药物合成反应》第1章卤化反应ppt课件

1、第一章第一章 卤化反响卤化反响目的要求目的要求 熟习卤化反响的类型、反响机理。掌握各种卤化熟习卤化反响的类型、反响机理。掌握各种卤化反响的特征和影响要素及常见卤化剂。了解卤化反反响的特征和影响要素及常见卤化剂。了解卤化反响在药物合成中的运用。响在药物合成中的运用。 教学内容教学内容1. 不饱和烃的卤加成反响不饱和烃的卤加成反响2. 烃类的卤取代反响烃类的卤取代反响烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反响和芳烃的卤烯丙位、苄基位碳原子上的卤取代反响和芳烃的卤取代反响取代反响 3. 醇、酚和醚的卤置换反响醇、酚和醚的卤置换反响4. 羧酸的卤置换反响羧酸的卤置换反响5. 其它官能团化合物的卤置换反响其它官

2、能团化合物的卤置换反响卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反卤素交换、磺酸脂和芳香重氮盐化合物的卤置换反响等响等)卤化反响的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子卤化反响的概念：向有机化合物分子中引入卤素原子 建立碳建立碳-卤键的反响。卤键的反响。分类：分类：1根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、根据所引入卤原子的不同，可分为氟化、 氯化、溴化及碘化反响；氯化、溴化及碘化反响； 2根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、根据引入卤原子的方法，可分为加成卤化、 取代卤化和置换卤化。取代卤化和置换卤化。 目的：目的：1. 制备具有不同生理活性的含卤素有机药物；制备具有不同生理活性的含卤素有机药物

3、；2. 将卤化物作为中间体经过进一步转化，生成其他将卤化物作为中间体经过进一步转化，生成其他 产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备产品，如：糖皮质激素醋酸可的松的制备H2NCCCH2OHHOHHNHCOCHCl2氯 霉 素诺 氟 沙 星COOHFC2H5NHNOOCH3COOHOCH2ICOOHOCH2OCCH3COOHI2/CaOCH3OH/CaCl2OCH3COOKDMF3. 卤素原子作为维护基等，提高反响的选择卤素原子作为维护基等，提高反响的选择性。性。C2H5OHNaBrH2SO4C2H5BrCH2(COOC2H5)2C2H5ONa(C2H5)2C(COOC2H5)2催眠镇静药巴比妥中

4、间体二乙基丙二酸二乙酯的制催眠镇静药巴比妥中间体二乙基丙二酸二乙酯的制备：备：常用卤化剂：常用卤化剂：1. 卤素：卤素：Cl2、Br2、I2；2. 卤素的酸和氧化剂：卤素的酸和氧化剂：HCl+NaOCl、HBr+NaOBr、HBr+NaBrO3等；等；3. 其它卤化剂：其它卤化剂：SO2Cl、HOCl、COCl2、NaF、KF、HF等。等。第一节不饱和烃的卤加成反响第一节不饱和烃的卤加成反响一、一、 不饱和烃和卤素的加成反响不饱和烃和卤素的加成反响1.卤素对烯烃的加成卤素对烯烃的加成反响活性：反响活性： F2Cl2Br2I2氟化反响和碘化反响较特殊氟化反响和碘化反响较特殊氯化和溴化：四氯化碳、

5、氯仿、二硫化碳作溶剂氯化和溴化：四氯化碳、氯仿、二硫化碳作溶剂1反响机理：反响机理：对向对向(anti)加成加成同向同向(syn)加成加成注：注： 共价键根据原子轨道重叠部分所具有的共价键根据原子轨道重叠部分所具有的对称性进展分类：对称性进展分类：键键键键：原子轨道重叠部分对键轴两原子：原子轨道重叠部分对键轴两原子 的核间连线具有圆柱形对称时所的核间连线具有圆柱形对称时所 构成的键；构成的键；：原子轨道重叠部分对键轴所在的某：原子轨道重叠部分对键轴所在的某 一平面具有反对称性时所构成的键。一平面具有反对称性时所构成的键。p原子轨道的角度分布剖面图： z或yy或zx+-注：其中+、-号不表示正、

6、负电荷，而是表示原子轨道角度分布图形的对称关系 假设两原子成键是由p轨道重叠构成的，且构成的是键，那么成键图形为： -+-假设构成的是假设构成的是键，键， 那么：那么：-+xyyzz 共轭共轭 ： 在不饱和化合物中，假设与在不饱和化合物中，假设与C=C相邻的碳原子上有相邻的碳原子上有P电子，那么此电子，那么此P电子可与电子可与C=C构成一个包括两个原子核以上的构成一个包括两个原子核以上的键，这种体键，这种体系即为共轭体系。系即为共轭体系。例如：例如：1,3-丁二烯丁二烯CH2=CH-CH=CH2，其中每个，其中每个C原子都是原子都是sp2杂化杂化C原子。碳原子的电子分布式为原子。碳原子的电子分

7、布式为1s22s22p2，价层电子用原子轨道表示：，价层电子用原子轨道表示：激发sp 杂化22s2p2s2psp22p诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同诱导效应：分子内原子之间由于电负性大小不同所产生的键的极性，经过静电诱导方式，在键链上所产生的键的极性，经过静电诱导方式，在键链上传送，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而传送，使成键电子云在键链上向着一定方向偏移而使整个分子发生极化的效应。如：使整个分子发生极化的效应。如：络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子络合物：由可以提供孤电子对的一定数目的离子或分子和接受电子对的原子或离子，按一定的组成或分子和接受电子对的原子或离子，按

8、一定的组成和空间所构成的化合物。和空间所构成的化合物。OH2 2讨论：讨论：氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加氯和溴与烯烃的加成常以对向加成机理为主，但同向加成比例会因作用物的构造、试剂及反响条件不同而发生较成比例会因作用物的构造、试剂及反响条件不同而发生较大的变化。大的变化。当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向当双键上有苯基时，且当苯基上有释电子基时，同向加成产物的比例随之添加。例如：加成产物的比例随之添加。例如：在氯加成反响中，同向加成的倾向比溴加成更为明在氯加成反响中，同向加成的倾向比溴加成更为明显。如：显。如：卤素加成产物的立体化学，主要取决于烯烃的构造及卤素加

9、成产物的立体化学，主要取决于烯烃的构造及反响中空间妨碍要素，见反响中空间妨碍要素，见P6。当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物当双键上有季碳取代基进，除正常的对向加成产物外，经常会发生重排和消除反响。如：外，经常会发生重排和消除反响。如：反响条件的影响反响条件的影响溶剂溶剂 当反响在亲核性溶剂当反响在亲核性溶剂H20、RCO2H、ROH等中进展时，会生成等中进展时，会生成-卤醇或酯等加成物；但假设卤醇或酯等加成物；但假设添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：添加无机卤化物，可提高二卤化物的生成比例。如：无添加剂无添加剂LiCl为添加剂为添加剂催化剂的影响催化剂的影响 双键碳原子

10、上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加双键碳原子上连有吸电子基的烯烃与氯或溴加成时，可参与少量的路易斯成时，可参与少量的路易斯Lewis酸进展催化。酸进展催化。温度温度 不宜太高，否那么能够引起二卤化物脱不宜太高，否那么能够引起二卤化物脱卤化氢。卤化氢。光照或自在基引发：自在基加成光照或自在基引发：自在基加成2.卤素对炔烃的加成：卤素对炔烃的加成：与烯烃加成机理类似与烯烃加成机理类似得到反式二卤烯烃得到反式二卤烯烃与与SOCl2和和BBr3的卤代：的卤代：二、二、 不饱和羧酸酯的卤内酯化反响不饱和羧酸酯的卤内酯化反响不饱和羧酸的不饱和羧酸的C=C双键上构成三元环卤正离子双键上构成三元环卤正离子时，假设

11、未遭到立体妨碍的影响，分子内亲核性羧时，假设未遭到立体妨碍的影响，分子内亲核性羧酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反响。酸负离子向其进攻生成内酯或半缩醛的反响。修正错误修正错误1.1.不饱和羧酸的卤内酯反响不饱和羧酸的卤内酯反响反响机理：反响机理：例如：例如：2.2.不饱和羧酸酯的卤内酯化不饱和羧酸酯的卤内酯化三、三、 不饱和烃和次卤酸酯、不饱和烃和次卤酸酯、N卤代酰胺的反响卤代酰胺的反响1.次卤酸及其酯为卤化剂次卤酸及其酯为卤化剂次卤酸与烯烃的加成：生成次卤酸与烯烃的加成：生成-卤代醇。卤代醇。反响机理：反响机理：注：注： a.符合马氏规那么，卤素加成到双键取代其较少的一端；符合马氏规那么，

12、卤素加成到双键取代其较少的一端； b.次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。次卤酸要新制，或直接用次卤酸盐加成。次卤酸酯对烯烃的加成次卤酸酯对烯烃的加成 反响机理与次卤酸反响类似，只是亲核基团由溶剂反响机理与次卤酸反响类似，只是亲核基团由溶剂提供，且反响可在非水溶液中进展。如：提供，且反响可在非水溶液中进展。如：2. N卤代酰胺为卤化剂卤代酰胺为卤化剂 常用卤代酰胺：常用卤代酰胺：N溴氯代乙酰胺溴氯代乙酰胺NBA，NCA、N溴氯代丁二酰亚胺溴氯代丁二酰亚胺NBS，NCS。反响机理：反响机理：例：例：Dalton反响：反响：-溴代酮溴代酮-溴醇溴醇四、四、 卤化氢对不饱和烃的加成反响卤化氢对不饱和

13、烃的加成反响 卤化氢的键能大小顺序：卤化氢的键能大小顺序：H-F H-Cl H-Br H-I， 故卤化氢的反响活性次序为：故卤化氢的反响活性次序为：HI HBr HCl HF 1. 卤化氢对烯烃的加成卤化氢对烯烃的加成 亲电加成亲电加成 反响机理：反响机理：离子对机理同向加成离子对机理同向加成三分子协同反响机理对向加成三分子协同反响机理对向加成卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规那卤化氢与不对称烯烃的加成符合马氏规那么。么。在反响中参与在反响中参与Lewis酸，可促进反响。例如：酸，可促进反响。例如： HCl + FeCl3 H+ FeCl4- H+ + FeCl4- 向反响介质中参与含卤素负离

14、子的添加剂，可向反响介质中参与含卤素负离子的添加剂，可减减 少溶剂引起的副反响。如：少溶剂引起的副反响。如：具有季碳取代基的烯烃加成反响中，还能够存在具有季碳取代基的烯烃加成反响中，还能够存在 重排反响。例如：重排反响。例如：CH CH3OAc19% 留意两种不符合马氏规那么的情况：留意两种不符合马氏规那么的情况：当烯烃双键上带有吸电基时；当烯烃双键上带有吸电基时；当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下当卤化氢与烯烃在光照或过氧化物引发下 进展本身基加成时。进展本身基加成时。例如，丙烯与例如，丙烯与HBrHBr在光或引发剂作用下的加成反响：在光或引发剂作用下的加成反响： CH3 CH = CH2

15、 + Br2 CH3 CH = CH2 + Br2 CH3 CH2 CH2BrCH3 CH2 CH2Br H H或或PhCOOPhCOO2 2 例如，例如，11-11-溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄溴十一酸乙酯的制备及消炎镇痛药苄达明合成原料的制备：达明合成原料的制备：CH2=CH-CH2ClHBr,(PhCOO)2,NaBr-5 CBrCH2CH2CH2Cl( 85% ) （过氧苯甲酸酐）o2.卤化氢对炔烃的加成：卤化氢对炔烃的加成：离子型加成：与烯烃的情况类似离子型加成：与烯烃的情况类似五、不饱和烃的硼氢化五、不饱和烃的硼氢化- -卤解反响卤解反响 硼氢化反响：硼氢化物对硼氢化反响：硼氢

16、化物对 键加成的反响。键加成的反响。 反响历程：经过烯烃的硼氢化反响，再经过卤解反响历程：经过烯烃的硼氢化反响，再经过卤解反响转化成卤代饱和烃或烯烃。反响转化成卤代饱和烃或烯烃。1、烯烃的硼氢化、烯烃的硼氢化-卤解反响卤解反响常用的硼氢化试剂：二硼烷常用的硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和和BH3/Me2S(TMS)等；等；烯烃的硼氢化反响烯烃的硼氢化反响 3R-CH=CH2 + 1/2B2H6 RCH2CH23B 卤解反响：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相卤解反响：用碘、溴素等将硼基置换出来，得到相 应的碘代烷或溴代烷。应的碘代烷或溴代烷。2、炔烃的硼氢化、炔烃的硼氢化-卤解

17、反响卤解反响常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷常用的硼氢化试剂：儿茶酚硼烷(由儿茶酚和由儿茶酚和BH3/THF制得制得)；反响机理：反响机理：第二节烃类的卤取代反响第二节烃类的卤取代反响一、一、 脂肪烃的卤取代反响脂肪烃的卤取代反响1. 饱和脂肪烃的卤取代反响饱和脂肪烃的卤取代反响反响条件：高温、紫外光照或过氧化物引发反响条件：高温、紫外光照或过氧化物引发反响历程：自在基反响反响历程：自在基反响烷基氢原子的活性：烷基氢原子的活性： 叔叔C-H 仲仲C-H 伯伯 C-H 另：另：N卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，卤代仲胺也可作为卤化剂，例如，2. 不饱和烃的卤取代反响不饱和烃的卤取代反响 烯氢的卤代不常

18、见，主要为炔氢的卤代。例如：烯氢的卤代不常见，主要为炔氢的卤代。例如：3. 烯丙位和苄位碳原子上卤取代反响烯丙位和苄位碳原子上卤取代反响反响历程：反响历程：反响的关键所反响的关键所在在讨论：讨论： 当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，当苄位、烯丙位或苄位上连有吸电子基时，自在基稳定性下降，反响减慢；可经过提高卤素浓度、自在基稳定性下降，反响减慢；可经过提高卤素浓度、反响温度或选用活性更大的卤化剂，进展反响。反响温度或选用活性更大的卤化剂，进展反响。例如：例如： 连有供电子基时，那么自在基的稳定性添加。连有供电子基时，那么自在基的稳定性添加。 对于开链烯烃，烯键对于开链烯烃，烯键位亚甲基普通比

19、位亚甲基普通比位甲基位甲基容易卤代。如：容易卤代。如：位甲基位甲基位亚甲基位亚甲基 NBS、NCS对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。对烯丙位及苄位卤取代的选择性高。运用：运用：CH3COOHCOOHCH2BrBr2, PhCl微微回流BrBrBr，h160 -180 CH3CH2Br防晒药对氨苯甲酸的中间体防晒药对氨苯甲酸的中间体抗心律失常药抗心律失常药溴苄胺托西酸盐中间体溴苄胺托西酸盐中间体ClCH3Clh回流CH2ClNCH3NCl2，CCl4h, 60-65CH2Cl抗疟药乙胺嘧啶中间体抗疟药乙胺嘧啶中间体抗组胺药扑尔敏中间体抗组胺药扑尔敏中间体1.反响机理反响机理二、二、 芳烃的卤取代反

20、响芳烃的卤取代反响亲电试剂的构成亲电试剂的构成 络合物的构成络合物的构成苯型卤化物的构成苯型卤化物的构成2.主要影响要素主要影响要素芳烃的构造芳烃的构造 a.当芳环上边有推电子基时，使反响容易进展，当芳环上边有推电子基时，使反响容易进展，且产物为邻、对位定位。如：且产物为邻、对位定位。如： b.当芳环上边有吸电子基时，不利于反响，且产当芳环上边有吸电子基时，不利于反响，且产物为间位定位。如：物为间位定位。如：NO2Br2, Fe120-135, 3hNO2Br催化剂催化剂 常用的有：常用的有： AlCl3、SbCl5、FeCl3、FeBr3等。等。溶剂溶剂 多为稀醋酸、稀盐酸等极性溶剂多为稀醋

21、酸、稀盐酸等极性溶剂3. 运用运用氟取代氟取代氯取代氯取代溴取代溴取代碘取代碘取代第三节羰基化合物的卤取代反响第三节羰基化合物的卤取代反响一、一、 醛和酮的醛和酮的-卤取代反响卤取代反响1. 酮的酮的-卤取代反响卤取代反响亲电取代反响历程亲电取代反响历程常用卤化剂：卤素分子、常用卤化剂：卤素分子、N卤代酰胺、次卤酸酯、卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤化物等硫酰卤化物等常用溶剂：常用溶剂： 四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等酸催化下的酸催化下的-卤取代反响卤取代反响反响机理：反响机理：主要影响要素：主要影响要素：b. 碱碱a. 催化剂可以是质子酸，也可以是路易斯酸催化剂可以是质子

22、酸，也可以是路易斯酸 反响初参与少量氢卤酸可缩短诱导期。反响初参与少量氢卤酸可缩短诱导期。 协助脱去协助脱去-氢原子。其中没有质子化的羰基化物氢原子。其中没有质子化的羰基化物可作为有机碱发扬作用，例如可作为有机碱发扬作用，例如P21苯乙酮的溴化。苯乙酮的溴化。c. 酮的构造酮的构造 . 对于不对称酮，假设仅一个对于不对称酮，假设仅一个-碳上有氢原子，碳上有氢原子，产产品较单一。如：品较单一。如：O2NC CH2BrOBr2 , PhCl26-28O2NC CH3O . 对于不对称酮，假设两个对于不对称酮，假设两个-碳上均有氢原子，碳上均有氢原子，卤素优先取代连有推电子基的卤素优先取代连有推电子

23、基的-碳上的氢。如：碳上的氢。如： . 当羰基当羰基-碳上连有卤素等吸电基时，反响受碳上连有卤素等吸电基时，反响受阻，假设羰基另一阻，假设羰基另一-碳上有氢，那么第二个卤原子优先碳上有氢，那么第二个卤原子优先进攻此进攻此-碳上的氢。如：碳上的氢。如：d. 溴化氢溴化氢 可加快烯醇化速度，但同时会消除可加快烯醇化速度，但同时会消除-溴。溴。 在反响介质中参与适量的醋酸钠或吡啶，可中在反响介质中参与适量的醋酸钠或吡啶，可中和反响生成的和反响生成的HBr。选择性卤化试剂：选择性卤化试剂：17625,5-二溴二溴-2,2-二甲基二甲基-4,6-二羰基二羰基-1,3-二噁烷、二噁烷、5,5-二溴代丙二酰

24、脲及三氯氰尿酸等。二溴代丙二酰脲及三氯氰尿酸等。碱催化下的碱催化下的-卤取代反响卤取代反响反响机理：反响机理：-H2O- X-主要影响要素：主要影响要素：b. 酮的构造酮的构造 当当-碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反碳原子上连有卤素等吸电子基时，可促进反响。响。a. 催化剂常用催化剂常用NaOH、CaOH2等无机碱等无机碱如：如：卤仿反响，可合成少卤仿反响，可合成少一个一个C C原子的羧酸。原子的羧酸。c. 碘化氢碘化氢 常需参与碱性物质除去复原性的碘化氢。常需参与碱性物质除去复原性的碘化氢。如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，如抗炎激素氢化可的松的中间体合成，P21。2. 醛的醛的-卤取

25、代反响卤取代反响可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反响可在酸、碱催化下卤取代，但易发生副反响处理方法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反响。处理方法：先将醛转化成烯醇酯，再与卤素反响。 如：如： 对于无对于无-氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基氢的芳醛，用卤素可直接取代醛基C上上的氢。如：的氢。如：3. 羧酸及其衍生物的羧酸及其衍生物的-卤取代反响卤取代反响 羧酸羧酸-氢不如醛、酮氢不如醛、酮-氢活泼，需在硫、磷等氢活泼，需在硫、磷等催化剂作用下进展催化剂作用下进展-卤取代。但其衍生物，如酰卤、卤取代。但其衍生物，如酰卤、酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接进展酸酐、腈、二羧酸及其酯等，可用卤素直接

26、进展-卤取代。卤取代。如：如：第四节醇、酚和醚的卤置换反响第四节醇、酚和醚的卤置换反响一、一、 醇的卤置换反响醇的卤置换反响1. 醇和卤化氢或氢卤酸的反响醇和卤化氢或氢卤酸的反响反响机理：反响机理：R C2OHR R 13R C2R R 13OH2+H+-H2OX-慢慢R C2R R 13+R C2R R 13X（S 2机理）N（S 1机理）NR C R R123X -OH2+R C R R123X -H2O主要影响要素：主要影响要素：水水 参与去水剂除去生成的水使反响向有机氯化物参与去水剂除去生成的水使反响向有机氯化物方向挪动方向挪动醇的构造醇的构造 活性次序普通为：苄羟基、烯丙羟基活性次序

27、普通为：苄羟基、烯丙羟基 叔羟基叔羟基(SN1) 仲羟基仲羟基 伯羟基伯羟基卤化氢或氢卤酸卤化氢或氢卤酸 活性顺序：活性顺序：HIHBrHClHF，其中：其中：a. 碘置换需用碘置换需用KI和和95%的磷酸或多聚磷酸的磷酸或多聚磷酸(PPA)，如：如：b.b.溴置换反响可采用恒沸氢溴酸恒沸点为溴置换反响可采用恒沸氢溴酸恒沸点为126126，含溴化氢含溴化氢47.5%)47.5%)，并可采取分馏或参与浓硫酸等脱水，并可采取分馏或参与浓硫酸等脱水剂除去生成的水。剂除去生成的水。如：如：(CH3)2CHCH2CH2OHHBr, H2SO4100 - 106, 1. 5h(CH3)2CHCH2CH2Br ( 80%)n - C12H25OHHBr, H2SO4 ( SO2通入溴水中)90-95, 8hn - C12H25Br ( 90-92%)CH3CH2CH2OHNaBr, H2SO4回流 2hCH3CH2CH2Br ( 70-75%)催