ACS抗血小板与抗凝治疗新进展

1、急性冠脉综合征抗血小板与抗凝治疗新进展急性冠脉综合征(acs)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜 烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全 心肌缺血为特征的一组疾病。根据心电图表现，acs分为ste-acs 和 nste-acsoste-acs反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白 和红细胞为主，即红血栓。nste-acs反映了冠状动脉非完全闭塞, 血栓成分以血小板为主，即白血栓。无论ste-acs还是nste-acs,血栓形成和/或血栓栓塞都是最 主要的病理生理机制，因此，抗栓在acs的治疗中占据极为重要的 地位。血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程

2、中具 有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激 活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化 后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节, 分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。全球每年有1700万人死于心血管疾病，acs患者住院期间及 远期死亡率分别为6%和12%o大量的研究证明，抗凝和抗血小板 药物的联合使用一方血可以降低acs患者血栓事件的发生率，改善 预后；但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的 生命。因此，平衡血栓与出血风险是acs患者抗血小板与抗凝治疗 的重点及难点，尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不 全等。抗血小板

3、治疗首先，无论ste-acs还是nste-acs,急性期双联(甚至多 联)抗血小板治疗是必须的。抗血小板药物主要有阿司匹林、氯毗 格雷、血小板膜糖蛋白iib/itia (gplib/iita)受体拮抗剂和西洛他 畔等。阿司匹林是目前应用最广泛的抗血小板药物，是冠心病抗血 小板治疗的基石。大量临床试验和荟萃分析已经证实了它可降低冠 心病患者的缺血事件。目前，多数指南推荐acs患者起始负荷剂量为160325 mg (非肠溶制剂)，急性期剂量应在150300mg/d之间, 3天后可改为小剂量bp 75-100 mg/d维持治疗。所有患者在口服阿 司匹林的基础上还推荐联合应用氯毗格雷，急性期立即给予氯

4、毗格 雷300600 mg的负荷剂量，然后每天75 mg维持。在考虑行pci 的患者，可使用600 mg氯毗格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小 板的功能。无论接受内科保守治疗、pci还是cabg的患者，均能 从双联抗血小板治疗中获益。多数指南推荐置入药物洗脱支架 (des)后应使用双联抗血小板药物至少1年。为预防pci术后极 晚期血栓形成，是否应将阿司匹林和氯毗格雷的联合使用时间从口 前的912个月疗程延长至2年或更长时间？最新发表的pci术后 的随访研究结果显示，使用氯毗格雷>12个月组的患者24个月死 亡率明显低于使用氯毗格雷v 12个月组的患者，死亡和心肌梗死 (myocardia

5、l infarction, mi)的联合终点也低于后者，由此证实， 延长氯毗格雷使用时间(>1年)会给des患者带来益处，但这仍 需要进一步的试验研究。口前，在临床实践中决定双联抗血小板药 物的使用时间应综合考虑岀血并发症和费用效益比。正在进行的 insight试验也比较了置入des患者氯毗格雷的标准治疗和延长 治疗的疗效，期待它的结果会为我们带来更准确的答案。在中危和高危的患者，尤其是存在肌钙蛋白升高或糖尿病者， 建议在双联抗血小板治疗的基础上，加用gp ilb/iiia受体拮抗剂。 大规模临床试验结杲显示gpii b/iita受体拮抗剂可使接受pci术的 acs患者的死亡率和缺血事件

6、的发生率明显降低。荟萃分析表明， gp ii b/iiia受体拮抗剂对接受pci的acs患者益处最大；对未常规 计划进行但可能接受pci的患者有中等益处；对不进行pci的患者 益处最小。2007年acc/aha/scai关于ua/nstemi的pci指南 指出：对预行pci的ua/nstemi患者，尤其是高危患者，应静脉 应用gpub/tiia拮抗剂。对可能行pci的患者，阿昔单抗是上游gp ii b/iiia受体拮抗剂的首选药物，对于不行pci的患者，依替巴肽或 替罗非班是首选药物o acc/aha 2007年关于stemi的pci指南指 出，对于已接受抗凝、拟行pci的患者，应考虑应用gp

7、 ii b/iiia受 体拮抗剂。西洛他呼为选择性的磷酸二酯酶iii抑制剂,除有抗血小板聚集和舒张周围血管的作用外，它还具有抗平滑肌细胞增生、改善内皮 功能等作用。近年来，一些基础和临床研究显示，西洛他哮可降低 pci术后支架内血栓的形成和再狭窄。declare.long及 declare-diabetes研究结果显示与标准的双联抗血小板治疗相 比，包括西洛他哩的三联抗血小板治疗可显著降低支架内再狭窄率 及主要不良心脏事件，且不显著增加出血事件。但西洛他呼预防pci 术后急性并发症的研究证据尚不充分。目前，欧美冠心病指南中尚 没有对西洛他哩的推荐，但pci术后有氯毗格雷禁忌证的患者，可 以考虑

8、用西洛他呼替代。近年来新研制出的adp p2y12受体拮抗剂包括普拉格雷 (prasugrel )、替格雷洛(ticagrelor, azd6140 )和坎格雷洛 (cangrelor),研究数据显示，三者的抗血小板作用均强于氯毗格雷。 目前，3种新型抗血小板药物正在进行大规模、前瞻性、随机临床 试验的研究。二、抗凝治疗对于acs患者，推荐在抗血小板治疗的基础上同时根据缺血和 出血事件的风险决定是否使用抗凝治疗。口前临床上最常使用的抗 凝药物包括普通肝素(ufh)、低分子肝素(lmwh)等，这些药 物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实 践。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝癸

9、钠(fondapatinux)、比伐 卢定(bivalirudin)等凭借各自的特点，新近也已开始应用于acs 患者的治疗。lmwh疗效稳定，不需监测aptt或act,出血、血小板减 少等合并症少。在急诊介入治疗方案中，应立即开始使用ufh或 lmwh； pci术时，无论最初使用的抗凝药是ufh还是lmwh, 应在术中继续使用；pci术后24小时内可以停用抗凝药物。在药物 治疗方案中，lmwh可持续使用至出院时。多项临床研究的荟萃分 析显示:对于非st段抬高的急性冠脉综合征患者，依诺肝素治疗的 疗效优于普通肝素，而出血的风险两者相当。依诺肝素治疗的优越 性在1年随访期内持续存在。华法林低强度或

10、中等强度抗凝不能使 nste-acs患者受益，因而不宜使用；但是如果合并心房颤动或人 工机械瓣，则应使用华法林。磺达肝癸钠是第一个人工合成的xa因子选择性抑制剂，以1： 1的比例与抗凝血酶(at)上的戊糖结构结合而抑制因子xa,这种 结合是可逆的。磺达肝癸钠不彩响at对凝血酶(ila因子)的抑制, 与血小板也没有相互作用，经静脉或者皮下给药后，仅导致aptt 或pt时间轻度异常，且不影响at水平和出血时间。pentua研 究显示，小剂量磺达肝癸钠有效性与依诺肝素组相似，但出血发生 率显著降低，该研究确立了 2.5 mg/d是治疗acs患者的标准剂量。 oasis 5研究奠定了磺达肝癸钠在nst

11、e-asc患者抗凝治疗的地 位，磺达肝癸钠（2.5 mg/d皮下注射三8天）近期疗效不劣于依诺肝 素（1 mg/kg 一天两次），严重出血事件发生率显著低于依诺肝素, 但磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9%和0.4%, p=0.001）o esc指南中在非急症情况下如杲尚未决定是否采用早期 有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠（ia）o acc/aha指南中对保守 策略推荐推荐磺达肝癸钠（ib）并对岀血风险增加的患者更推荐使 用（ib）o oasis 6研究是一项在ste-ami患者中评价磺达肝癸钠 与对照治疗的疗效和安全性的随机、双肓对照研究。结果显示，与 常规治疗相比，磺达肝癸钠

12、显著降低近期事件发生率。acc/aha 及esc stem1指南对接受非再灌注治疗患者均推荐磺达肝癸钠（ib）o acc/aha指南对接受纤维蛋白溶解再灌注治疗患者推荐磺 达肝癸钠（ib）。esc指南对接受链激酶溶栓治疗患者推荐磺达肝 癸钠（hab）o高龄是抗栓治疗出血的危险因素，肾功能不全也是出血的独立 危险因素。所有acs患者应该常规进行肾脏功能评价，尤其是老年 人、低休重和女性患者，建议采用cockroft-gault公式计算肌肝清 除率。现有循证医学表明，磺达肝癸钠不宜用于肌酹清除率 <20ml/min的患者，肌肝清除率为2050 ml/min的患者进行静脉血 栓栓塞预防时，给约剂量应减少至1.5 mg,每日一次。oasis 5研 究中，65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者，但是与 依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低，无肾功能受损的老年 患者（>75岁）无需调整剂量。肝素诱导的血小板减少（hit）是肝素的常见并发症，也是药 物相关性免疫介导血小板减少最常见的原