2型糖尿病患者口服降糖药物治疗

1、2型糖尿病患者口服降糖药物治疗反应性研究概述天津市蓟县人民医院王会东【摘要】目前降糖药物种类众多，根据病情选择合适的抗高血糖药十分必 要。2型糖尿病（dm2）是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。b 细胞分泌缺陷及胰岛索抵抗是发病机制中两个主要因索，在不同的患者中表现 各不相同，具有高度的异质性，患者需终身治疗且降血糖药物必不可少。早 期基础应用口服降糖药，积极控制血糖,是减少2型糖尿病患者血管并发症等不 良反应的有效手段。本文将运用循证医学提供的证据对口服降糖药物对2型 糖尿病患者治疗反应性做一概述。【关键词】2型糖尿病；口服降糖药;个体反应下面就一些常用药做一阐述。1磺腺类磺服类是

2、最早应用的口服降糖药之一，现已发展到第三代，仍是临床上2 型糖尿病的线用药。主要通过刺激胰岛素分泌而发挥作用。餐前30min服药 效果最佳，作用机制为刺激胰岛b细胞分泌胰岛素，增强胰岛敏感性，降低胰岛 素抵抗作用，降低肝脏内葡萄糖的产生。常用代表药物有：（一）磺腺类：第一代如甲苯磺丁腺、氯磺丙服等，现在 已经很少应用。第二代sus有格列本腺、格列毗嗪、格列齐特、格列嗤酮、格 列美豚等。（二）格列奈类：代表药物为瑞格列奈和那格列奈。磺豚类单一治疗 或与双弧类联合应用治疗2型糖尿病已有半个多世纪，大量研究集中在药物的 有效性和剂型。但对治疗后复发风险较高是否存在关联研究较少或存有争议， 循证医学的

3、证据显示，该类药物单独使用可能会增加心血管并发症的风险但不 会增加心血管疾病的患病率，磺腮类与双肌类联合使用比单一治疗能更好地 控制血糖水平。pugh、peters和davidson等对磺腺类和胰岛素组合治疗2型 糖尿病的研究结果显示：联合疗法与胰岛素单独使用相比对b细胞功能保护史 为有利，而只是轻微改善了那些中度肥胖患者病程早期血糖水平，但有一些病 人血糖水平发生了显著变化，这些研究结果使人们对血糖控制更为重视，以防 止长期并发症。janka等研究了每日注射一次甘精胰岛索加口服glimipiride 比1日只注射2次胰岛素(isophane)对血糖控制水平更为有效，bak等证实 格列齐特增加

4、了 2型糖尿病患者骨骼肌的胰岛素敏感性。kumar和dey对小鼠 骨骼肌的研究再次表明，格列齐特能改善骨骼肌胰岛素抵抗增加胰岛素的敏感 性。ammar it等人还发现，亚洲2型糖尿病给予格列齐特30mg治疗，空腹血糖 显著下降，不伴随着空腹血浆胰岛素上升，这可能表明，格列齐特对胰具有额 外降低血糖的效应"役具体机制仍不清楚。2双弧类双弧类降糖药可以抑制肝糖原异生，减少葡萄糖的来源，增强组 织对葡萄糖的摄取和利用，增强胰岛素敏感性，抑制胰高血糖素的释放。因此 它对胰岛功能正常或已丧失的糖尿病人均有降血糖作用，但不能降低正常人的 血糖。临床研究已经证实，二甲双弧在治疗胰岛索抵抗患者对糖代

5、谢影响中是 非常有利的何，与磺服类、氯茴苯酸类(瑞格列奈、那格列奈)相比，几乎不存 在治疗后低血糖的风险。可与任何口服降糖药物包括与新开发药物肠促胰岛素 或增强肠促胰岛素类似物联合使用。通过抑制二肽基肽酶- 4(dipcptidyl peptidase, dpp-4)或加强人胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1 , glp-1),二甲双弧与dpp-4和glp-1之间可能存在潜在的联合作用11* 121 o重要的是，二甲双肌治疗与磺豚类和嗟呼烷二酮类相比，前者治疗后患者体重并不 增加而后者体重显著减轻阴。双恥类在治疗过程中存在轻微的胃肠道反应， 而这通过减少起始剂量(5

6、00 mg)或缓释剂型而增加胃肠道耐受性。磺腺类和二 甲双弧的组合不会增加死亡风险，相反，与磺豚类单药使用，它能够适度减少 这种风险。英国一项前瞻性糖尿病研究(ukpds)提供的证据表明，强化联合 治疗可以减少2型糖尿病患者的微血管并发症的发病率。二甲双弧单药治疗可 降低糖尿病相关的超重的风险和各种原因的死亡率。对血糖控制不佳的2型 糖尿病患者，与维格列汀(v订dagliptin)联合使用可获得与格列齐特 (gliclazide)相似的降低糖化血红蛋白(hbalc)的疗效，并极少发生治疗后低 血糖，几乎不影响患者体重。随着时间的推移，口服降血糖药治疗后，2型 糖尿病患者常伴随3细胞功能的逐渐恶

7、化，早期防止b细胞功能恶化可能有更 重耍的生理意义，可作为一种新的治疗糖尿病的策略目标，基础胰岛素治疗不 但可以减轻b细胞负荷，而且与双呱类具有协同使用，能够更好地控制餐后血 糖，保护b细胞功能:闾。在使用二甲双弧剂量固定剂量未能达到血糖控制目标 基础上联合saxagliptin 5mg/d可有效降低hbalc水平，疗效不逊于格列毗嗪 与二甲双肌联合应用。在罗格列酮(rosiglitazone)与二甲双弧联合使用对糖 尿病动物模型b细胞质量和功能的研究中发现，罗格列酮治疗可以减轻胰岛索 抵抗，并部分恢复b细胞功能，减少动物出生时b细胞质量。但二甲双呱除了 降低胰岛素抵抗，减少体重的增加外，并没

8、有对b细胞质量增加额外的效果 目前的研究表明，二甲双呱对非肥胖(bmk25kg/m2)2型糖尿病患者具有更为长 远的疗效，可能二甲双弧作为一线用药，初始剂量往往较小，通过逐步增加二 甲双脈剂量，可有效延缓血糖控制不佳而恶化发生的速度如。gijswd landman等研究报告，二甲双脈治疗组与非治疗组患者相比，2型糖尿病患者癌症死亡 率之间存在差异，一般来说，2型糖尿病患者癌症死亡率的风险会明显增加， 研究结果发现，二甲双肌治疗组2型糖尿病患者癌症死亡率低于非治疗组，提 示二甲双弧具有降低2型糖尿病患者癌症死亡率的作用创。alfonso perez, md; randal jacks等在研究二甲

9、双肌与毗咯列酮(pioglitazonc)联合使用治疗 2型糖尿病患者，以及各自单独使用在对心血管疾病风险、炎症标志物及血脂 对比研究的结果显示：毗咯列酮单独使用以及与二甲双弧联合治疗均可改善血 糖代谢紊乱，但二者之间不存在关联。olivia j, phung等研究了非胰岛素降 血糖药与二甲双弧联合疗法对2型糖尿病患者体重，血糖控制水平及治疗后低 血糖反应的影响，发现所有非胰岛素降糖药物均与糖化血红蛋白降低具有一致 性，但在体重改变与低血糖风险之间各不相同凶。3曝哇烷二酮类卩塞醴烷二酮类(tzds)是治疗2型糖尿病的一类新约。该类药物与过氧化物酶增殖-激活受体x (ppar y )结合后提高胰

10、岛素敏感性,jiff从而改善2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高糖血症代谢紊乱，与此同时，这一类 药物在降血压、调节脂质代谢、抑制炎症反应、抗动脉粥样硬化以及对肾脏的 保护方面也显示了作用。临床常用的有罗格列酗、毗格列酮等。2型糖尿病是心血管疾病发生的独立风险因素，随着糖尿病的患病率升高将因此而增加的是在心血管疾病有关的发病率和死亡率增加泗。曝呼烷二酮类在2型糖尿病治疗中具有重要作用，丰富的临床证据证明了其单一治疗或联合疗法无论在新确诊 的疾病或血糖水平没有得到理想控制水平的患者中都能够获得较好的治疗效 果，在治疗二甲双脈与磺月尿类联合治疗失败的2型糖尿病患者研究中，结果显 示：tzd

11、s能够改善持续长达6年的长期的血糖控制i thomas e. delea对 比研究了服用囉哩烷二酮类降糖药与其他降糖药对2型糖尿病患心力衰竭风险 的影响，发现囁呼烷二酮类药可能增加心脏衰竭的风险，在心力衰竭患者中使 用要慎重泗。动物实验的研究结果证实烷二酮类可能有助于维护细胞的功能， 从而延缓2型糖尿病的进展。与二甲双腮、磺腺类及胰岛素联合使用，具有显 著降低糖化血红蛋口 (ilbalc)的作用，然而，这些药物在h常临床实践中使用 会更加频繁，研究证实嗥i座烷二酮类具有额外的效果，可改善型的2型糖尿病 患者的预后，几个大型临床研究提供的报道说在疾病的不同阶段对这些药物具 有不同阶段作用25&g

12、t; 261 o有研究证据表明，罗格列酮可以降低在治疗期间糖尿病 的发病率，这种效应被认为是与该药物的降糖效果有关，而与2型糖尿病的病 理生理变化不存在关联，2007年5月，nissen和wolski研究报告：罗格列 酮使心肌梗死发生风险增加43% (hr 1.43, 95% ci 1.03-1.98; p= 0. 03), 但在心血管原因死亡的风险并未增加27 o随后美国食品和药品管理局(fda) 的研究结果提示：罗格列酮治疗2型糖尿病组与安慰剂、磺腺类、二甲双肌组 相比伴随着更大的心肌缺血风险28 o目前没有证据显示罗格列酮治疗与心血 管疾病及其他原因导致的死亡率之间存在关联，singh

13、s, loke yh,等荟萃分 析研究结果证实罗格列酮能够显著增加心肌梗死(hr 1.42, 95% ci 1.06-1. 91 ;p- 0. 02)的风险，但没有证据显示与心血管疾病的死亡率存在显著 差异测。在一项对28000名65岁以上老年人糖尿病患者的观察研究屮， winkclmayer等发现使用罗格列酮作为初始治疗的患者与毗格列酮相比其死亡 率超过15%,因充血性心力衰竭首次住院率前者也明显高于后者测。有文献报 道，炎症因子、c-反应蛋白浓度升高与胰岛素抵抗，2型糖尿病的发展及心血管并发症之间具有关联性，特别是，炎症因子与内皮细胞功能密切相关，是公 认的胰岛素抵抗，代谢综合征以及心血管

14、疾病等独立的风险因子，胰岛素抵抗 与炎症介质之间确切的关联机制仍不清楚，但是两者在动脉粥样硬化形成过程 中的密切关系提示：以此为靶点进行干预可能对减少2型糖尿病相关血管并发 症更有益处，曝哩烷二酮类是强有力的胰岛素增敏剂，不但具有强人的降血糖 效应，还具有抗动脉粥样硬化，包括弋反应蛋口水平下降，降低纤溶酶原激活 物抑制剂-1 (pai-1),肿瘤坏死因子-a(tnf-a)等，除此之外，其胰岛素增 敏效应能够改善胰岛素抵抗综合征的其他影响因素昭。另有学者研究了囉醴烷 二酮对2型糖尿病患者骨代谢的影响，已经证实;糖尿病是骨质疏松症和骨折 的危险因素，研究结果显示：曝呼可能会增加骨折的风险，从t2d

15、使用者的骨 组织活检直接证实骨皮质变薄，成骨细胞减少昭。4 a -糖昔酶抑制剂q-葡萄糖甘酶抑制剂是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿 病的口服降糖药物。已广泛应用于临床。主要代表药物为阿卡波糖和伏格列波 糖。其作用机制为：竞争性抑制位于小肠的各种a-葡萄糖昔酶，使淀粉类分 解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。ci -葡萄糖营酶抑制剂不刺激b细胞分泌胰岛素，但可降低餐后胰岛素水平。s. ogawa k.研究了 a -葡萄糖昔酶抑制剂阿卡波糖对2型糖尿病患者血脂的影响, 结果表明：阿卡波糖可显著降低餐后廿油三酯(tg)水平以及乳糜微粒(cm)水 平，因此减低

16、了心血管事件风险。阿卡波糖治疗胰岛素、饮食联合治疗失效的 2型糖尿病患者的研究表明阿卡波糖般耐受性良好，显著降低糖化血红蛋口 hbalc和餐后血糖水平昭，另有研究提示阿卡波糖还可通过调节餐后血糖改善血管内皮功能。越來越多的证据支持早期选择阿卡波糖等q -糖甘酶抑制剂治 疗对患者更有益，这些药物直接针对餐后高血糖，被认为是最安全的降糖药物 之一，长期使用耐受性好。大量的临床试验证实它能有效降低2型糖尿病的发 病率和改善高血压病人糖耐量低3,除此之外，阿卡波糖是目前惟一批准的 糖尿病前期和2型糖尿病治疗的口服降糖剂。5dpp-4抑制剂dpp-4和glp-1是在传统抗糖尿病药物基础上开发的新一代2型

17、糖尿病治 疗药物，传统的降糖药物虽可控制血糖和减缓靶器官的损伤，但迄今在全球范 围内仍没有良好保护b细胞功能，缓解口服降糖药继发失效的药物。同时传统 口服降糖药的治疗仍然存在个休反应性斧异。英国前瞻性糖尿病研究(ukpds) 结果指出无论采取何种治疗手段，糖尿病患者胰岛b细胞功能均进行性丧失。 因此，需要一种更有效的治疗方法来改善血糖控制和保护胰岛b细胞功能。 glp-1受体激动剂dpp-4抑制剂作为一种有效治疗2型糖尿病的新策略，正受 到人们的广泛关注。boahr' en等研究了 dpp-4(vildagliptin)对二甲双弧治 疗1年以上2型糖尿病患者，其对膳食有关的b细胞功能和

18、胰岛素敏感性的影 响，结果显示：b细胞功能以及餐后血糖和胰岛素的敏感性均有显著改善。维 达列汀(v订dagliptin)是一种有效的选择性dpp-4抑制剂，无论单独治疗或与 双呱类、磺酰腺类、噬呼烷二酮类以及胰岛素等联合使用均可较佳改善血糖水 平，对膳食摄入后对胰高血糖素的抑制和治疗后糖耐量的观察，发现大剂量胰 岛素(80u/d)治疗2型糖尿病患者增服维达列汀后hbalc显著降低泗。raz等 观察了 sitaglipfin与二甲双弧联合治疗dm2, 18周后，与安慰剂组和比， sitaglipfin+二甲双弧组的 hbalc、fbg 及 ppg 分别降低了 1.0%, 1. 8mmol/l和3

19、. 8mmol/lo 30周后,fbg分别下降1.0%和1. 4mmol/l具有良好的耐受性和 平，h低血糖发生率低泗，不仅能改善b细胞功能，降低血压，显示出了延缓糖 尿病进展及减少糖尿病心血管并发症的潜能，还可保护胰岛b细胞功能，进而 改善胰岛素抵抗，与其他大多数抗糖尿病药物相比dpp-4抑制剂能够帮助肥胖 患者减轻体重，还具延缓胃排空、抑制食欲和减少食物吸收和调节脂肪代谢多 种胰外效应，因此，与大多数传统降糖药相比，外源性glp-1在控制血糖的同 时，可减少低血糖的发生，并可能对t2dm心血管并发症有益呦。 更多的研 究结果显示新一代口服降糖药dpp-4抑制剂具有优异的降糖效果，无论其单独

20、 应用还是与其他口服降糖药联用，均能迅速、高效和持久地降低血糖及糖化血 红蛋白水平。而且，由于其具有葡萄糖依赖的降糖机制，患者岀现低血糖症状的 几率非常低，更加安全有效。6结语综上所述，任何口服药物治疗均需要在饮食控制、戒烟、减肥、增加运动 等的基础上才能发挥更好的作用。即使胰岛b细胞受损需要皮下注射胰岛素， 也要在充分应用二甲双脈的基础上才能很好控制血糖，故口服药治疗2型糖尿 病的反应值得深思。【参考文献】1、shaw je, sicree ra, zimmet pz. global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2

21、030. diab res clin pract, 2010, 87: 4-14.2、tnternational diabetes federation(tdf).the economic impacts ofdiabetesurl:http:/www diabetesatlas org/content/economic一impactsdiabetes3 、 uk prospective diabetes study (ukpds) groupintensive blood-glucose control with sulphonylureas of insulin compare with

22、conventional treatment and risk of complication in patients with type 2 diabetes (ukpds). lancet, 199& 352:837-853.4、janka h, pl ewe g, ri ddle m, et al . comparison of basal insulin added to oral agents versus twice daily premixed insulin as initial therapy for type 2 diabetes diabetes care, 20

23、05, 28:254-2595 > bak j, schimtz 0, niels s, et al. postreceptor effects of sulfonylurea on skeletal muscle glycogen synthetase activity in type 2 diabetic patients. diabetes, 1989, 38:1343-1350.6 ' kumar, dey. gliclazide increases insulin receptor tyrosine phosphorylation but not p38 phospho

24、rylation in insulin resistant skeletal muscle cells j exp biol,2002,205:3739-3746.7、ammarit f, davies m, koppikert n, et al. the effect of gliclazide on plasma insulin, intact and 23/33 split proinsulin in south asian subjects with type 2 diabetes mellitus. diabet med, 1999, 16:142-146.8> bailey

25、cj, campbell iw, chan jcn, et al. metformin: the gold standard a scientific handbook .chichester: john wiley & sons, 2007.9、lindsay jr, duffy na, mckillop am, et a 1. inhibition of dipeptidyl peptidase tv activity by oral metformin in type 2 diabetes di abet med, 2005,22: 654-657.10 > yasuda

26、n, inoue t, nagakura t, et al. enhanced secretion ofgluca-gon-like peptide 1 by biguanide compounds biochem biophys res commun, 2002, 298: 779-784.11 " golay a. metformin and body weight int j obes (lond) ,2008, 32:61-72.12> bolen s, feldman l, vassy j, et a 1. systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus ann intern med,2007, 147: 386-399.13、division of clinical