慢性肝炎规范治ppt课件

1、1病毒性肝炎的规范化治疗病毒性肝炎的规范化治疗 孟庆华 教授北京佑安医院病毒性肝炎类型病毒性肝炎类型 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（hav） rna 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（hbv） dna 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（hcv） rna 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（hdv） rna 戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（hev） rna 直径直径2728nm，无包膜，球形，无包膜，球形，32个壳粒组成的个壳粒组成的20面体面体 hbvhbv形态结构形态结构大球形颗粒大球形颗粒（dane颗粒）颗粒）小球形颗粒小球形颗粒管形颗粒管形颗粒乙肝病毒感染的全球分布乙肝病毒感染的全球分布nih consensus

2、 hepatology, vol. 49, no. 5, suppl., 2009中国中国hbsag阳性率从阳性率从9.8%降到降到7.2%中国的乙肝病人数中国的乙肝病人数 9300 万hbsag(+)携带者 20003000 万患者处于免疫清除期who. wkly epidemiol rec. 2000;75:18-19.hcv 感染：全球性流行感染：全球性流行11慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世111992ifn 被批准chb 治疗11998lam22002200520072008pegifn5adv3etv6ldt9tdf10200420064006研究：抗病毒疗

3、法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4reveal研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1. zoulim f, et al. j hepatol 2008;48(suppl.1):s2s19. 2. gsk. zeffix (lamivudine) eu spc. feb 2007. 3. gilead. hepsera (adefovir) eu spc. 2008. 4. liaw yf, et al. n engl j med 2004;351:15211531. 5 roche. pegasys (pegylated interferon alfa-2a)

4、eu spc. jun 2007. 6. bms. baraclude (entecavir) spc. jan 2008. 7. chen cj, et al. jama 2006;295:6573. 8. iloeje u, et al. gastroenterology 2006;130:678686. 9. novartis. sebivo (telbivudine) eu spc. feb 2007. 10. gilead. viread (tenofovir) eu spc. feb 2007.1112慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新122001200520072004

5、200620082003apaslapasl7 7aasldaasld1010美国消化协会治疗规范11apaslapasl1 12 2美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5aasldaasld6 6easleasl4 4apaslapasl3 3aasldaasld2 22000apaslapasl1 12009easleasl1 13 3aasld aasld 14142010中国指南中国指南8 8中国指南中国指南1515 1. apasl working party. j gastroenterol hepatol 2000;15:825841. 2. lok as & mc

6、mahon bj. hepatology 2001;34:1225-1241. 3. liaw yf, et al. liver int. 2005;25:472-489. 4. the easl jury. j hepatol 2003;39:s3s25. 5. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2004;2:87106. 6. lok as & mcmahon bj. hepatology 2004;39:857861. 7. liaw yf, et al. liver int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎

7、防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2006;4:936962. 10. lok as & mcmahon bj. hepatology 2007;45:507539. 11. keeffe eb, et al. clin gastroenterol hepatol 2008;6:1315-1341. 12. liaw yf, et al. hepatol int. 2008;2:263283. 13. easl. j hepatol 2009;50:227

8、242. 14. lok as & mcmahon bj. hepatology, 2009. 50(3): p. 661-2 15.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1612慢性乙型肝炎的治疗目标慢性乙型肝炎的治疗目标 2009 easl指南指南: 防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病，防止肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病，防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生防止肝细胞癌的发生，降低死亡率，改善乙肝患者的生活质量活质量（easl clinical practice guidelines. jou

9、rnal of hepatology 50 (2009) 227242） 2009 nih共识共识: 乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病乙肝抗病毒治疗的主要目标是防止肝病进展，防止肝病进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡进展到肝硬化及肝功能衰竭，防止肝细胞癌，减少死亡率率（nih consensus hepatology, vol. 49, no. 5, suppl., 2009）治疗终点治疗终点: 2009 easl指南指南(1)理想的治疗终点是持续理想的治疗终点是持续hbsag消失伴或不消失伴或不伴血清学转换伴血清学转换(2)持久持久hbe血清转换是满意的治疗终点

10、血清转换是满意的治疗终点(3)核苷类似物治疗期间维持核苷类似物治疗期间维持hbv dna阴性阴性, 或干扰素治疗停药后或干扰素治疗停药后hbv dna持续阴性是持续阴性是其次的治疗终点其次的治疗终点easl clinical practice guidelines. journal of hepatology 50 (2009) 22724215治疗的总体目标治疗的总体目标 2005年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南1慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制或消除或消除 hbv，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、hc

11、c及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 2010年中国慢乙肝防治指南年中国慢乙肝防治指南2慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制最大限度地长期抑制hbv，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、hcc及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。151.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16“消除消除hbv”提法的删除，说明提法的删除，说明hbv感染是持续的，目前抗病毒药物感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制

12、病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。治疗的首要目标是最大限度地长期抑制地长期抑制hbv。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。1510版指南较版指南较05版指南抗病毒治疗更加积极版指南抗病毒治疗更加积极 抗病毒治疗的一般适应证增加“alt40岁）和组织学进展情况 乙肝肝硬化治疗指证放宽161617抗病毒治疗的一般适应证增加抗病毒治疗的一般适应证增加“纤维化纤维化s2”172005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2hbeag(+)chb患者患者hbv dna 105copy/mlhbv dna 105

13、copy/mlhbeag(-)chb患者患者hbv dna 104copy/mlhbv dna 104copy/mlalt2uln或或alt2uln，肝组织学，肝组织学knodell hai 4或或g2炎症坏炎症坏死死alt2uln或或alt40岁岁 alt持续正常但年龄较大者（持续正常但年龄较大者（40岁）岁） 密切随访，最好进行肝活检密切随访，最好进行肝活检 如如knodell hai 4, 或炎症坏死或炎症坏死g2, 或纤维化或纤维化s2 积极给予抗病毒治疗积极给予抗病毒治疗 动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，

14、建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗必要时给予抗病毒治疗2005中国指南中国指南1监测病情变化如持续持续hbv dna阳性阳性+alt异常异常考虑抗病毒治疗19年龄年龄40岁的慢性岁的慢性hbv携带者需考虑抗病毒携带者需考虑抗病毒治疗治疗192005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2慢性hbv携带者动员肝组织学检查，knodell hai4或或 g2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现alt 2uln同时阳性, 可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性hbv携带者暂时不需抗病毒治疗每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄年龄

15、40岁，男性岁，男性/ 有有hcc家族史者家族史者即使即使alt正常或轻度升高，也强烈建议正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-161920hbv相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽相关肝硬化的抗病毒治疗适应证放宽2005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2代偿期代偿期肝硬化肝硬化hbeag+: hbv dna 105copy/mlhbeag-: hbv dn

16、a 104copy/mlalt正常或升高hbeag+: hbv dna 104copy/mlhbeag- : hbv dna 103copy/mlalt正常或升高正常或升高失代偿失代偿期肝硬期肝硬化化hbv dna阳性，alt正常或升高只要能检出hbv dna不论alt或ast是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性肝炎、肝硬化和慢性肝炎、肝硬化和hcc已发现于较低已发现于较低hbv dna水平患者中水平患者中,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及及hcc的发生率的发生率;

17、对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期需求，延长生存期31.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-163.lok as & mcmahon bj. hepatology, 2009. 50(3): p. 661-22021抗病毒药物的推荐抗病毒药物的推荐212005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2hbeag(+)chb患者患者ifn peg

18、ifn -2alamadvetv ifn pegifn -2a/ pegifn -2b lam adv etv ldt tdfhbeag(-)chb患者患者最好选用最好选用adv或或etv等耐药等耐药发生率低的核苷发生率低的核苷(酸酸)类似物类似物治疗治疗最好选用干扰素类或耐药发生最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗类似物治疗肝硬化患者肝硬化患者lamadv最好选用耐药发生率低的核苷最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸) 类似物治疗类似物治疗1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版

19、). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1622慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎治疗流程图慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-1620102010版指南以有无肝硬化做为区分，将版指南以有无肝硬化做为区分，将hbv dnahbv dna作为决定抗病毒治疗的首先考作为决定抗病毒治疗的首先考虑因素虑因素慢性肝炎治疗原则（指南）慢性肝炎治疗原则（指南） 抗病毒治疗抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦 慢性肝炎治疗原则（指南）慢性肝炎

20、治疗原则（指南） 抗炎、抗氧化、保肝治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗抗纤维化治疗 有研究表明，经ifn-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效干扰素抗病毒疗效的预测因素干扰素抗病毒疗效的预测因素 可取得较好疗效的因素：(1) 治疗前alt水平较高；(2)

21、 hbv dna 2108 拷贝ml；（ 4107 iu/ml）(3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无hcv、hdv或hiv合并感染者；（9）hbv基因a型；（10）治疗12或24周时，血清hbvdna不能检出。 治疗前alt、hbv dna水平和hbv基因型，是预测疗效的重要因素。干扰素治疗结束后干扰素治疗结束后hbsag消失率消失率(0.5年年, 3年年)7%30%peg ifn -2bhepatology, vol. 49, no. 5, suppl., 2009 s10552 周治疗结束周治疗结束

22、78 周随访结束周随访结束010203040 50佩乐能佩乐能 佩乐能佩乐能 + lam %7%5%7%7%janssen et al. lancet 2005佩乐能治疗的佩乐能治疗的hbsag消失率消失率基因基因b型的型的hbsag血清转换率更高血清转换率更高1. flink hj, et al. am j gastro. 2006;101:297-303. 2. hadziyannis s, et al. easl 2005. 佩乐能佩乐能(peg-ifn -2b1 )peg-ifn -2a2036912 15a n = 23 2%0%0%bn = 76c n = 162d n = 9 1

23、822%病人病人 (%)2124036912 15a n = 903%9%2%bn = 23c n = 39d n = 103 1814%病人病人 (%)2124佩乐能治疗佩乐能治疗hbeag(+)乙肝长期随访结果乙肝长期随访结果随访随访佩乐能佩乐能1年年0.5年年13年年2hbeag(-):36%hbsag(-):7%81%仍维持 hbeag(-)11%hbsag(-)1.janssen et al. lancet 20052.buster et al. gastroenterology vol 135, no 2 2008达到达到hbeag消失者的消失者的hbsag消失率较高消失率较高治疗

24、治疗1年年随访半年随访半年随访随访3年年hbsag消失(总人群)7%11%达到hbeag消失者的hbsag消失率19%30%1.janssen et al. lancet 20052.buster et al. gastroenterology vol 135, no 2 20080246810121401632486478周周024681012althbv dnaalt (x uln)佩乐能佩乐能051015202501632486478周周024681012log hbv dna佩乐能佩乐能 + lam宿主免疫诱导的宿主免疫诱导的alt升高升高病毒复制诱导的病毒复制诱导的alt升高升高fl

25、ink et al. gut 2005 根据肝炎发作的根据肝炎发作的alt预测应答（预测应答（1）77%13%15%0102030405060708090100应答率应答率 %宿主自发宿主自发不确定不确定病毒诱导病毒诱导flink et al. gut 2005 p 0.001 n = 17n = 24n = 26根据肝炎发作的根据肝炎发作的alt预测应答（预测应答（2）基线基线hbv dna109 copies/mljanssen, congress presentation.ifn/lam失败者：失败者：hbeag血清转换率血清转换率nr=non-responder 不应答者am j ga

26、stroenterol 2006;101:2523佩乐能治疗普通佩乐能治疗普通ifn或拉米夫定失败者或拉米夫定失败者治疗前治疗前alt4 uln，应答率，应答率50%p=0.036*p=0.28p=0.29alt 4 ulnalt 4 ulnam j gastroenterol 2006;101:2523martijn, j et al, hepatology 2006; 44: 721-727周80726456484032241680log hbv dna10987654320-4周早期下降周早期下降 (n=23)hbeag消失消失*: 51%hbsag消失消失: 4%周4-32周延迟下降周

27、延迟下降 (n=32)80726456484032241680log hbv dna98765432hbeag消失消失: 63%hbsag消失消失: 22% 周log hbv dna807264564840322416801110987652周治疗结束后下降周治疗结束后下降 (n=11)hbeag消失消失: 27%hbsag消失消失: 0%周32-52晚期下降晚期下降 (n=13)80726456484032241680log hbv dna98765432hbeag消失消失: 31%hbsag消失消失: 0%周80726456484032241680log hbv dna1098760-78

28、周无下降周无下降 (n=44)hbeag消失消失: 11%hbsag消失消失: 0%* hbeag消失指消失指78周随访结束时的应答率周随访结束时的应答率hbv dna延迟下降延迟下降(432周周)的应答率最高的应答率最高干扰素的不良反应及其处理干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群 表现 在睡前注射ifn-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/l和（或）血小板 50109/l，应降低ifn-剂量；如中性粒细胞绝对计数 0.5109/l和（或）血小板 4 log4 log（平均值）（平均值）etv强效抑制强效抑制hbv复制复制hbv d

29、na下降速度快下降速度快40炎性坏死炎性坏死评评分改善分改善* 和基和基线对线对比比，knodell 炎性坏死炎性坏死评评分下降分下降2分分，knodell 纤维纤维化化评评分没有分没有恶恶化化 . 长长期活期活检检的中位的中位时间时间: 280 周周 (范范围围 144316周周).73%96%患者比例患者比例 (%)02040608010048周周长长期期41/5655/57ishak 纤维纤维化化评评分改善分改善(下降下降1分分)32%88%02040608010048周周长长期期18/5650/57患者比例患者比例 (%) 48周周时，时，1例患者活例患者活检检不充分不充分chang

30、tt, et al. hepatology 2010;52:886-893etv长期治疗可使患者获得显著组织学改善长期治疗可使患者获得显著组织学改善 抗抗hbv治疗停药指征治疗停药指征指南指南hbeag阳性患者阳性患者hbeag阴性患者阴性患者apasl 20081连续2次（间隔6个月以上）检测，均为hbeag血清转换，且hbv dna低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6个月以上）hbv dna均低于检测水平者，可以考虑停药easl 20092达到hbeag血清转换后，延长治疗6-12个月长期治疗aasld 20093达到hbeag血清转换且hbv dna检测不到后，巩固治疗6个月以上达到

31、hbsag清除中国20104发生hbeag血清转换，经监测2次（每次至少间隔6个月）仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个月）hbv dna检测不到(pcr法)或低于检测下限和alt正常者可以停药 1. yun-fan liaw,2008 apasl guildeline for hbv management. hepatol int (2008) 2:263283.2.european association for the study of the liver; jounal of hepatology 50(2009):227-242.3. anna.s.f.lok et a

32、l., hepatology,2009，50: 1-36.4.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.慢性乙肝不规范治疗的患者增多慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1 相当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3.2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告43核苷（酸）类药物的耐药率核苷（酸）类药

33、物的耐药率431。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。easl clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis b. j hepatol, 2009. 50(2): p. 227-42.3。lok as & mcmahon bj. hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. hadziyannis sj, et al., long-term therapy with adefovir dipivoxil for hbeag-

34、negative chronic hepatitis b. n engl j med. 2005 jun 30;352(26):2673-81.5. hadziyannis sj et al., long-term therapy with adefovir dipivoxil for hbeag-negative chronic hepatitis b for up to 5 years. gastroenterology. 2006 dec;131(6):1743-51. 6. yokosuka o et al., long-term use of entecavir in nucleos

35、ide-nave japanese patients with chronic hepatitis b infection. gastroenterology. 2006 dec;131(6):1743-51.第第1年年第第2年年第第3年年第第4年年第第5年年lam114%38%49%66%adv hbeag(+)1 01.6%3.1% hbeag(-)4,503.0%11%18%29%etv6001.7% *ldt15%25%tdf*2，30004444yang h, et al. hepatology 2003; 38: 705a.lai cl, et al. hepatology 200

36、3; 38: 262a. 拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定恩曲他滨恩曲他滨v173ll180ma181va184gs202im204im204im204vm204vn236tm250v阿德福韦酯阿德福韦酯ymddymdd核苷核苷( (酸酸) )类似物交叉耐药谱类似物交叉耐药谱45核苷（酸）类药物治疗的安全性核苷（酸）类药物治疗的安全性lam1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂adv1治疗5年时，轻度肌酐升高者为3%etv2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 ldt1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%，高

37、于拉米夫定组的3.1%和4.1%tdf2曾有报道引起fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。lok as & mcmahon bj. hepatology, 2009. 50(3): p. 661-245病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株株 抗病毒治疗抗病毒治疗耐药株敏感株自然变异株时间时间hbv复制复制f. zoulim, et al j viral hepatitis 2007 vol14 s1 p29 hbv复制复制治疗时间治疗

38、时间治疗开始治疗开始最大程度的病毒抑制 = 最低的耐药发生风险药物敏感病毒药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平复制的阈水平强效抗病毒药物降低耐药的危险f. zoulim, et al j viral hepatitis 2007 vol14 s1 p29高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药204 180236 +/or 181lvdadv野生型病毒advr 病毒ldtr 病毒lvdr 病毒m204ildtus prescribing information for epivir-hbv, hepsera, baraclude and tyzeka; fung

39、sk, et al. j hepatol 2006;44:283290; locarnini s, et al. j hepatol 2006;44:422431. ahn sh, et al. hepatology 2007;46 (suppl.1):642a. tenney dj, et al. antimicrob agents chemother 2004;48:34983507; baraclude (entecavir) summary of product characteristics. bristol-myers squibb pharma eeig. january 200

40、8etvr 病毒rtm204v/i+ rtl180metvrtt184或或rts202或或rtm250rtm204v/i+ rtl180metvrtt184或或rts202或或rtm250中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯hbv dna转阴率高转阴率高邱源旺邱源旺,等等.乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒ymdd变异患者抗病毒治疗变异患者抗病毒治疗144周的临床研究周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：a组30例换用adv; b 组30例adv联合lam治

41、疗12周后，单用adv；c组30例adv联合lam；d组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周etv 1.0mg(n=24)adv 10mg(n=44)lam+adv 10mg(n=36)预先预先 治疗治疗病毒学、生化学病毒学、生化学随机随机 1:1:1研究终点研究终点2 年年6个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学个月病毒学、生化学6 月月12 月月hj kim et al. journal of gastroenterology and hepatology 25 (2010) 137480主要临床终点：主要临床终点：6个月到研究结束期间个月到研究结束期间hbv d

42、na下降下降次要临床终点：次要临床终点：hbv dna阴性，阴性，alt复常，复常，hbeag转阴转阴/转换，病毒学突破和基因型耐药，转换，病毒学突破和基因型耐药， 副作用副作用目的：比较拉米夫定（目的：比较拉米夫定（lam）耐药患者换用恩替卡韦（）耐药患者换用恩替卡韦（etv）单药、阿德福韦酯）单药、阿德福韦酯 （adv）单药或加用）单药或加用adv联合治疗的疗效联合治疗的疗效方法：方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用etv研究研究lam+adv vs etv 1.0mglam+adv vs etv 1.0mg(n=104)lam耐药患者联合耐药患者联合adv治疗治疗hbv dna转阴率最高转阴率最高治疗治疗6个月时，个月时，lam+adv治疗组治疗组hbv-dna转阴转阴*率显率显著高于换用恩替卡韦组和换著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。用阿德福韦酯组。 kim, h.j., et al., j gastroenterol hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80.结果：结果：* 转阴：pcr检测 hbv dna300 copies/ml丙型肝炎的治疗丙型肝炎的治疗 干扰素+利巴维林100 位位 hcv 急性感染急性感染adapted from a