综合控制多重危险因素全面降低总体心血管危险

1、综合控制多重危险因素全面降低总体心血管危险2009-3-13 14:45:00作者：【大 中 小】 点击：552次由屮华医学会心血管病学分会主办的''2009聚焦心血管高峰论坛于1月17 h在 北京隆重举行。人会由高润霖、刘力生、徐成斌、林善镁教授联袂主持，汇聚了来白心血管 科、内分泌科和肾脏科的多位著名专家。针对近年来公布的降压、调脂和降糖领域的一系列 大型临床试验，刘国仗、林善镁、杨国君、孙宁玲和张抒扬5位专家作了精彩发言，深入 解读了这些试验对心血管危险管理的启示。木刊特别撷取高峰论坛的楮彩内容，呈现给您!全面控制高血压患者的心血管危险因素选择多效性药物阜外心血管病医院的

2、刘国仗教授指出，我们对心血管危险因素的管理从针对多个独立 危险因素的分别管理到综合管理，h前逐渐过渡到降低总体心血管危险（图1）。高血压患 者通常合并多种心血管危险因素，理想的治疗方案应当能够全血控制心血管危险因素。选择 降压药物时应同时考虑降压作用、控制多种危险因素作用以及对终点事件的影响。 丿应用 具启多效性作用的药物有助于多重危险因素的控制。日前在临床上广泛应用的arb类药物 氯沙坦（科素亚？）就是多效性作用i-分突出的抗高血压药物。氯沙坦的母体能够促进尿酸 排泄，其代谢产物exp3179 a有ppar丫激动作用、交感神经抑制作用以及抗炎和抗血小 板作用（抗动脉粥样硬化作用），exp31

3、74具有ati受体阻断作用和at2受体激活作用。 氯沙坦的多效性作用有利于降压治疗中多重危险因素的综合控制，进而转化为更大程度地降 低心血管危险。life研究显示，在降压幅度相近的情况下，与阿替洛尔组相比，氯沙坦使 得心血管复合终点（脑卒中、心肌梗死和心脑血管病死广）的危险降低13% （p=0.021） o 多因素回归分析显示，影响心血管复合终点13%并异的贡献程度，逆转左室肥厚片29%, 降低血尿酸占29%,减少尿蛋白占20%o氯沙坦其他可能的心血管保护作用占30%,包 括：（1）房颤的治疗与预防；（2）预防卒中；（3）改善糖代谢和对脂肪细胞内分泌功能 的影响；（4）预防马凡氏综合征的夹层动

4、脉瘤（血管保护作用）。图1.控制心血管危险因素的全新理念ras抑制剂用于肾脏保护关注“硬终点”证据复旦大学华山医院林善镂教授指出，糖尿病肾病患者（dn）高血压特別严重，早期即 有入球小动脉扩张，高糖本身可以引起肾脏局部ras兴奋，dn患者的蛋口床与ras关系 密切，因此dn患者阻断ras具有重要意义。在比较acei与其他降压药物的试验屮，未 能一致地证实acei对2烈糖尿病患者具有肾脏保护作用。血有关arb类药物的大多数试 验证实了 arb対2型dn患者的肾脏保护作用，但是不同arb的肾脏保护作用存在差界。 在评价不同药物的肾脏保护作用时，通常观察治疗对肾脏滤过功能的影响（例如血肌倍增的 比例

5、）和蛋口丿永改善情况等替代终点指标。但是替代指标的改善并不一定意味着患者转归改 善。idnt研究显示，厄贝沙坦与氨氯地平相比可以使肌肝倍增的风险降低39%,但是终 末期肾病（esrd）发生风险的差异未达到统计学显著意义。因此，除了替代指标以外，我 们要更加关注硬终点事件，例如esrd、死亡和心血管疾病发病。renaal研究显示，氯 沙坦治疗6个月可以使2型dn患者蛋白尿减少28% （95%ci=25%36%）,并且蛋 白尿下降程度与心血管预示高度相关，蛋白尿每减少50%,心血管复合终点降低18%, 心力衰竭危险降低27%。治疗6个月蛋白尿下降程度同吋与esrd危险高度和关，蛋白尿 每下降50%

6、, esrd危险下降45%。rummuzi等的研究显示，氯沙坦在肾功能的各阶 段（血肌阡处于不同水平时）均能显苦降低蛋白尿（图2） o因此，氯沙坦不仅能够改善蛋 口尿等中间指标，还能够改善2羽dn患者的硬终点事件。林善談教授认为，在评价acei 和arb的肾脏保护作用时，必须注意所选择药物对终点事件的具体作用，同吋全面了解具 体药物的全面药理特点，而不宜片面从单一指标來讨论。图2氯沙坦在肾功能的各个阶段均能显著降低蛋白尿控制高尿酸血症，减少心血管危险人量研究已经证实，高加酸血症是心血管事件的独立危险因素，高床酸血症能够导致 高血压的发生。北京人学人民医院孙宁玲教授在演讲中指出，女性血尿酸每升高

7、10 mg/dl, 全因死12和冠心病死亡危险增加48%。美国的刑明汉心脏研究显示，尿酸升高及患痛风的 男性，冠心病发生率增加60%,并r独立于其他危险因索。在临床上，原发性高血压患者 30%合并高尿酸血症，25%的未治疗的新诊断高血斥患者有高尿酸血症，而在服用利尿剂 的高血压患者屮该比例则高达50%。合并高凍酸血症会增加髙血压患者发住心血管事件的 危险。在众多的抗高血压药物屮，arb类药物氯沙坦因具具有显著降低血清球酸的作丿ij而 备受关注，对合并髙尿酸血症的髙血压患者，氯沙坦是非常理想的治疗选择之一。氯沙坦作 用丁肾小管上皮细胞的丿來酸/阴离子交换系统，抑制仔脏近illi小管对丿求酸的重吸

8、收。氯沙坦 是惟-被证实能够降低血清丿求酸的arb,其促进冰酸排泄的作用与其母体化合物独特的结 构冇关，与ati受体拮抗作丿ij无关。阜外心血管病医院的研究显示，在血压降幅相似的情 况下，氯沙坦与丿也贝沙坦相比显著降低高血压患者的血清尿酸水平。孙宁玲教授认为，冃前 在高血丿七患者的治疗中，越来越强调应用具有多效性的药物，i佃氯沙坦除了降床以外，述具 有改善高丿求酸血症、减少蛋口尿和改善左室肥厚筹作用。多效性协同作用有利于多种危险因 索的综合控制，转化为更大程度的心血管获益，这已经在life研究屮得到证实。冠心病调脂治疗的反思由ldl-c达标到全面危险因素控制近期公布的一系列阴性结果的研究（包括

9、illuminate、enhance. accord和 ontarget研究）引发了人们对治疗策略的深层思考。宁波人学医学院的杨国君教授深入 剖析了上述研究对于冠心病调脂治疗的启示。他指出，控制ldl-c达标是冠心病治疗策略 的重耍组成部分，但是绝不等于治疗策略的全部，达标手段的选择与ldl-c达标同等重耍。 全面调脂治疗策略除了 ldl-c达标以外，还应具备以下几大婆素：（1）确定疾病的主要 危险人群，依据指南进行危险分层，计算总休心血管危险，在此基础之上选择治疗方案。例 如稳定性冠心病应用常规剂最他汀（例如辛伐他汀20 mg）,心血管高危人群即使基线 ldlc水平vloo mg/dl也应服

10、用常规剂量他汀，acs患者则需应用大剂量他汀；（2） 探索反映预后的指标和相应的治疗目标值：这需要干预性研究与观察性研究的致性支持;（3）结合临床研究的it-接证据选择合理治疗手段：耍综合考虑调脂药物的疗效、长期安全 性、治疗经济性和临床研究的''硬终点证据，其屮''硬终点证据至关重要；（4）定期评估 与长期检测。阜外心血管病医院的陆宗良教授指出，ldl-c达标并不是冠心病患者心血管 获益的惟一因素，应当注重总体心血管危险的理念。但是我们也不能否定ldl-c达标在冠 心病调脂治疗中的价值,因为ldl-c目标值的确立是依据来自观察性研究和他汀干预研究 的大量证据。

11、稳定性冠心病的调脂策一强化还是常规？北京协和医院心内科张抒扬教授凹顾了他汀治疗稳定性冠心病的大烈临床试验，解读 了常规剂量及人剂量他汀治疗相关研究的终点证据。指出常规剂量的辛伐他汀（2040 mg）是最具循证医学证据的稳定性冠心病他汀治疗选择。4s和hps研究证实了常规剂赧 辛伐他汀在冠心病二级预防领域针对不同胆固醇水平冠心病或冠心病高危患者的心血管保 护价值和良好的安全性。在强化剂量对比常规剂量研究阶段，在ideal研究中，辛伐他汀 2040 mg的综合治疗价值也没有被大剂量他汀邙可托伐他汀80 mg）所超越（图3）。 最近公布的search研究则再次探索了他汀强化治疗，结果显示与辛伐他汀2

12、0 mg/d相 比，辛伐他汀80 mg/d平均治疗6.7年可以便心肌梗死患者（n = 12 064）的ldl-c降 低0.35 mmol/l （14 mg/dl）,同时主耍血管事件减少6%。search研究屮辛伐他汀 80 mg相对辛伐他汀20 mg对于稳定性冠心病的心血管获益与以往研究一致。综合分析 强化他汀对比常规他汀治疗的5项试验（proveit、atoz、tnt、ideal和search 研究），显示强化他汀治疗使ldlc进 涉降低0.5 mmol儿时，主耍心血管事件相应减 少15%。综合现有证据来看，对于稳定性冠心病患者冃前还是主张应用常规剂量他汀，在 血脂达标的基础z上，能够显著减

13、少心血管事件，同时安全性良好。稳泄性冠心病患者的强 化他汀治疗还需要进一步探索。图3.ideal试验：辛伐他汀2040 mg与阿托伐他汀80 mg的心血管获益等效制定他汀一级预防策略科学的危险分层是关宁波人学医学院附属医院的杨国君教授指出，有关心血管高危者一级预防的临床试验 证明了他汀的心血管保护作用,jupiter研究尝试观察ldl-c不高的低危人群予以他汀于 预的效果。共入选ldl-c<130 mg/dl同时c反应蛋白(crp) >2 mg/dl的受试者近 18 000例。随访近1.9年时，因瑞舒伐他汀20 mg组复合终点(心肌梗死、脑卒中、心 血管死亡和任何原因死亡)下降44

14、%,与对照组有显著差异(p<0.00001)而中上试验。 杨国君教授认为，虽然jupiter试验中瑞舒伐他汀组相对危险降幅较大，但是绝对获益低 (首要复合终点获益1.2%,致命或非致命心梗获益0.41%,致命或非致命卒中获益 0.35%)。另外，jupiter研究的获益人群缺乏代表性，入选了''精选的心血管危险程度较 高者，三分z 以上受试者患有代谢综合征。半数以上受试者10年的framingham危险 评分>10%。在安全性方面，瑞舒伐他汀组hbalc升高(p<0.01)，同时新发糖尿病的 发生率上升25% (p=0.01)，安全性需要关注。此外，每日花费为

15、35美元，费用/效 益比差，影响一级预防措施的有效实施。犬津医科大学总医院的力征教授认为，crp到底 是动脉粥样硕化的标志物，还是与动脉粥样硕化存在因果关系，目前说未知晓。临床上检测 crp花费较高，不适合一级预防推广。北京人学人民医院徐成斌教授指出，jupiter试齡 是对他汀类药物心血管级预防的有益探索，能够提供一吐新思路，但是仃前对该试验的争 议还是较大，该试验应用瑞舒伐他汀20 mg,剂量较大，是否适合一级预防应川还有待探 索。杨国君教授总结到，科学的危险分底是制定他汀一级预防策略的依据，以往他汀一级预 防研究证实心血管高危者从十预中获益校大。冃前在他汀一级预防中，除高胆固醇血症外,

16、尚无针对其他危险因素的治疗建议。期待未来会有一个比较完善的、切实可行的、依从性好 的他汀一级预防策略。主席总结高润霖阜外心血管病医院替代指标不能作为在临床应用中考虑的惟标准，应当结合观察终点指标的临床试验 的结果，全面考虑患者的危险因索，确定具体病人的治疗口标。ldl-c按照指南达标是重 要的，但如何达到这个水平同样重要，同等降低ldl-c,不同药物达到的临床效果并不相 同，因此医生应当关注药物能否改善硬终点。虽然替代指标存在一定的局限性，但是我们也 不能否定冃前有充分循证医学证据的替代指标(例如ldlc、血糖和血压)的价值，它们 仍然是我们治疗当中非常重要的参考。刘力生阜外心血管病医院总体心

17、血管危险的观念非常重要，目询在临床实践中主要集中处理单个危险因素或替 代终点，但实际上多种危险因素常同时存在。我们应当基于多种危险因素的缓解来筛选和制 定治疗策略，使得能够更有效地减少患者心血管事件的发生。精彩问答1. 如何看待替代终点和硬终点在总体心血管危险管理中的地位？徐成斌北京大学人民医院高血压是心血管病危险因素综合征。对于高血压患者，单个危险因素的分析无法代农 总危险，因此应当充分评估患者是否有其他危险因素。只有控制了总危险，才能使心血管事 件大幅减少。另外，最近一系列得出阴性结果的临床试验启示我们，达到替代指标并不一定 意味着预后改善，我们需要转变观念。林善饿复旦大学华山医院根据最新

18、的临丿木试验结果，我们需耍对以往指南的内容重新思考，指南需耍细化,除 了一些中间指标以外，我们婆关注硬终点研究。虽然以往临床试验的结果在指南屮已经有 定的反映，但是在具体实施的过程中，存在一些问题，我们要结合患者的总体危险因索情况 制定治疗策略。曾正陪北京协和医院由心内科、内分泌科和肾脏科等多个学科的专家在一起讨论多重危险因素具冇非常重 耍的意义。ukpds等大烈临床试验给我们的川示是，单纯的生化指标达标是不够的，要不 断更新理念，重视总危险因素的概念。叶平解放军总医院在心血管危险因素的整体评估中，替代终点和硬终点我们都要考虑到。替代指标、药 物的不良反应以及按照指南达标都是非常重要的。张运i

19、li东大学齐鲁医院强调替代终点不如硕终点，这是止确的。决定临床治疗主耍是靠硬终点。对于替代终 点，我认为牛:化指标固然重要，但是纶化指标往往是过性的，受饮食和纶理情况的影响比 较大。相比之下，影像学（imt）是疾病的后果，而非一时的变化，与预后的关系可能更为 密切。药物首先要对中间终点有效，否则无需观察其对硬终点的疗效。但是中间终点改善, 硬终点不一定改善。2. 合并高尿酸血症的高血压患者如何选择抗高血压药物？黄峻江苏省人民医院在心血管领域，尿酸和其他危险因素的聚集率还是非常高的。尿酸升高20%与尿酸代 谢有关，80%与尿酸排泄有关。因此，促进尿酸排出、抑制尿酸吸收的药物非常重要。对 于合并高尿酸血症的心血管疾病患者，首选氯沙坦，因为能够达到控制血压和抑制尿酸重吸 收的双重目的。3. 糖尿病患者如果血脂在正常范围内，血管超声提示内膜增厚和斑块，是否需要给予调脂 药物干预？ ldl-c的目标值是多少？杨国君宁波大学医学院附属医院ada指南中提出，只要确诊为糖尿病就要