质子泵抑制剂的异同

1、质子泵抑制剂一、质子泵(prot on pump):1、质子泵定义三类：p-type、V-type、F-type。P-type :载体蛋白一 利用ATP使自身|磷酸化|(phosphorylation) ，发生构 象的改变|来转移质子或其它离子，如植物细胞膜上的H+泵、动物细胞的 Na+-K+泵、Ca2+离子泵、H+-K+ATP酶。P型质子泵：存在真核生物的细胞膜。特点：转运H+过程涉及磷酸化和去磷酸化。质子泵又称胃酸泵，其实质为|H+-K+-ATP酶，是|胃分泌H+的最终共同途径|, 它存在于胃壁细胞的光面管泡及分泌小管 的细胞膜。可逆性 ATP酶，能在借助ATP降解供能逆着膜两侧 H的电化

2、学势差而主动地进行H+、K+交换，将H+由 内腔转运到外腔，即特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。2、质子泵与胃酸分泌(具体)胃液中H+的最大浓度可达 150mmol/L,比血液中 H+的浓度高三、四百 万倍，因此，壁细胞分泌H+是逆着巨大的浓度梯度进行的，需要消耗大量的能量，能量来源于氧代谢。泌酸所需的H+来自壁细胞浆内的水。水解离产生H+和OH-，凭借存在于壁细胞上分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶的作用，H+被主动地转运入小管腔内。壁细胞分泌小管膜上的H+、K+-ATP酶又称质子泵(protonpump )或称|酸泵|。H+-K+交换是壁细胞质子泵区别于体内任何 其它细胞上的质子泵

3、的显着特征。H+、K+-ATP酶每催化一分子的 ATP分解为ADP和磷酸所释放的能量，可驱动一个H+从壁细胞浆进入分泌小管腔和一个K+从小管腔进入细胞浆。|H+的分泌必须在分泌小管内存在足够浓度的K+的条件下才能进行。已知壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶，在它的催化下, 由细胞代谢产生的 CO2和由血浆中摄取的 C02可迅速地水合而形成 H2CO3H2CO3随即又解离为 H+和HCO3这样，在 H+分泌后，留在细胞内的 OH-便和由H2CO3解离的H+结合而被中和，壁细胞内将不致因0H-的蓄积而使pH升高。由H2CO3产生的TC03则在壁细胞的底侧膜， 与CI-并换而进入血液因此，餐后与大量胃酸分泌

4、的同时，血和尿pH往往升高而出现 “餐后碱潮与HC03交换而进入壁细胞内的 CI-则通过分泌小管膜上特异性的CI-通道进入小管腔，与 H+形成HCI。3、两个作用位点及开发药物:I胃壁上有 刺激H+分泌的H2受体|和专门运输H+的质子泵它们各司其 职，分泌充足的胃酸以促进食物的消化。但由于胃酸的分泌还受到神经、 内分泌等因素的影响，因此|胃酸的分泌常会失常，在胃内没有食物的情况下，过量的胃酸分泌使胃一直处于酸性环境中，长此以往，易引发胃黏膜溃疡、糜烂，甚至胃出血。胃酸反流使与胃相毗邻的食管也难逃厄运，引起以烧心感为主要症状的胃食管反流病（GERD o消化性溃疡和胃食管反流病都属于胃酸相关疾病

5、、H2受体拮抗剂如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等，是较早使用的 抑酸剂（20世纪80年代普及），在当时被认为可以提供安全、有效的抑酸 作用，然而不久就发现，由于 影响H2受体的因素较多，患者个体的差异性 较大，在用H2受体拮抗剂治疗消化性溃疡时易出现泌酸反跳现象和耐受性 不佳等问题。、质子泵抑制剂：（protonpumpinhibitor,PPI） （20世纪90年代的研究重点）PPI是特异性抑制H+7K+-ATP酶活性的药物，更直接地抑制胃酸分泌的最终环节,| PPI抑制中枢或外周介导的胃酸分泌，|无论对基础胃酸分泌还是各种形 式的应激性胃酸分泌，都可产生有效的抑制作用，抑酸完全、作用强、抑

6、制酸的 时间久，疗效显着优于其他抑酸剂（抑酸能力大大超过H2受体拮抗剂（H2-RA）等所有传统抑酸药，从而使消化性溃疡病的治愈率也提高了近20%左右），同时解决了耐受性等诸多问题。PPI均为|弱碱性苯并咪唑类化合鮎（抑制H+/ K+-ATR酶的药物必须具有3个 结构部分：吡啶环、S（基和苯并咪唑环。目前几种上市的PPIs多为苯并咪唑类衍 生物，它通过对吡啶环或苯并咪唑环进行不同的修饰而增强其抑制胃酸的功能）PPI|原药活性极小,|在 肠道吸收入血|后转运至胃黏膜壁细胞，最后到达分泌 小管和泡腔，该处强酸性（pH<1），与H+吉合质子化后带有正电荷，不能再反弥散进入细胞膜而|局部聚集|，在

7、酸作用下进一步形成|活性产物次磺酸和次磺酰 胺，再与质子泵半胱氨酸的SH基特异性结合|，脱水偶联形成一个不可逆的共价 二硫键，从而抑制该酶的H+/K+专运机制，不可逆地使酶失活，发挥抑制酸分泌 作用，直到新的质子泵产生，壁细胞才恢复泌酸功能，因此|PPI的药效比血浆药物半衰期长|，通常每天用药1次，药效可持续24h。二、质子泵抑制剂的异同自1988年第一个PPI奥美拉唑上市以来，全球已有8个PPI产品上市。质子泵 抑制剂己成为胃酸相关性疾病治疗的主要药物。这些 PPI产品上市的详细情况请 见表。表全球已上市的PPI和酸泵抑制剂产品通用名/英文名商品名开发公司首次上市国家首次上市时间奥美拉唑/o

8、mepramzole洛塞克/Losec瑞典瑞士1988AstraHassie第一代兰索拉唑 /lansoprazole达克普隆（Takepron ）日本Takeda法国1991泮托拉唑 /pantoprazole泰美(Pantotoc )德国德国1994BykGulden雷贝拉唑/rabeprazole波利特（Pariet）日本Eisai日本1997埃索美拉唑/esomprazole耐信（Nexium）美国英国2000AstraZenca新一代Revaprazan （酸泵抑制剂）Rebanex韩国Yuhan韩国2007艾普拉唑/Ilaprazole壹丽安（Aldenon ）韩国 Il-Yong

9、（丽珠集团获 得知识产权）中国2008右兰索拉 DexlansoprazoleKapidex日本Takeda美国2009表2 PPI的药动学参数生物利用度迖峰时间漕験途径奥奘拉哇54%0Z57280%兰索拉瞇85%Z2«3.5V 44-1.6泮托拉嗤1.5*21.4-2,6雷贝拉呼52%3.51.V1.7尿液30%艾类拉哇80%3.5尿菠30%（一）第一代PPI的开发1、奥美拉唑（omepramzole）钠、镁第一个用于临床的苯丙咪唑类PPI，为外消旋混合物（F型和S型两种光学异构体1： 1的混合物），为单烷氧基吡啶化合物，与质子泵有|两个结合部位脂 溶性。 、服药2h后血浆浓度达高

10、峰，半衰期约0.5 1h?。单剂量的生物利用度为35%，多剂量生物利用度增至60%。口服后，2小时内排泄约42% 96小时从尿中排出总量的83% 、对基础及刺激后的胃酸分泌都有作用，而与刺激物类型无关。对组胺、五肽胃泌素及刺激迷走神经引起的胃酸分泌有明显的抑制作用，对H2受体拮抗剂不能抑制的由二丁基环腺苷酸引起的胃酸分泌也有强而持久的抑制作用。 、可口服或静脉给药。治疗十二指肠溃疡，每日1次，每次20mg疗程24 周。治疗卓-艾综合征，初始剂量为每日1次，每次60mg90%以上患者用20120mg/d 即可控制症状。如剂量大于80mg/d，则应分2次给药。治疗反流性食管炎剂量为 2060mg/

11、的。治疗消化性溃疡出血，静脉注射，1次40mg每12小时1次，连用3 天。奥美拉唑作为高效抑酸剂，近期疗效十分显着，用药后几乎100%勺症状得到 控制，溃疡愈合，然而远期疗效不佳，复发率高，临床实践证明，治疗后一个疗程，1年内复发率在40%-80% 、奥美拉唑的不良反应报道最多的为 视觉及听觉障碍。其次为消化系统不良反应，平均发生率为3%还有头痛、耳鸣等中枢神经不良反应，发生率在5% 其他有血液系统不良反应的报道。对肝脏的毒性有血清氨基转移酶及碱性磷酸酶 一过性升高的报告。动物实验表明，长期服用奥美拉唑，可引起肝脏重量增加， 用本品400卩mol L-1 d-1的剂量，2年后约有8%勺雌性鼠可

12、发生肝脏新生物或增 生性结节。另据国外报道，服用该药后，人P4501A免疫活性蛋白及P4501A酶的 活性显着增高，出现严重暴发性肝衰竭。因此，肝脏严重受损者更不宜长期用药。 奥美拉唑另一异乎寻常的现象是，长期用药的病人中发生了萎缩性胃炎，他们的 胃似乎有“加速衰老”的表现。长期使用可能引起高胃泌素血症，也可能导致维 生素缺乏。动物实验表明奥美拉唑可引起胃底部和胃体部肠嗜铬细胞增生，长 期用药可能发生胃部类癌。为此治疗溃疡病的疗程不宜超过8周，特别是大剂量 （40mg/日以上）长期（3个月以上）用药应予避免。为合理应用奥美拉唑，减少 或避免不良反应，美国学者们推荐的“小剂量、短疗程”的疗法值得

13、推广应用。 、因为本品可使胃内酸度下降，有些药物的吸收可能会有所改变。因此在用奥美拉唑或其它酸抑制剂或抗酸剂治疗时，酮康唑和伊曲康唑的吸收会下降_。2、兰索拉唑（Iansoprazole ）兰索拉唑在吡啶环4位上有含氟（F3）的烷氧基（以三氟乙氧基为取代基） 、亲脂性较强，因而在酸性条件下，可迅速透过壁细胞膜转变为次磺酸 和次磺酰衍生物而发挥作用，可作用于质子泵的3个部位，结合位点比奥美拉唑 多1个，生物利用率较奥美拉唑 提高了 30%单剂给药后，平均半衰期为1.31.7h。本品半衰期虽短，但作用时间却很长，这可能是本品选择性进入壁细胞并 在此长时间滞留所致。本品服药 24小时后尿排泄率为13

14、14% 、|抑酸、细胞保护和促进溃疡愈合效果优于奥美拉唑，在抑酸分泌剂量时，有显着的预防黏膜损伤|发生的作用，对醋酸所诱发的胃溃疡模型有明显的 促进作用，效果优于奥美拉唑。动物实验表明，该化合物对大白鼠的酸分泌抑制 作用比奥美拉唑强23倍。3、泮托拉唑（pantoprazole ）钠泮托拉唑为合成的二烷氧基吡啶化合物（在吡啶环4位上去甲基并与硫酸盐 结合），具有选择性高、疗效好、低毒性|的特点，被认为是一个很有前途的 H+/K+-ATP酶抑制剂。 、在中性、弱酸性和酸性条件下比奥美拉唑更|稳定。 、在壁细胞小管中转化为嗜硫的环状次硫酰胺，与膜表面的H+/K+-ATP酶第5、6节段的半胱氨酸作用

15、，形成复合物使酶失活。泮托拉唑只与两个位于 质子泵的质子通道上的半胱氨酸序列结合，而奥美拉唑和兰索拉唑还分别与质子 通道外与抑制作用无关的半胱氨酸序列结合，因此，泮托拉唑对壁细胞的|选择性 作用比奥美拉唑更专一，与质子泵结合具有更高的选择性，在分子水平上比奥美拉唑 兰索拉唑作用更为准确生物利用率比奥美拉唑提高7倍，为而%以上, 血浆半衰期为1.18h。 、对细胞色素P450依赖酶的抑制作用非常身厂并有|ll期代谢途径，在与其他药物伍用时安全性和有效性均高于奥美拉唑或兰索拉唑在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素 P450依赖性酶的亲和力低故抑制作用较弱，当 与其他通过P450酶系代谢的药物伍

16、用时，它的代谢途径可以通过第U酶系统进 行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用， 它与其它通过该酶系代谢的药物 间的相互影响较小。（目前已对卡马西平、咖啡因、地西泮、双氯芬酸、地高辛、乙醇、格列苯脲、美托洛尔、硝苯地平、苯丙香豆素、苯妥英、茶碱、华法林和口服避孕药等，均未发现与泮托拉唑有明显 临床意义的相互作用）。 、泮托拉唑的线性动力学在肾功能不全、肝硬变患者或者老年患者身上不 变，（有严重肾功能损害的患者服用泮托拉唑后，药物动力学效应无明显变化， 因而无需调整剂量，甚至到肾功能衰竭的晚期亦如此。本品也可用于肝脏损伤的 患者而不必作剂量的调整）。而奥美拉唑和兰索拉唑在 |肝功能不全患者和老

17、年 人身上显现生物利用度变化。 、临床试验表明，对十二指肠球部溃疡，泮托拉唑钠的愈合率高于奥美拉 唑。多剂量研究结果表明，40mg泮托拉唑是治疗胃十二指肠溃疡和胃-食管反流 性疾病的最佳剂量。如果需要使用大于 40mg的剂量，本品则显示出明显优于奥 美拉唑的药物动力学特点。本品无论单次、多次口服或静脉给药，均呈剂量依赖 性的线性关系，因此每当调整药物剂量时，其药物动力学与药效学效应具有可预 见性，而奥美拉唑则缺乏这种剂量依赖性线性关系。小结：第一代PPI抑制剂存在的不足和局限性 、优点：第一代PPI因为经济，花费少，目前已广泛应用于临床 、不足：在药动学及药效学方面局限性，包括起效缓慢、生物利

18、用度低、半| 衰期短效果不持久，夜间酸突破、不稳定性，扌”酸效果受给药时间及食物的影响对CYP450酶的依赖性，药物的相互作用及疗效的个体差异|等。第一代PPI 因为可以引起胃排空延迟、壁细胞肿胀和明显的停药后胃酸分泌反弹，所以临床 应用有局限性。1）|个体差异及药物相互作用 、第一代PPI主要在肝脏通过细胞色素 P450（cyctochromeP450, CPY450） 的同工酶系统CYP2C1和CYP3A4弋谢。兰索拉唑与奥美拉唑的代谢机制基本相同，故他们能延长地西泮、苯妥英等药物的代谢与排泄。 、|CYP2C19基因在人群中存在多态性，可分为两种表型：正常代谢型或快速代谢(extensi

19、vemetabolisers, EM)型和慢代谢(poormetaboliser , PM型。亚洲人群中12%-223属PM型|，而白种人仅有3%i PM型。PM患者的CYP2C1清 除率低，延迟了对奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血浆中药物浓 度较高。在PM人群中，奥美拉唑的最大血药浓度与 EM者相比约高7倍。PPI血 药浓度的这种差异可能导致不同患者间抑酸效果的巨大变异。对CYP450酶的依赖性，决定了第一代 PPI的2个药理学局限性，即药代 动力学和药效学的明显。2）早晨餐前服药，抑酸作用最强第一代PPI给药时间的不同对其24h抑酸作用有显着的影响。服药和进食时 间均可以影响其

20、药动学和抑制胃酸分泌的效果。 晨起服用奥美拉唑（20mg），胃内 pH>3的时间约为14h，而在夜间服用同样剂量的奥美拉唑，胃内 pH达到同样水 平的时间只有9h。 、壁细胞内的质子泵分为“活性泵|”和“静止泵”，两者可相互转化,PPI对功能活跃的“活性泵”结合能力强，对“静息泵”亲和力差，质子泵更新在夜间活跃，新生质子泵活性强，加上早晨是壁细胞兴奋期，此时产生大量“活 性泵”。从服用方式来看：所有的PPI都是母体药物，进入人体后在酸性环境中 活化后才能与H- K-ATP酶结合抑制胃酸分泌。因此传统的给药建议是在早餐（每 d第1次进餐）前15- 60min服用，此时胃内产酸的能力最强，P

21、PI抑酸作用最 、PPI治疗的失败：常常是由于违背了上述给药建议，特别是“ qn”给药 方案，这种给药方案常应用在40%-60%具有夜间胃酸增高的GER患者中。（国外 有报道就服药方式对173名最近开始PPI治疗的GER患者进行了调查，只有9.7% 的患者按照最佳PPI服药方法（早餐15-60min）用药，27%用法正确（餐前60min）。） 所以我们考虑qd不能有效抑酸与服药时间不当有一定关系。 、停用PPI3天后，质子泵活性恢复正常？，|不至于引起胃酸持续下降。3）|多次投药，夜间酸突破 NAB 、第一代PPI起效时间慢，需要多次投药方能取得最大抑酸效果，如使用3天才能达到最大的抑酸效果。

22、由于起效慢，导致胃食管反流病（GERD症状缓解较慢，从而限制了这些药物在按需治疗中的应用 、不能24h抑制胃酸，夜间对胃内PF控制比较差，而胃食管反流病的症状多在夜间发生。即使每日两次投药亦可出现夜间酸突破(Nocturnalacidbreak through，NaB) (NAB旨应在 PPI标准剂量，每 2次情况下夜间胃内pHfi< 4的时间超过60min）。加大PPI剂量和使用新一代PPI均不能完全克服NAIB往往要加用H2-RA，以减少NA发生（二）新一代PPI抑制剂1) 优化PPI ?迄今发现至少有 3种改善ppi的方法：1）禾U用现有配方中消旋物的对 映体来改善 PPI的生化特

23、点；2）利用前体药物改变 PPI半衰期;| 3）开发 质子泵（酸泵）的拮抗剂。2）理想抑酸剂的要求：|更强、更快、更持久的抑制胃酸分泌。新一代PPI已在不同程度上克服了原有同类产品的某些缺陷，同时能增强对GER及其他酸相关性疾病的疗效，在治疗GER及其他酸相关性疾病时具有明显优势。其主要特点包括：、临床抑酸效果好；抑酸作用起效快；半衰期相对较长（尤其是新上市的|艾普拉唑|,半衰期为3.0 4.04小时，为所有PPI中最长 的，因而作用也最持久），24小时持续抑酸，昼夜均可维持较高的抑酸水平，夜 间酸突破短；疗效确切，个体差异小：药物代谢对CYP2C1酶的依赖性小，不受其基因多态性的影响（尤以雷

24、贝拉唑为着）；与其他药物之间无相互影响 不良反应少。4、雷贝拉唑（rabeprazole ）钠雷贝拉唑是一个|部分可逆|的H+K+-AT酶强抑制剂较其他药物作用更快（对 质子泵的抑制速度快于其他同类产品）、更持久、制酸强度更强。 、可作用于H+ K+-ATF酶的4个部位|，结合靶点增多; 、解离常数（pKa）值较高，较第一代PPI大，活化的pH范围明显增大，因此在壁细胞中能更快聚积，更快和更好地发挥作用，起效以及解除症状的速度 均较第一代PPI快。（国外报道，对健康志愿者24h胃内pH的监测，口服1次20mg1日1次，连续4d, pH由2.15升高至5.90 ）。 、主要代谢途径是在肝脏通过非

25、酶途径代谢|成为雷贝拉唑硫醚和碱基。只有极 少部分经CYF2C19弋谢形成去甲基雷贝拉唑，因此受 CYP2C1多态性影响较小， 无论在EM或 PM人群中，胃内pH达到4.0时无明显差别。另外，与华法林、 安定、苯妥英、茶碱等合用时不会发生相互作用，是较安全的质子泵抑制剂。（泮 托拉唑和雷贝拉唑对肝脏 CYP450酶系统的亲和力较奥美拉唑和兰索拉唑弱，在影响其它药物新陈代谢方面则大大改善，使药物治疗变得更加安全）。 、体外研究证实，|PPI还具有杀灭幽门螺杆菌（HP）的作用，且以雷贝拉唑为最强。PPI抗HP的作用表现在两个方面：首先，PPI可抑制肝的三磷酸腺苷酶活性， 从而发挥直接的抗HP乍用；

26、其次,PPI可与抗生素发挥协同作用，许多抗生素在 体外有很强的HR能力，但因不耐酸而在胃酸中易被降解，不能充分发挥作用，PPI 可使胃内pH值升高，为抗生素发挥抗菌作用提供了较好的pH环境，使不耐酸的抗 生素能发挥最大的杀菌效应。雷贝拉唑对幽门螺杆菌具有体外抗菌活性，最小抑菌浓度为1.573.13mg/ml，低于奥美拉唑和兰索拉唑，其可能与雷贝拉唑对幽门螺旋杆菌有较口 强的亲和作用有关,雷贝拉唑除了抑制细菌尿素酶外还能与 HP勺许多其他分子结构结合。除此之外，雷贝拉唑的硫醚衍生物能够抑制对克拉霉素耐药的 HP的生长与活性5、埃索美拉唑（esomeprazole ）镁奥美拉唑是R型和S型两种光学

27、异构体1:1的混合物，埃索美拉唑是奥美拉唑 中作用强的单一S异构体|，把药效差的F异构体剔除后，其抑酸作用大大增强，药 效比奥美拉唑高而持久，作用较奥美拉唑|强60%|,对胃酸的持续控制和维持胃 内酸度大于4的时间更长。临床试验表明，其对胃酸分泌的抵制作用明显高于奥 美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠以及雷贝拉唑，是 迄今控制胃酸的最强的质子 泵抑制剂药物-。 、首过效应较低？，|血浆清除率低，生物利用度和血浓度较奥美拉唑和R型异构体高。 、埃索美拉唑S型和奥美拉唑F异构体主要由肝细胞色素CYP2C1和CYP3A4 介导，但对细胞色素P450的抑制能力弱于奥美拉唑和其他的R型异构体，且两种 酶的代谢

28、比例不同。R型异构体主要由CYP2C1代谢，其代谢为非活性物质的速率 快埃索美拉唑主要是通过CYP2C1的代谢，但同时被CYP3A代谢的比例也明显 大于奥美拉唑，因此，受CYP2C1的基因多态性的影响大大减少，|S型异构体更 多地由CYP3A代谢，对CYP2C1依赖性小，且代谢速率很慢|，故药物之间相互影 响小，生物利用度和血浆浓度较奥美拉唑或 R型异构体为高，单次口服血药浓度 达峰时间为12h，血浓度峰值随剂量而相应增高，半衰期延长 因以上。 、埃索美拉唑与奥美拉唑不同，|与苯妥英和华法林无临床相关性的相互作- 用。虽然埃索美拉唑的代谢也主要通过 CYP2C19其余的则通过CYP3A4但由于

29、 此二酶介导埃索美拉唑与奥美拉唑代谢的比例不同，可能这两种PPI与酶相对亲 和力有别，故对药物相互作用影响不同。 、埃索美拉唑夜间酸抑制能力强|，药效呈现时间剂量依赖性。 、蛋白结合率97%老年人、肾功能不全和轻中度肝功能不全患者的血浆 浓度，时间曲线下面积与正常人相似，所以不需调整剂量。严重肝功能不全的患 者需相应减量。 、小肠内吸收，口服后吸收比较一致，|个体差异少，对疗效的预测性好， 也是优于奥美拉唑之处。6、酸泵拮抗剂PPI的另一发展方向为开发 酸泵拮抗剂：钾离子竞争性酸阻滞(potassium-competitiveacidblockers)。与传统 PPI不同，P-CAI是通过竞争

30、性抑制质子泵（ePH+ZK+-ATR酶）中的K+而起作用，是一种可逆的K+拮抗剂。目前有 四种P-CAE正处于临床试验中。 、P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低 pH值时稳定的特点。在酸性环境下,P-CABs立刻离子化,离子化形式通过离子型结合抑制 H：K+-ATP酶,不 需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pHfi,离解后酶 活性恢复。由于其在体内不需转化成其他物质，可以直接作用于H+Z K+-ATP酶,所以起效非常快。临床和动物实验表明,P-CABs比PPI或H2受体阻滞剂起效更快， 升高pH的作用更强。 、由于本药抑酸效果和质子泵活化情况无关，临床上|可

31、明显减少NA发生|,因此，P-CABt望成为新一代的抑酸药物。（四）PPI的不良反应奥美拉唑的副作用包括腹泻、皮肤反应、头痛等。兰索拉唑与奥美拉唑的副 作用类似。泮托拉唑副反应常为轻度的，发生率较奥美拉唑低 、由于PPI对胃酸分泌的抑制大多可导致血浆胃泌素水平的中度升高，研 究者担心这可能会与胃肿瘤有关，但目前尚无证据说明应用|PPI的患者发生胃癌 的危险性增加 、新近对应用|PPI和萎缩性胃炎的关系的研究认为,萎缩性胃炎的形成与感染HP有关，与是否应用抗酸剂无关。 、质子泵抑制剂可以扌生长，这些细菌有可能|导致肺炎|。另一种解释是，酸可以刺激咳嗽反射，咳嗽 减少也可以促使肺炎发生。（五）PP

32、I的临床应用1）十二指肠溃疡和胃溃疡：质子泵抑制剂抑制了胃酸分泌的最后环节，且有强 大的抑酸效果。此外，还能增加胃黏膜血流量，升高胃黏膜电位，保护胃黏膜结 构完整性，保护胃黏膜屏障功能。2）反流性食管炎3）上消化道出血：消化性溃疡合并出血时，迅速有效地提高胃内pH®是治疗成功的关键。（PPIs 的止血机制）胃内酸性环境干扰凝血作用，胃内pH>6时才能使血小板发挥正常功能（血小板在低pH®时pH<5.0不能聚集，血凝块可被胃蛋白酶溶解，而 pH® 为7.0时胃蛋白酶不能溶解血凝块，故胃内pH® 7.0时最佳二，静脉大量使用质子 泵抑制剂则能维持

33、胃内较高pH®，有效改善上消化道出血的预后，并使再出血率、 输血需要量和紧急手术率下降。4）与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌5）应激性溃疡（SU）:（又称为急性胃黏膜病变）在各种应激状态下（创伤性颅脑损伤、胸腔手术、急性脑卒中_）,胃或十二 指肠、食管发生的急性黏膜糜烂和溃疡，可导致消化道出血、穿孔，并使原有病 变恶化。应激性溃疡出血的预防、态，会引起急性胃黏膜糜烂、溃疡，常并发上 消化道出血而威胁患者的生命。Pp有预防作用。6）预防非甾体抗炎药相关性胃十二指肠溃疡： 、长期口服非甾体抗炎药的患者中，大约有10%25%的患者发生消化性溃疡， 其中有小于1%的患者出现严重的并发症

34、如出血或穿孔。因此长期应用非甾体抗 炎药的同时应用PPIs可预防胃、十二指肠溃疡。 、循证医学研究表明，PPI在不停用NSAID的情况下能有效缓解NSAID引起的 胃肠道损害，而且疗效优于H2受体拈抗剂。 、泮立苏的说明书明确提及适应证包括 NSAID引起的急性胃黏膜损伤，其他 PPI的适应证未包括可以预防和治疗糖皮质激素、NSAID等引起的胃黏膜损伤。 、PPI用于预防糖皮质激素引起的胃黏膜损害和出血目前 证据不足。只有在合 用糖皮质激素和NSAIDs糖皮质激素治疗超过30d、总疗程中泼尼松剂量 1000mg等效剂量）、应用糖皮质激素的患者有消化性溃疡病史的情况下，可以应 用 PPI。7）化

35、学性胃炎：_ 、化疗药物损伤胃黏膜，破坏了胃黏膜的防御机制，黏膜上皮的快速修复功能 受损，胃腔中H+反弥散至胃壁，引起血管充血、出血、黏膜水肿、间质液外渗炎 症反应并使胃黏膜遭受胃酸一胃蛋白酶的消化作用而出现糜烂和出血。 、接受化疗的肿瘤患者常常处于应激状态， 应激因素使内外源性组胺释放，胃 酸分泌增多，引起急性胃炎的发生。 、化疗药通过作用于中枢神经系统、胃肠道的 5-HT3受体导致恶心呕吐，而恶 心呕吐将对防止化学性胃炎起着负面作用。 、地塞米松作为化疗药及止呕剂，可以诱发或加重消化性溃疡，严重时导致消 化道出血。（六）给药方式PPIs的给药方式主要有：口服给药、静脉用药及通过胃管胃内给药

36、的。 、PPIs在酸性液体环境中均不稳定，口服遇胃酸也易降解，故制药时将其制成 肠溶制剂，至小肠中才溶解吸收。 、在昏迷的患者不能口服药物的情况下， 如何经胃管给药而又避免胃酸的破坏 呢？奥美拉唑胶囊及兰索拉唑胶囊里为包有肠溶衣的 PPI颗粒，有研究指出把胶 囊外壳去除后，将里面的颗粒溶于碳酸氢钠溶液中，用注射器从胃管注入可获得 较理想的效果。一方面碳酸氢钠溶液可中和胃酸， 避免药物被胃酸破坏，另一方 面碱性液体可溶解肠溶衣，降低胃管堵塞的发生率。但是，不能排除碳酸氢钠溶 液对胃液pH的影响，及药物溶于碱性液体后提早激活的可能， 而且，该方法对患 者胃肠道功能有一定要求。因此，其确切疗效还有待

37、进一步研究。 、静脉用药。静脉应用PPIs提高胃内pH疗效确切，目前我国提倡对高危患者予 以静脉应用奥美拉唑40mg 2次/ d。（七）质子泵抑制剂的过度使用（参考内容）实验设计：（Naun to nM,Peterso nGM,BleaselMD ）目的：研究澳大利亚塔斯马尼亚州主要教学医院病人质子泵抑制剂的 使用，主要确定依照公布的指导方针进行治疗是否适当。方法：回顾性评价超何质子泵抑制剂的所有住 院病人的病历。同时询问这些住院病人一系列问题以获取一些有关信息,特别是如果或者当这些病人进行了|内窥镜检查时。结果：200例病人（52%男性），平均年龄为 69+/-16.4岁。使用质子 泵抑制剂

38、最常见的指征是急性胃肠道出血（20.9%），严重难治性溃疡性食道炎（17.3%），轻/中度食道反流（17.3%）和难治性消化性溃疡（11.7%）。许多 病人由于“其它”指征使用质子泵抑制剂（39.6%）。开质子泵抑制剂处方符合澳大利亚药学利益计划所描述的认可指征的只占病例的37.1%。开始质子泵抑制剂治疗前 54.1%的病人进行了内窥镜检查，下一个 7天内对另外12. 8%病人进行了内窥镜检查。只有59%的病人在开始质子泵抑制剂治疗前进行过H2受体拮抗剂治疗。更糟的是，只有58.5%的病人在质子泵抑制剂治疗前使用过H2受体拮抗剂治疗轻/中度食道炎。质子泵抑制剂治疗入院并已 接受一种药物的病人的

39、疗程中值为450天。超过半数的病人同时用其它药物治疗，而这些药物可以引起或加重胃-食道疾病，18%病人吸烟。结论：尽管质子泵抑制剂无疑是有效的药物，对其处方实践的研究一直 提示其 在内窥镜检查前的过度使用，用于不符合批准标准的病人，用于那些“低强度”药物对病人症状十分有效的指征。|这引起经济和安全方面的关注，特别是根据这些药物可延误胃癌诊断的提示。（八）质子泵抑制剂市场（了解内容）20世纪末是质子泵抑制剂开花结果的年代。洛赛克在全球被广泛用于 治疗消化道溃疡和幽门螺杆菌感染等消化道疾病后，在2000年曾经创下62.6亿美元的最高峰值。在其丰厚回报的诱惑下，跨国药企又相继开发了兰 索拉唑、雷贝拉

40、唑、泮托拉唑等一系列“同门”，形成了一个红红火火的 质子泵抑制剂市场全球市场继奥美拉唑后，泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉 唑几个品种纷纷进入国内市场，替那拉唑、莱米诺拉唑、艾沙拉唑、二硫 拉唑是正在开发的新品种。2002年，英国阿斯利康公司推出了换代产品埃索美拉唑，同年8月率先在瑞典上市，商品名为“ Nexium”。该药是全球第一个采用氧化合成技术生产的质子泵抑制剂，此项技术曾获诺贝尔奖。埃索美拉唑也是全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品，2005年，Nexium在全球七大处方药市场销售额为46.33亿美元，2006年同比上一年又增长了11.85%，已达到了 51.82亿美元。2003年

41、，瑞典阿斯利康公司的埃索美拉唑以商品名“耐信”在中国上 市后，市场份额一路飙升，2006年已成为我国样本医院中增长率最高的品种，同比上一年增长了163.62%，闯过了 5000万元的大关。由于其作为奥美拉唑的S-对映体，两者之间有着极强的替代性，从而成为洛赛克的换代 药物。然而，泮托拉唑、雷贝拉唑和兰索拉唑对市场的冲击，也侵占了洛赛克 （奥美拉唑）和耐信的地盘，因此，阿斯利康要想挽回上世纪末凭着洛赛 克独占质子泵抑制剂市场的局面已经是不可能了。洛赛克：风光不再奥美拉唑是第一个上市的质子泵抑制剂，为氢离子、钾离子转移的ATP酶抑制性抗溃疡药物。1988年由瑞典阿斯特拉制药公司开发成功，以商 品名

42、“Antra”在瑞士首先上市。1989年通过FDA审批后在美国上市，用于治疗ZES和返流性食管炎，商品名为“洛赛克”，目前是阿斯利康公司旗 下的主要品种之一。从产品问世后到上世纪90年代中后期，洛赛克已经成为全球最大的处方药之一，是20世纪消化系统药物中的又一个里程碑式品种。洛赛克在欧洲的原料药专利于1999年4月期满，在美国生产与销售的Prelosec也于2001年4月1日专利期满，但美国鉴于其专有处方，又为其 延长了数年的专利。随着洛赛克的专利期满，其市场份额在欧美受到蚕食，已风光不再。在业绩接连下滑后，2006年，全球洛赛克市场同比上一年下降了 17%仅为13.71亿美元。2000年，洛

43、赛克先后在瑞典、美国、 墨西哥转为 OTC药品，2004年12月31日洛赛克在中国被正式|批准成为0C药物。我国对奥美拉唑的开发比较早，1992年SFDA已批准海南海灵制药、海南三叶制药厂、长春北华药业生产奥美拉唑20mg肠溶胶囊，19931995年批准了雅来（佛山）制药、西安利君制药、沈阳澳华制药、阿斯利康（无 锡）、广东彼迪药业等企业的产品上市。近几年，产品开发迅猛异常，奥 美拉唑原料药、奥美拉唑钠原料药以及胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、微丸和 注射等剂型相继研制成功。2004年瑞典HassleLakemedelAB的洛赛克MUPSt剂在中国的行政保护结束后，国内有100多家企业陆续申报了 26

44、0个受理号。到今年 8月，SFD A已颁发奥美拉唑和奥美拉唑钠原料药20个生产文号和|219个制剂文号。据统计数据，2005年洛赛克在国内样本医院用药金额为32019.10万元，同比上一年增长了 25.51%，全国奥美拉唑市场受其拉动下，占了胃药销售 总额的43.29%，同比上一年增长了 2.33个百分点，预计全国市场约在22亿25亿元左右。进入2006年后，市场格局正在发生较大变化，奥美拉唑在同类产品的 挤压下，市场份额增长趋缓，特别是上半年，奥美拉唑销售金额比去年同 期出现了明显下降，成为质子泵抑制剂类中惟一负增长的品种，全年市场 份额增长以32297.69万元画上了句号，仅比上一年增长了

45、0.87%，在五大质子泵抑制剂中的比重已从上一年的67.24%下降到57.94%。分析其原因，估计是洛赛克作为OTC产品上市后，市场重心相对转移，让出了一部分市场给新产品耐信，从而使耐信在样本医院有了大幅提升， 而国产奥美拉唑未能作及时的跟进。另一方面，中国的零售市场主要畅销 的是价廉物美的品种。洛赛克进入中国OTC市场虽被寄予厚望，但目前来看，洛赛克 OTC之路远没有当年开拓医院市场那么顺利，从而形成了2006年的局面。在样本医院中，阿斯利康的洛赛克的增长率为17%江苏奥赛康药业的奥西康同比增长了 11.68%，山东鲁南制药股份增长较快，同比上一年增长 了 15.17%，而奥美拉唑的其他品牌增长较慢，受药品降价影响，销售量虽 增长但销售额却下降。兰索拉唑：国产品略胜兰索拉唑（Lansoprazole ）是奥美拉唑升级换代产品，1991年由日本武田公司研制开发成功。1995年5月获FDA批准后在美国上市，商品名为“Prevacid ”。 2005年日本武田公司、Tap制药公司、惠氏、雅培四家在世界七大医药市场的销售额已达到了45.26亿美元，2006年更被美国富布斯杂志评为世界十大畅销药物之一。兰索拉唑为一新型抑制胃酸分泌药物，其结构特点是侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其|生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，帀对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提