实验室文件的编写

1、实验室文件的编写实验室文件的编写上海市食品药品监督管理局认证审评中心上海市食品药品监督管理局认证审评中心GMP部部张张 华华2009年年5月月17日日实验室文件的编写实验室文件的编写l实验室文件的基本要求实验室文件的基本要求l质量标准质量标准l分析方法或检验操作规程分析方法或检验操作规程l检验报告检验报告l检验原始记录检验原始记录l稳定性考察计划和报告稳定性考察计划和报告l实验室其它文件和记录实验室其它文件和记录一、实验室文件的基本要求一、实验室文件的基本要求实验室文件的基本要求实验室文件的基本要求l实验室文件的种类实验室文件的种类l实验室文件的重要性实验室文件的重要性l实验室文件的相关法实验

2、室文件的相关法规要求规要求实验室文件的种类实验室文件的种类l质量标准质量标准l分析方法和检验操作规程分析方法和检验操作规程l检验报告检验报告l检验原始记录检验原始记录l稳定性考察计划和报告稳定性考察计划和报告实验室文件的种类实验室文件的种类l实验室其它文件和记录实验室其它文件和记录l取样规程取样规程l样品收发记录样品收发记录l仪器、仪表校准和使用记录仪器、仪表校准和使用记录l标准品、对照品、检定菌接收、使用记录标准品、对照品、检定菌接收、使用记录l试液、培养基配制记录试液、培养基配制记录l实验室用各种标签实验室用各种标签l主要仪器设备的验证方案和报告主要仪器设备的验证方案和报告l检验方法验证方

3、案和报告检验方法验证方案和报告实验室文件的重要性实验室文件的重要性l文件是实施文件是实施GMP的基础的基础l写你所做写你所做l做你所写做你所写l记你所做记你所做lGMP检查的原则之一检查的原则之一l没有记录就等于没有做没有记录就等于没有做实验室文件的重要性实验室文件的重要性l确保实验室的管理和具体确保实验室的管理和具体操作符合注册批准和操作符合注册批准和GMP的要求的要求l为实验室的管理和具体操为实验室的管理和具体操作提供书面指导作提供书面指导l使实验室的各项工作具有使实验室的各项工作具有可追溯性可追溯性l防止差错和混淆防止差错和混淆实验室文件的相关法规要求实验室文件的相关法规要求l药品管理法

4、药品管理法（2001年修订）第八条年修订）第八条 开办药品生产企业，必须具备以下条件：开办药品生产企业，必须具备以下条件：（一）（一）具有依法经过资格认定的药学技术人员、具有依法经过资格认定的药学技术人员、 工程技术人员及相应的技术工人；工程技术人员及相应的技术工人；（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施（二）具有与其药品生产相适应的厂房、设施 和卫生环境；和卫生环境；（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质（三）具有能对所生产药品进行质量管理和质 量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；量检验的机构、人员以及必要的仪器设备；（四）具有保证药品质量的规章制度。（四）具有保证药品质量的规章制度。

5、实验室文件的相关法规要求实验室文件的相关法规要求l药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1998年年 修订）第六十三条修订）第六十三条 产品质量管理文件主要有：产品质量管理文件主要有：1. 药品的申请和审批文件；药品的申请和审批文件；2. 物料、中间产品和成品质量标准及其检物料、中间产品和成品质量标准及其检 验操作规程；验操作规程；3. 产品质量稳定性考察；产品质量稳定性考察；4. 批检验记录。批检验记录。实验室文件的相关法规要求实验室文件的相关法规要求l药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1998年修订）年修订）第六十五条第六十五条制定生产管理文件和质量管理文件的要求：制定生产管理

6、文件和质量管理文件的要求：1. 文件的标题应能清楚地说明文件的性质；文件的标题应能清楚地说明文件的性质；2. 各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编 码和日期；码和日期；3. 文件使用的语言应确切、易懂；文件使用的语言应确切、易懂；4. 填写数据时应有足够的空格；填写数据时应有足够的空格；5. 文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名。任人签名。实验室文件的相关法规要求实验室文件的相关法规要求l药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1998年年修订）第七十五条修订）第七十五条 质量管理部门的主要职责：

7、质量管理部门的主要职责：1. 制定和修订物料、中间产品和成品的内控制定和修订物料、中间产品和成品的内控标准和标准和 检验操作规程，制定取样和留样制检验操作规程，制定取样和留样制度；度；2. 制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法；验动物等管理办法；实验室文件的相关法规要求实验室文件的相关法规要求l药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1998年修订）第七十五条年修订）第七十五条 质量管理部门的主要职责：质量管理部门的主要职责：6. 对物料、中间产品和成品进行取样、检对物

8、料、中间产品和成品进行取样、检 验、留样，并出具检验报告；验、留样，并出具检验报告；8. 评价原料、中间产品及成品的质量稳定评价原料、中间产品及成品的质量稳定 性，为确定物料贮存期、药品有效期提性，为确定物料贮存期、药品有效期提 供数据；供数据；二、质量标准二、质量标准质量标准质量标准l主要参考资料主要参考资料lICH Q6A质量标准：新原料药和新药制剂的测试质量标准：新原料药和新药制剂的测试方法、可接受标准：化学物质方法、可接受标准：化学物质Specification: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substanc

9、es and New Drug Products: Chemical Substances1999年年10月月6月，步骤月，步骤4定义定义l质量质量原料药或制剂对其预定用途的适用性，原料药或制剂对其预定用途的适用性，包括鉴别、规格和纯度等属性包括鉴别、规格和纯度等属性l质量标准质量标准是测试、参照的分析方法以及适当的是测试、参照的分析方法以及适当的可接受标准的列表，可接受标准为数可接受标准的列表，可接受标准为数字限度、范围或测试描述的其它标准字限度、范围或测试描述的其它标准质量标准质量标准l质量标准是一套原料药和制剂应当质量标准是一套原料药和制剂应当符合被认为按预定用途是可以接受符合被认为按预

10、定用途是可以接受的标准的标准l质量标准是关键的质量要求，它由质量标准是关键的质量要求，它由生产商提出并评价，且作为许可的生产商提出并评价，且作为许可的条件经监管部门批准条件经监管部门批准符合质量标准的含义符合质量标准的含义原料药和（或）原料药和（或）制剂按照所列分制剂按照所列分析方法测试时，析方法测试时，符合所列的可接符合所列的可接受标准受标准制定质量标准的目的制定质量标准的目的l用于保证产品质量用于保证产品质量l不是用于鉴定产品不是用于鉴定产品决定原料药和制剂质量的因素决定原料药和制剂质量的因素l产品设计产品设计l产品研发产品研发l中间控制中间控制lGMP控制控制l生产工艺验证生产工艺验证l

11、整个研发和生产所应用的质量标准整个研发和生产所应用的质量标准确保产品质量与一致性的控制总策略确保产品质量与一致性的控制总策略质量标准与产品完整特性的关系质量标准与产品完整特性的关系l选择质量标准是选择质量标准是为了确认原料药为了确认原料药与制剂质量，而与制剂质量，而不是确定其完整不是确定其完整特性特性l质量标准应当关质量标准应当关注对确保原料药注对确保原料药与制剂安全性和与制剂安全性和有效性有用的已有效性有用的已知特性知特性产品完整特性产品完整特性质量标准质量标准质量标准的分类质量标准的分类l按产品和物料分类按产品和物料分类l制剂质量标准制剂质量标准l原料药质量标准原料药质量标准l辅料质量质量

12、辅料质量质量l与药品直接接触的包装材料质量标准与药品直接接触的包装材料质量标准l外包装材料质量标准外包装材料质量标准质量标准的分类质量标准的分类l按质量控制目的分类按质量控制目的分类l物料质量标准物料质量标准l中间控制质量标准中间控制质量标准l产品放行质量标准产品放行质量标准l参数放行标准参数放行标准l稳定性考察质量标准稳定性考察质量标准质量标准的分类质量标准的分类l按法律效力分类按法律效力分类l法定质量标准法定质量标准l企业内控质量标准企业内控质量标准l通常高于法定质量标准通常高于法定质量标准l检测项目更多检测项目更多l可接受标准更严格可接受标准更严格l如企业内控质量标准为产品放行标准，则如

13、企业内控质量标准为产品放行标准，则企业不得将不符合内控质量标准而符合法企业不得将不符合内控质量标准而符合法定质量标准的产品放行定质量标准的产品放行质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l原料药原料药l性状性状l应对原料药状态和颜色的定性描述应对原料药状态和颜色的定性描述l鉴别鉴别l理想的鉴别试验应能很好区分可能存在的结理想的鉴别试验应能很好区分可能存在的结构相似的化合物构相似的化合物l鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光谱鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光谱（IR）l仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专属仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专属性，但可用两种不同分离原理的色谱方法

14、或性，但可用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法与其他试验结合用一种色谱方法与其他试验结合质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l原料药原料药l鉴别鉴别l如果原料药是盐，对每个离子应有专如果原料药是盐，对每个离子应有专属的鉴别，还应有一个对盐本身专属属的鉴别，还应有一个对盐本身专属的试验的试验l具有光学活性的原料药也需进行专属具有光学活性的原料药也需进行专属鉴别或进行手性含量测定鉴别或进行手性含量测定质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l原料药原料药l含量测定含量测定l应选专属性强、能反映产品稳定性指征的应选专属性强、能反映产品稳定性指征的方法方法l在许多情

15、况下可采用同样方法（如在许多情况下可采用同样方法（如HPLC）用于原料药含量测定和杂质的定量分析用于原料药含量测定和杂质的定量分析l如果认为含量测定可采用非专属的方法，如果认为含量测定可采用非专属的方法，则应采用其它支持性的分析方法达到整体则应采用其它支持性的分析方法达到整体的专属性的专属性l杂质杂质l包括有机、无机杂质和残留溶剂包括有机、无机杂质和残留溶剂质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l原料药原料药l专属性检测项目专属性检测项目l物理化学性质：水溶液的物理化学性质：水溶液的pH 、熔点、折光率等、熔点、折光率等l粒径粒径固体制剂或混悬剂用的一些原料药，其粒径大小会固体制

16、剂或混悬剂用的一些原料药，其粒径大小会显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，显著影响溶出速率、生物利用度和（或）稳定性，在此情况下，应采用适当方法测定粒径大小并设定在此情况下，应采用适当方法测定粒径大小并设定可接受标准可接受标准l多晶型多晶型如不同晶型会影响制剂的效果、生物利用度或稳定如不同晶型会影响制剂的效果、生物利用度或稳定性，应规定合适的固体晶型性，应规定合适的固体晶型l手性鉴别手性鉴别质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l性状性状l应对剂型进行定性描述应对剂型进行定性描述（如（如:大小、形状、颜色）大小、形状、颜色）l可接受标准应包括对最终可接受标准应包

17、括对最终可接受外观的描述可接受外观的描述l如果在贮存过程中颜色发如果在贮存过程中颜色发生变化，可考虑进行定量生变化，可考虑进行定量分析分析质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l鉴别鉴别l制剂的鉴别试验应包含原料药的鉴别，应制剂的鉴别试验应包含原料药的鉴别，应能区分可能存在的结构相似的化合物能区分可能存在的结构相似的化合物l鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光鉴别试验应对原料药有专属性，如红外光谱（谱（IR）l仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专仅以一个色谱保留时间作为鉴别不具有专属性，但可用两种不同分离原理的色谱方属性，但可用两种不同分离原理的色谱方法或用一种色谱方法

18、与其他试验结合法或用一种色谱方法与其他试验结合质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l含量测定含量测定l应选专属性强、能反映产品稳定性指征的方法应选专属性强、能反映产品稳定性指征的方法l在许多情况下可采用同样方法（如在许多情况下可采用同样方法（如HPLC）用于）用于含量测定和杂质的定量分析含量测定和杂质的定量分析l如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，制剂如果含量均匀度的方法也适用于含量测定，制剂的含量均匀度的结果可用于制剂的含量测定的含量均匀度的结果可用于制剂的含量测定l如果认为含量测定可采用非专属的方法，则应采如果认为含量测定可采用非专属的方法，则应采用其它支持性的

19、分析方法达到整体的专属性用其它支持性的分析方法达到整体的专属性l杂质杂质l包括有机、无机杂质和残留溶剂包括有机、无机杂质和残留溶剂质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l专属性检测项目专属性检测项目l口服固体制剂口服固体制剂l溶出度溶出度l崩解崩解l硬度硬度/脆碎度脆碎度l剂量单位均匀度剂量单位均匀度l水分水分l微生物限度微生物限度质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l专属性检测项目专属性检测项目l口服液体制剂口服液体制剂l剂量单位均匀度剂量单位均匀度lpHl微生物限度微生物限度l抗微生物防腐剂含量抗微生物防腐剂含量l抗氧剂含量抗氧剂含量l渗出

20、物渗出物l乙醇含量乙醇含量质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l专属性检测项目专属性检测项目l口服液体制剂口服液体制剂l溶出度（适用于口服混悬剂和配制成混悬剂的溶出度（适用于口服混悬剂和配制成混悬剂的干粉末制剂）干粉末制剂）l粒径分布粒径分布l再分散性再分散性l流体学特性流体学特性l重新配制时间重新配制时间(适用于重新配制的干粉末制剂适用于重新配制的干粉末制剂)l水分水分质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l专属性检测项目专属性检测项目l注射剂注射剂l剂量单位均匀度剂量单位均匀度lpHl无菌无菌l细菌内毒素热原细菌内毒素热原l微粒微粒l水分水

21、分l抗微生物防腐剂含量抗微生物防腐剂含量l抗氧剂含量抗氧剂含量l渗出物渗出物质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l制剂制剂l专属性检测项目专属性检测项目l注射剂注射剂l给药系统的功能试验给药系统的功能试验l渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度l粒度粒度l再分散性再分散性l重新配制时间重新配制时间质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l中间控制质量标准中间控制质量标准l结合生产工艺、成品质量标准、预定用结合生产工艺、成品质量标准、预定用途制定途制定lGMP的管理理念体现的管理理念体现l常见检测项目常见检测项目l原料药原料药l化学反应终点控制化学反应终点控制l中间体含量测定中

22、间体含量测定l中间体水分中间体水分l中间体杂质中间体杂质质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l中间控制质量标准中间控制质量标准l常见检测项目常见检测项目l口服固体制剂口服固体制剂l颗粒水分颗粒水分l颗粒松密度颗粒松密度l片重片重/装量差异装量差异l密封性试验（如铝塑包装、双铝包装）密封性试验（如铝塑包装、双铝包装）l口服液体制剂口服液体制剂l最终配制后药液含量最终配制后药液含量l装量差异装量差异质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l中间控制质量标准中间控制质量标准l常见检测项目常见检测项目l注射剂注射剂l最终配制药液的最终配制药液的pHl最终配制药液的含量测定最

23、终配制药液的含量测定l最终配制药液的微生物污染水平（对最最终配制药液的微生物污染水平（对最终灭菌产品而言）终灭菌产品而言）l装量差异装量差异l残留氧含量残留氧含量质量标准通常包含的检测项目质量标准通常包含的检测项目l稳定性考察质量标准稳定性考察质量标准l通常与原料药和制剂通常与原料药和制剂的质量标准相同的质量标准相同l制药企业可选用比稳制药企业可选用比稳定性考察更严的质量定性考察更严的质量标准用于产品放行标准用于产品放行质量标准编写的依据质量标准编写的依据l应按药监部门注册批准的质量标准编写应按药监部门注册批准的质量标准编写l原料药原料药l制剂制剂l辅料辅料l与药品直接接触的包装材料与药品直接

24、接触的包装材料l中间控制中间控制l外包装材料外包装材料l由制药企业与生产商共同协商制定由制药企业与生产商共同协商制定l印刷包装材料的文字、图案、颜色应符合印刷包装材料的文字、图案、颜色应符合法规要求法规要求质量标准的编写质量标准的编写l通常应包含的内容通常应包含的内容l测试的项目测试的项目l每个测试项目参照的分析方法或检验操每个测试项目参照的分析方法或检验操作规程（可写文件编号）作规程（可写文件编号）l每个测试项目的可接受标准每个测试项目的可接受标准l取样计划取样计划物料质量标准的编写物料质量标准的编写l原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包原辅料、与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料的质

25、量标准一般包括：装材料的质量标准一般包括：l对物料的描述对物料的描述l指定的物料名称和企业内部使用的物料代码（如有）指定的物料名称和企业内部使用的物料代码（如有）l药典专论的名称药典专论的名称l经批准的供应商以及原始生产商（可能时）经批准的供应商以及原始生产商（可能时）l印刷包装材料的样张印刷包装材料的样张l物料质量标准依据及其编号物料质量标准依据及其编号l取样、检验方法或相关规程编号取样、检验方法或相关规程编号 l定性和定量的限度要求定性和定量的限度要求l贮存条件和注意事项贮存条件和注意事项l复验前的最长贮存期复验前的最长贮存期成品质量标准的编写成品质量标准的编写l成品的质量标准应包括：成品

26、的质量标准应包括：l产品的指定名称以及产品代码（必要时）产品的指定名称以及产品代码（必要时）l产品质量标准依据及其编号产品质量标准依据及其编号l对产品形式和包装的详细说明对产品形式和包装的详细说明l取样、检验方法或相关规程编号取样、检验方法或相关规程编号l定性和定量的限度要求定性和定量的限度要求l贮存条件和注意事项贮存条件和注意事项l有效期有效期质量标准的常见缺陷质量标准的常见缺陷l无企业审核批准的质量标准无企业审核批准的质量标准l原料药、制剂或物料的质量标准与注册批原料药、制剂或物料的质量标准与注册批准的质量标准不一致准的质量标准不一致l无质量标准依据无质量标准依据l无参照的分析方法或检验操

27、作规程无参照的分析方法或检验操作规程l可接受标准设定不正确可接受标准设定不正确l质量标准中的检测项目不全质量标准中的检测项目不全l物料的质量标准缺少鉴别、安全性项目、物料的质量标准缺少鉴别、安全性项目、对制剂质量有重大影响的项目对制剂质量有重大影响的项目质量标准常见缺陷示例质量标准常见缺陷示例l企业从企业从XX生产商处采购的辛伐他汀原料生产商处采购的辛伐他汀原料药未按国家药监部门批准的药未按国家药监部门批准的WS1-(X-064-2)-2003Z检验，而按国家药品标准检验，而按国家药品标准WS1-(X-064)-2003Z检验。检验。l企业对外购的氟他胺原料药按照自产该品企业对外购的氟他胺原料

28、药按照自产该品种的质量标准进行检验，而实际这两者注种的质量标准进行检验，而实际这两者注册批准的质量标准检测项目不完全一致，册批准的质量标准检测项目不完全一致，导致检测项目缺少残留溶剂。导致检测项目缺少残留溶剂。质量标准常见缺陷示例质量标准常见缺陷示例l部分物料（如原料药精制用丙酮、氯仿、部分物料（如原料药精制用丙酮、氯仿、甲醇、活性炭以及包装用塑料袋）无质甲醇、活性炭以及包装用塑料袋）无质量标准和检验操作规程，未经入库和取量标准和检验操作规程，未经入库和取样、检验即发放至生产车间使用样、检验即发放至生产车间使用l回收溶剂无质量标准回收溶剂无质量标准l部分辅料如无水氯化钙、无水醋酸钠的部分辅料如

29、无水氯化钙、无水醋酸钠的质量标准中无鉴别项质量标准中无鉴别项l十八醇的现行质量标准仅有性状项目十八醇的现行质量标准仅有性状项目 质量标准常见缺陷示例质量标准常见缺陷示例l木香粉、白及粉的质量标准中仅有性状的木香粉、白及粉的质量标准中仅有性状的标准，没有鉴别等项目标准，没有鉴别等项目 l纯化水的质量标准纯化水的质量标准和和工艺用水（纯工艺用水（纯化水）检验记录化水）检验记录中规定，细菌数中规定，细菌数100个个/ml、霉菌和酵母菌、霉菌和酵母菌100个个/ml，不符合，不符合2005年版年版中国药典中国药典细菌、霉菌和酵母细菌、霉菌和酵母菌总数菌总数100个个/ml的标准的标准l包装材料检验质量

30、标准包装材料检验质量标准没有文件编号没有文件编号 三、分析方法或检验操作规程三、分析方法或检验操作规程分析方法或检验操作规程分析方法或检验操作规程l主要参考资料主要参考资料lICH Q2A分析方法验证的文本分析方法验证的文本Test on Validation of Analytical Procedures1994年年10月月27月，步骤月，步骤4分析方法定义分析方法定义l分析方法是指进行分析的方法，应详细描分析方法是指进行分析的方法，应详细描述进行每个分析测试所必需的步骤，它包述进行每个分析测试所必需的步骤，它包括但不仅限于：样品、对照品和试剂的配括但不仅限于：样品、对照品和试剂的配制、仪

31、器的使用、校准曲线的制作、计算制、仪器的使用、校准曲线的制作、计算公式的应用等公式的应用等l国内也称之为检验操作规程国内也称之为检验操作规程药典方法药典方法l中国药典中国药典2005年版年版“凡例凡例”十四：十四：l本版药典收载的原料药及制剂，均应按本版药典收载的原料药及制剂，均应按规定的方法进行检验规定的方法进行检验l如采用其他方法，应将该方法与规定的如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准法为准制订检验操作规程的依据制订检验操作规程的依据l首选首选l药监部

32、门批准的检验方药监部门批准的检验方法法l药典的附录、专论药典的附录、专论l参考参考l其他政府部门批准的检其他政府部门批准的检验方法验方法l客户指定的检验方法客户指定的检验方法l供应商提供的检验方法供应商提供的检验方法检验操作规程常见缺陷检验操作规程常见缺陷l无检验操作规程无检验操作规程l检验操作规程内容不完整检验操作规程内容不完整l缺少样品处理程序、对照品溶液配制方缺少样品处理程序、对照品溶液配制方法、实验条件、计算公式等法、实验条件、计算公式等l检验操作规程规定的具体操作与分析检验操作规程规定的具体操作与分析方法验证时的具体操作不一致方法验证时的具体操作不一致l采用非药典方法不做比较试验采用

33、非药典方法不做比较试验检验操作规程常见缺陷示例检验操作规程常见缺陷示例l纯化水微生物限度检查的标准操作纯化水微生物限度检查的标准操作规程规程未根据未根据2005版药典的规定及时版药典的规定及时进行修订进行修订 l药品微生物限度检查的标准操作规药品微生物限度检查的标准操作规程程仅将药典中仅将药典中“微生物限度检查法微生物限度检查法”的附录内容抄录，未对每种样品（原的附录内容抄录，未对每种样品（原辅料、原料药或制剂成品）的具体检辅料、原料药或制剂成品）的具体检查方法作出书面规定查方法作出书面规定检验操作规程常见缺陷示例检验操作规程常见缺陷示例l纯化水微生物限度检查的标准操纯化水微生物限度检查的标准

34、操作规程作规程中规定的纯化水样品供试中规定的纯化水样品供试液制备与纯化水微生物限度检查方液制备与纯化水微生物限度检查方法验证报告中的制备方法不一致法验证报告中的制备方法不一致l纯化水、注射用水微生物限度检验纯化水、注射用水微生物限度检验操作规程和实际检测中细菌、霉菌操作规程和实际检测中细菌、霉菌和酵母菌总数的和酵母菌总数的计算公式计算公式有误，实有误，实际值应为其计算结果的两倍际值应为其计算结果的两倍检验操作规程常见缺陷示例检验操作规程常见缺陷示例l苯巴比妥、维生素苯巴比妥、维生素B6原料药的含量测原料药的含量测定方法与中国药典的标准不符，也未定方法与中国药典的标准不符，也未进行检测方法等效性

35、验证进行检测方法等效性验证lXXX颗粒浸膏中间体水分检测项规定颗粒浸膏中间体水分检测项规定用减压干燥法，相关人员表示使用恒用减压干燥法，相关人员表示使用恒温真空干燥箱于温真空干燥箱于60进行干燥，但在进行干燥，但在相应的质量标准、检验标准操作规程相应的质量标准、检验标准操作规程及检验原始记录均未体现干燥温度及检验原始记录均未体现干燥温度检验操作规程常见缺陷示例检验操作规程常见缺陷示例l盐酸度洛西汀原料药成品的熔点测盐酸度洛西汀原料药成品的熔点测定和氯化物鉴别试验不符合定和氯化物鉴别试验不符合中国中国药典药典附录的相关要求，如：未用附录的相关要求，如：未用熔点测定用对照品校准熔点测定仪，熔点测定

36、用对照品校准熔点测定仪，氯化物鉴别试验不完整氯化物鉴别试验不完整四、检验报告四、检验报告检验报告检验报告l检验报告检验报告是检测结果的汇总是检测结果的汇总l通常包含的内容通常包含的内容l样品名称、剂型和规格、生产批号样品名称、剂型和规格、生产批号l样品的来源样品的来源l依据的质量标准依据的质量标准l检测项目检测项目l各检测项目的可接受标准各检测项目的可接受标准l各检测项目的检测结果各检测项目的检测结果l批准放行或不合格的明确结论（或其它决定）批准放行或不合格的明确结论（或其它决定）l负责放行人员的签名和日期负责放行人员的签名和日期检验报告常见缺陷检验报告常见缺陷l未按真实检验结果出具检验报告未

37、按真实检验结果出具检验报告l检验报告内容不全检验报告内容不全l检验报告结论不正确检验报告结论不正确l中间产品检验无检验报告中间产品检验无检验报告检验报告缺陷示例检验报告缺陷示例lXXX批西咪替丁原料药红外委托批西咪替丁原料药红外委托XXX检验，检验日期为检验，检验日期为2007年年11月月25日，企日，企业该批原料药检验报告的报告日期为业该批原料药检验报告的报告日期为2007年年11月月13日，报告中有红外鉴别符日，报告中有红外鉴别符合规定的内容合规定的内容l0706101批丙酸氯倍他索原料药，没有批丙酸氯倍他索原料药，没有进行红外鉴别检验，但该批原料药检进行红外鉴别检验，但该批原料药检验报告

38、中有红外鉴别符合规定的内容验报告中有红外鉴别符合规定的内容检验报告缺陷示例检验报告缺陷示例lXXX批琥乙红霉素原料药检验报告中批琥乙红霉素原料药检验报告中没有含量测定的内容没有含量测定的内容l成品检验报告单中未包括性状和鉴别成品检验报告单中未包括性状和鉴别项目项目l企业出示的企业出示的XXX批枸橼酸检验记录和批枸橼酸检验记录和报告中含量测试结果为报告中含量测试结果为103.54%，不，不符合中国药典标准规定，但报告单的符合中国药典标准规定，但报告单的结论为符合规定，并投料生产结论为符合规定，并投料生产检验报告缺陷示例检验报告缺陷示例lXXX批批XXX注射液注射液稀配液的含量测定稀配液的含量测定

39、结果为结果为106.0%，中，中间体含量控制的范间体含量控制的范围为围为101-105%，但，但中间体检验报告的中间体检验报告的结论为合格，无人结论为合格，无人复核复核 五、检验原始记录五、检验原始记录检验原始记录检验原始记录l是实际检验过程的完整体现是实际检验过程的完整体现l记录内容应具有可追溯性记录内容应具有可追溯性l应按文件管理应按文件管理检验原始记录的内容至少包括检验原始记录的内容至少包括l物料或产品的名称，必要时还应注明物料或产品的名称，必要时还应注明剂型、规格剂型、规格l供货批号或生产批号，必要时还应注供货批号或生产批号，必要时还应注明生产商和（或）供应商的名称明生产商和（或）供应

40、商的名称l依据的质量标准和检验操作规程依据的质量标准和检验操作规程l检验所用的仪器或设备的型号和编号检验所用的仪器或设备的型号和编号l检验所用的试液和培养基的配制批号、检验所用的试液和培养基的配制批号、对照品或标准品的来源和批号对照品或标准品的来源和批号检验原始记录的内容至少包括检验原始记录的内容至少包括l检验过程，包括对照品溶液的配制、环检验过程，包括对照品溶液的配制、环境温湿度、各项具体的检验操作境温湿度、各项具体的检验操作l检验结果，包括观察情况、计算和图谱检验结果，包括观察情况、计算和图谱或曲线图，以及依据的检验报告编号或曲线图，以及依据的检验报告编号l检验日期检验日期l检验人员的签名

41、和日期检验人员的签名和日期l检验、计算复核人员的签名和日期检验、计算复核人员的签名和日期检验原始记录常见缺陷检验原始记录常见缺陷l记录不真实、不规范记录不真实、不规范l记录内容不全，缺乏可追溯性记录内容不全，缺乏可追溯性l缺少仪器设备缺少仪器设备l缺少标准品、对照品信息和配制过程缺少标准品、对照品信息和配制过程l缺少图谱、计算公式缺少图谱、计算公式l记录的内容不正确记录的内容不正确l实验操作不规范实验操作不规范l填写数据修改不规范填写数据修改不规范l未按文件进行管理未按文件进行管理检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例lXXX批炒酸枣仁和批炒酸枣仁和XXX批柏子仁检验记批柏子仁检验记

42、录的检验日期、检验人、复核人的签名录的检验日期、检验人、复核人的签名日期、报告日期均为日期、报告日期均为2007年年12月月1日，日，但考勤记录表明但考勤记录表明2007年年12月月1日检验人日检验人和复核人均未上班和复核人均未上班l现场检查时发现现场检查时发现XXX批陈香露白露片成批陈香露白露片成品片重差异、崩解时限、含量项和品片重差异、崩解时限、含量项和XXX批陈香露白露片半成品含量项的检验记批陈香露白露片半成品含量项的检验记录先记录白纸上，再誊在检验记录中录先记录白纸上，再誊在检验记录中检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例lXXX批羟苯乙酯检验记录中红外鉴批羟苯乙酯检验记录中

43、红外鉴别项的检验记录显示该批物料的红外别项的检验记录显示该批物料的红外光吸收图谱与对照图谱一致，但记录光吸收图谱与对照图谱一致，但记录所附的红外光吸收图谱与对照图谱明所附的红外光吸收图谱与对照图谱明显不一致，后操作人员承认两张图谱显不一致，后操作人员承认两张图谱对比不能得出一致的结论对比不能得出一致的结论检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例l检验原始记录缺少仪器编号检验原始记录缺少仪器编号l滴定液配制标化记录上显示有滴定管的校滴定液配制标化记录上显示有滴定管的校正值，但无相应的滴定管编号，且无相关正值，但无相应的滴定管编号，且无相关的计算公式的计算公式l071001批批XXX片片5

44、0mg的成品批检验原始记的成品批检验原始记录中无每片样品崩解时限的具体检测结果录中无每片样品崩解时限的具体检测结果l薄层色谱鉴别检验未记录色谱图像薄层色谱鉴别检验未记录色谱图像l气相色谱、液相色谱项检验记录中系统适气相色谱、液相色谱项检验记录中系统适用性的图谱未打印用性的图谱未打印 检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例l冰片冰片XXX批含量测试中，未进行系统适批含量测试中，未进行系统适应性测试，在理论塔板数未达到应性测试，在理论塔板数未达到1900时，时，就进行样品含量检测，含量检测图谱中，就进行样品含量检测，含量检测图谱中，样品特征峰与其它峰未分离，分离度为样品特征峰与其它峰未分

45、离，分离度为0.5930.700，就进行积分计算，就进行积分计算 l部分复方醋酸地塞米松乳膏半成品的液相部分复方醋酸地塞米松乳膏半成品的液相色谱检测法含量检测原始记录中无理论塔色谱检测法含量检测原始记录中无理论塔板、分离度的计算数据板、分离度的计算数据HPLC图谱示例图谱示例检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例l未记录检验中使用的对照品、对照药材未记录检验中使用的对照品、对照药材的批号（编号）的批号（编号）l微生物限度检查记录微生物限度检查记录中无培养基批号中无培养基批号（编号）及阳性菌的编号（编号）及阳性菌的编号l微生物限度检验中无供试液的制备过程微生物限度检验中无供试液的制备过

46、程l纯化水理化检验原始记录无具体实验现纯化水理化检验原始记录无具体实验现象描述象描述lXXX批克林霉素磷酸酯含量测定无对照批克林霉素磷酸酯含量测定无对照品和供试品的称量记录品和供试品的称量记录检验原始记录常见缺陷示例检验原始记录常见缺陷示例l检验记录中计算公式编写不规范，如：检验记录中计算公式编写不规范，如：普伐他汀钠原料含量计算公式中未体普伐他汀钠原料含量计算公式中未体现扣除水份和溶剂量的内容现扣除水份和溶剂量的内容l质量部的原始记录中数据的修改未按质量部的原始记录中数据的修改未按文件文件检验管理规程检验管理规程要求执行要求执行l检验记录没有文件编号检验记录没有文件编号l检验记录没有审核批准

47、的记录，复制检验记录没有审核批准的记录，复制没有复核确认记录，没有发放记录没有复核确认记录，没有发放记录 六、稳定性考察计划和报告六、稳定性考察计划和报告稳定性考察的目的稳定性考察的目的l监控已上市药品的稳定性，以发现市监控已上市药品的稳定性，以发现市售包装药品与生产相关的任何稳定性售包装药品与生产相关的任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变问题（如杂质含量或溶出度特性的变化）化） l在有效期内监控药品质量，并确定药在有效期内监控药品质量，并确定药品可以或预期可以在标示的贮存条件品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求下，符合质量标准的各项要求稳定性考察应注意的事项稳定性

48、考察应注意的事项l考察批次数和检验频率应能获得足够考察批次数和检验频率应能获得足够的数据，以供趋势分析的数据，以供趋势分析l通常情况下，至少每年应考察一个批通常情况下，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产次，除非当年没有生产稳定性考察应注意的事项稳定性考察应注意的事项l如重大变更或生产和包装有重大偏如重大变更或生产和包装有重大偏差的药品批次应列入稳定性考察差的药品批次应列入稳定性考察l任何采用非常规工艺重新加工、返任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，应考虑工、或有回收操作的批次，应考虑列入考察计划，除非已经过验证和列入考察计划，除非已经过验证和稳定性考察稳定性考察稳定性考

49、察需注意的事项稳定性考察需注意的事项l关键人员，尤其是关键人员，尤其是药品放行责任人，药品放行责任人，应了解稳定性考察应了解稳定性考察的结果的结果l生产企业应保存稳生产企业应保存稳定性考察的结果以定性考察的结果以供药品监督管理部供药品监督管理部门审查门审查稳定性考察需注意的事项稳定性考察需注意的事项l对不符合质量标准的结果或重要的异对不符合质量标准的结果或重要的异常趋势需进行调查常趋势需进行调查l任何已确认的不符合质量标准的结果任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，都应向当地药监部或重大不良趋势，都应向当地药监部门报告；企业还应考虑是否可能对已门报告；企业还应考虑是否可能对已上市药品

50、造成影响，并与当地药监部上市药品造成影响，并与当地药监部门磋商门磋商稳定性考察计划的主要内容稳定性考察计划的主要内容l每种规格、每种生产批量药品的考察批次每种规格、每种生产批量药品的考察批次l相关的物理、化学、微生物和生物学检验相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法，可考虑采用稳定性考察专属的分析方法，可考虑采用稳定性考察专属的分析方法方法l分析方法依据分析方法依据l合格标准合格标准l容器密封系统的描述容器密封系统的描述l检测间隔时间（测试时间点）检测间隔时间（测试时间点）l贮存条件检验项目，如检验项目少于成品贮存条件检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由质量标准所包含

51、的项目，应说明理由稳定性考察报告稳定性考察报告l根据所获得的全部数据资料，包括考根据所获得的全部数据资料，包括考察计划的阶段性结论，撰写总结报告察计划的阶段性结论，撰写总结报告并保存并保存l定期审核总结报告定期审核总结报告稳定性考察常见缺陷稳定性考察常见缺陷l无稳定性考察计划无稳定性考察计划l检测间隔时间不符合要求检测间隔时间不符合要求l检测项目不全检测项目不全l稳定性考察样品数量不足稳定性考察样品数量不足l稳定性考察样品包装形式与稳定性考察样品包装形式与成品不一致成品不一致l稳定性考察样品存放条件监稳定性考察样品存放条件监测不规范测不规范l未对异常趋势数据进行调查未对异常趋势数据进行调查稳定

52、性考察常见缺陷示例稳定性考察常见缺陷示例l三批试生产的半夏糖浆（三批试生产的半夏糖浆（200ml/瓶）、双黄连口服液、丹参片产品瓶）、双黄连口服液、丹参片产品的稳定性考察样品有两次考察检验的稳定性考察样品有两次考察检验的数据，但仅取走一个最小包装的的数据，但仅取走一个最小包装的样品或未取过样品样品或未取过样品l原料药稳定性考察的测试周期为每原料药稳定性考察的测试周期为每半年一次，不符合半年一次，不符合中国药典中国药典（2005版）的要求版）的要求稳定性考察常见缺陷示例稳定性考察常见缺陷示例l原料药原料药XXX的稳定性考察未按规定期的稳定性考察未按规定期限进行检测限进行检测l留样管理制度中未规定

53、留样的数量和留样管理制度中未规定留样的数量和部分检测项目，如微生物限度、水分部分检测项目，如微生物限度、水分等检测项目等检测项目l甲磺酸酚妥拉明稳定性考察的样品包甲磺酸酚妥拉明稳定性考察的样品包装为塑料袋和纸桶，与塑料自封袋、装为塑料袋和纸桶，与塑料自封袋、铝箔袋及铝罐组合的市售包装不一致铝箔袋及铝罐组合的市售包装不一致稳定性考察常见缺陷示例稳定性考察常见缺陷示例l稳定性考察记录显示稳定性考察记录显示A批苦参软膏批苦参软膏6个月个月的留样观察的留样观察pH值为值为3.81，B批苦参软膏批苦参软膏3个月的留样观察个月的留样观察pH值为值为3.93、C批苦参批苦参软膏软膏3个月的留样观察个月的留样

54、观察pH值为值为3.74、D批批苦参软膏苦参软膏9个月的留样观察个月的留样观察pH值为值为3.88、E批苦参软膏批苦参软膏10个月的留样观察个月的留样观察pH值为值为3.89均不符合法定标准（均不符合法定标准（pH值范围：值范围：4.0-5.5）l未对长期稳定性试验室的温度进行严格未对长期稳定性试验室的温度进行严格控制，每天仅记录一次温湿度控制，每天仅记录一次温湿度稳定性考察常见缺陷示例稳定性考察常见缺陷示例l企业将企业将XXX生物制品的原液有效期规生物制品的原液有效期规定为定为3年，但无稳定性数据支持年，但无稳定性数据支持l质量管理部门对物料、中间产品质量管理部门对物料、中间产品(如浸如浸膏

55、膏)、成品无完整的稳定性评估计划、成品无完整的稳定性评估计划l中间产品中间产品(如浸膏如浸膏)的复验期制定无依据的复验期制定无依据l质量管理部门未按文件规定定时进行质量管理部门未按文件规定定时进行成品质量稳定性考察成品质量稳定性考察稳定性试验的参考资料（稳定性试验的参考资料（ICH）lQ1A（R2）新原料药和制剂的稳定性试验新原料药和制剂的稳定性试验lQ1B稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验稳定性试验：新原料药和制剂的光稳定性试验lQ1C新剂型的稳定性试验新剂型的稳定性试验lQ1D新原料药和制剂稳定性试验的归类设计法和矩阵设新原料药和制剂稳定性试验的归类设计法和矩阵设计法计法lQ1E稳定

56、性数据的评价稳定性数据的评价lQ1F气候带气候带III和和IV注册用稳定性数据注册用稳定性数据七、实验室其它文件和记录七、实验室其它文件和记录实验室其它文件和记录实验室其它文件和记录l取样规程取样规程l样品收发记录样品收发记录l仪器、仪表校准和使用记录仪器、仪表校准和使用记录l检定菌接收、传代、使用、销毁记录检定菌接收、传代、使用、销毁记录l试液、培养基配制记录试液、培养基配制记录l实验室用各种标签实验室用各种标签取样操作规程取样操作规程l需详细阐述需详细阐述l取样方法取样方法l所用器具所用器具l样品量样品量l分样的方法分样的方法l所用样品容器的类型和状态所用样品容器的类型和状态l样品容器的标

57、识样品容器的标识l取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取取样注意事项，尤其是无菌或有害物料的取样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注样以及防止取样过程中污染和交叉污染的注意事项意事项l贮存条件贮存条件l取样器具的清洁方法和贮存要求取样器具的清洁方法和贮存要求样品收发记录样品收发记录l取样后送到实验室的样品应有收发记录取样后送到实验室的样品应有收发记录l样品收发记录至少应包括：样品收发记录至少应包括：l样品名称、剂型和规格样品名称、剂型和规格l样品批号样品批号l取样地点取样地点l样品数量样品数量l样品接收时间和接收人签名样品接收时间和接收人签名l样品发放时间和接收人签名样品发放时间和接收人签名l

58、发放样品需检验项目发放样品需检验项目l发放样品数量发放样品数量l检验后样品返回数量检验后样品返回数量l检验后样品返回时间和接收人签名检验后样品返回时间和接收人签名仪器、仪表校准和使用记录仪器、仪表校准和使用记录l校准的目的校准的目的l应确保检验的衡器、量具、仪表、记录和应确保检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器所得出的数据准确可靠控制设备以及仪器所得出的数据准确可靠l仪器、仪表校准记录至少应包括：仪器、仪表校准记录至少应包括：l仪器、仪表的名称、型号和编号仪器、仪表的名称、型号和编号l校准所用标准计量器具的名称、编号、校校准所用标准计量器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号准

59、有效期和计量合格证明编号l依据的校准方法依据的校准方法l校准数据及计算校准数据及计算l环境条件环境条件l检准结论检准结论l校准日期及校准人、复核人签名校准日期及校准人、复核人签名 仪器、仪表校准和使用记录仪器、仪表校准和使用记录l仪器使用记录至少应包括：仪器使用记录至少应包括：l仪器名称、型号和编号仪器名称、型号和编号l使用日期和时间使用日期和时间l检测样品的名称、批号检测样品的名称、批号l使用者签名使用者签名l仪器使用记录应按年月日的顺序记录仪器使用记录应按年月日的顺序记录仪器、仪表校准和使用记录常见缺陷仪器、仪表校准和使用记录常见缺陷l仪器、仪表未校准仪器、仪表未校准l智能溶出试验仪未做机

60、械性能的校验，智能溶出试验仪未做机械性能的校验，也未用校正片校正也未用校正片校正l只有外部计量，没有内部校准只有外部计量，没有内部校准l无仪器使用记录无仪器使用记录l仪器使用记录内容不完整仪器使用记录内容不完整l缺少仪器编号缺少仪器编号l缺少样品信息缺少样品信息检定菌接收、传代、使用、销毁记录检定菌接收、传代、使用、销毁记录l检定菌管理要求检定菌管理要求l应有检验所需的各种检定菌，并建立应有检验所需的各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁的书检定菌保存、传代、使用、销毁的书面规程和相应记录面规程和相应记录l检定菌应有适当的标识，内容至少包检定菌应有适当的标识，内容至少包括菌种名称、编号