛋白原（Fbg）和纤维蛋白（Fbn）所致的各种片段（X，Y，D，E等）统称为纤维蛋白 （原） 降 解 产 物（FDP）。其中Y，E片段有抗凝血酶作用；X，Y片段可为纤维蛋白单体（FM）形成可溶性FM复合物，从而妨碍其交连聚合成大分子纤维蛋白；同时，大部分碎片能抑制

18、血小板粘附和聚集。所以，通过上述FDP及FgDP各种成分所产生的强大抗凝和抗血小板聚集作用，造成凝血功能明显降低，病理性抗凝作用显著增强，乃是DIC出血的一种至关重要的机制。（四）血管损伤 也是DIC发生出血的机制之一，往往为DIC的各种原始病因所致的缺氧，酸中毒，细胞因子和自由基等，对微小血管管壁损害性作用的结果。 二、休克常伴发于急性DIC，其发生机制为：1.回心血量急剧减少 广泛微血栓形成和多部位出血，造成回心血量急剧减少。2.外周阻力降低 肾上腺素能神经兴奋，激活激肽，补体系统生成血管活性介质（如激肽、组胺等），一方面扩张血管，降低外周阻力，导致血压降低；另一方面在FDP小片段成分（A

19、、B、C）的协同作用下，促使微血管壁通透性升高，血浆大量外渗。 3.心功能障碍 主要与DIC时组织酸中毒直接抑制心肌舒缩功能、肺内微血栓形成导致肺动脉高压而加大右心后负荷；心内微血栓形成使心肌缺血而减弱心泵功能等机制有关。 三、多系统器官功能障碍与DIC发生的范围、病程及严重程度密切相关。轻症者造成个别器官部分功能障碍，重症者则可引起多系统器官功能衰竭，甚至死亡。主要原因：微血管中广泛的微血栓形成，阻塞受累器官的微循环，致使组织缺氧，局灶性变性坏死，并逐步产生功能障碍。临床表现：依受累器官的不同而不同：若在肺，可损害呼吸膜，引发呼吸困难、肺出血、甚至呼吸衰竭。若在肾，可导致双侧肾皮质出血性坏死和急性肾功能衰竭，产生少尿，蛋白尿、血尿等症。若在肝，则可致肝功能衰竭。若累及中枢神经系统，可出现神志模糊、嗜睡、昏迷、惊厥等症状。上述脏器功能衰竭的临床表现，在临床上通常以综合表现的形式存在。四、贫血是DIC患者通常伴有的一种特殊类型的贫血，称微血管病性溶血性贫血，其特征在于：外周血涂片中可见裂体细胞（即为一些形态各异的红细胞碎片）。外形呈盔形、星形、