优化初疗—个体化RGT策略北京佑安医院张世斌

1、急性丙肝急性丙肝建议：普通ifn 3mu隔日注射，24周利巴韦林800-1000mg/d慢性丙肝慢性丙肝alt或ast持续或反复升高，或g2或s 2，需积极治疗alt正常 ，s2 ，s3者，应给予治疗alt正常 ，轻度炎症坏死且为s0 、s1者，可暂不治疗，但需36月检测一次肝功能丙型肝炎肝丙型肝炎肝硬化硬化代偿期肝硬化（childpugha级）给予抗病毒治疗失代偿期肝硬化患者，有条件者应行肝移植术肝移植后丙肝移植后丙肝复发肝复发应在有经验的专科医生指导和严密观察下进行抗病毒治疗儿童ifn 单药治疗疗效和耐受性较好老年人需根据年龄、伴发病、耐受性等综合考虑酗酒及吸毒者必须同时戒烟、戒酒，一般治

2、疗前应戒酒6个月以上慢性肾衰透析后无肝硬化的患者单用ifn 治疗，不可联合利巴韦林合并hbv患者hbv dna（）者，给予抗hcv治疗两者均为活动性，建议先予抗hcv联合治疗，hbv仍持续阳性者再给予抗hbv治疗合并hiv患者免疫功能正常、尚无即刻进行haart指征者，先治疗hcv感染正接受haart治疗、肝纤维化呈s2或s3者，同时给予抗hcv治疗对严重免疫抑制者，先给抗hiv治疗，待免疫功能重建后再考虑抗hcv治疗绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证干扰素干扰素妊娠妊娠精神病史如：严重抑郁症精神病史如：严重抑郁症未能控制的癫痫未能控制的癫痫未戒断的酗酒未戒断的酗酒/ /吸毒者吸毒者未经

3、控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化有症状的心脏病有症状的心脏病治疗前粒细胞治疗前粒细胞 1.0x101.0x109 9/l/l治疗前血小板治疗前血小板 50x1050x109 9/l/l甲状腺疾病甲状腺疾病视网膜病视网膜病银屑病银屑病既往抑郁症史既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的糖尿病未控制的高血压未控制的高血压器官移植者（肝移植除外）器官移植者（肝移植除外）利巴韦林利巴韦林妊娠妊娠严重心脏病严重心脏病肾功能不全肾功能不全血红蛋白病血红蛋白病hbhb8 g/dl8 g/dl未控制的高血压未控制的高血压未控制的冠心病未控制的冠心病hbhb10 g/dl10

4、g/dlrgt个体化治疗策略的意义rgt个体化治疗策略基因1型rgt个体化治疗策略基因2/3型rgt个体化治疗策略的意义 ferenci p. semin liver dis. 2004;24:25-31.nih consensus development conference statement. gastroenterology. 2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒载量病毒载量病毒准种病毒准种治疗因素：治疗因素：药物类型药物类型患者依从性患者依从性不良反应处理不良反应处理应答情况应答情况u应答快慢应答快慢u应答程度应答程度宿主因素：宿主因素：肥胖肥胖

5、人种人种年龄年龄合并感染合并感染合并慢性病合并慢性病疾病进展：疾病进展：纤维化纤维化/肝硬化肝硬化感染时间感染时间治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周 (eot) hcv rna (iu/ml)hcv rna阴性阴性 (2 log10 (iu/ml)治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应定义rvr* 治疗4周时，hcv rna 转阴 (50 iu/ml) evr*cevr(完全evr)治疗4周时，hcv rna 阳性，但是12周时转阴（低于检测低限50 iu/ml ）pevr(部分evr)治疗12周时，hcv rna 阳性，但是相对于治疗前基线下降 2 log10非evr

6、治疗12周时，hcv rna 下降2 log10 值* rvr = 快速病毒学应答快速病毒学应答 * evr = 早期病毒学应答早期病毒学应答 shiffman et al, aasld 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%cevr缓慢应答无evr应答病毒学应答发生（hcv-rna 阴转) 越慢svr复发rvr疗程早期疗程早期hcv rna降低越快，越有利于降低越快，越有利于维持足够的阴性时间，显著提高维持足够的阴性时间，显著提高svr率率4周的周的hcv rna下降水平下降水平 (iu/ml) hoofnag

7、le jh, et al. j infect dis. 2009; 199: 1112-20.svr率率 (%)16385883830204060801004 log rgt策略的理论模型策略的理论模型marcellin p, et al. j hepatol. 2007; 47(4): 580-7.治疗时间治疗时间hcv rna首次阴性首次阴性治疗开始治疗开始风琴效应标准疗程标准疗程延长疗程延长疗程cevrpevr维持疗程？延长疗程？维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测早期应答模式可以预测svr应答模式为调整疗程提供依据应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的调整疗程可以获得更高

8、的svr率率固定疗程是导致复发的重要原因之一固定疗程是导致复发的重要原因之一rgt个体化策略基因1型1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. liu研究yu研究evr00非非evrsvr率率(%)02040608010084.9 79.1 选择合适的药物选择合适的药物更优化的药代动力学和更优化的药代动力学和病毒动力学病毒动力学更强的病毒清除能力更强的病毒清除能力提高患者依从性提高患者依从性维持足够疗程和药物暴维持足够疗程和药

9、物暴露剂量露剂量预防突破和复发预防突破和复发提高提高svr率率总体 (95% ci)1.10 1.03, 1.18(p = 0.004)sinha 20041.05 0.62, 1.79yenice 20061.38 0.79, 2.43scotto 20081.09 0.55, 2.16rumi 20081.22 1.04, 1.42sulkowski 20081.05 0.96, 1.15ascione 20081.26 1.06, 1.51kolaskowska 20081.07 0.85, 1.34laguno 20091.09 0.79, 1.52风险比m-h, fixed, 95%

10、 ci研究风险比m-h, fixed, 95% ci20.21派罗欣更好派罗欣更好 peg-ifn 2b更好更好 50.5 awad t, et al. hepatology 2009; 50 (suppl): 707a03035404541% 维持推荐疗程治疗的人数比例 (%) 36% 50backus et al. hepatology 2007;46:37-47. 派罗欣+利巴韦林聚乙二醇干扰素-2b+利巴韦林60%010203040svr率(%)504% 总体37%backus et al. hepatology 2007;46:37-47. 60-79%60p0.001基因1型93/

11、255680-99%100%15% 68/451254/69251%1136/2245p 97 % 80-97 % 60-80 %0-60 %总体 n=427eot率svr率复发率reddy kr et al clin gastroenterol hepatol 2007p= 0.0006完成治疗的基因1型患者760204060801001.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. 24周治疗组48周治疗组56svr率率 患者比

12、例患者比例(%)p0.0013417p=0.001复发率复发率 liu研究yu研究svr率率 复发率复发率 79.059.0p=0.00236.612.2p0.0001rvr 未获得rvr 3910002040608010024周治疗组48周治疗组9888.97616p0.001p=0.01svr率率(%)p=0.0534.563.8 1.liu ch, et al. clin infect dis. 2008; 47(10): 1260-9. 2. yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93. liu研究yu研究rvr 未获得rvr p=0.

13、00224周治疗组48周治疗组0204060复发率复发率 svr率 80非非rvr或高病毒载量患者或高病毒载量患者50.8%16.7%44.4%71.4%p0.0001p=0.001yu ml, et al. hepatology. 2008; 47(6): 1884-93.患者比例患者比例(%)基因基因1型型pevr治疗时间（周）4周周 0周周 12周周 24周周 48周周 (eot) rvr：hcv rna阴性持续阴性持续44周周 cevr：hcv rna阴性持续阴性持续36周周 延迟应答：延迟应答：hcv rna阴性持续阴性持续24周周 hcv rna (iu/ml)pevr患者患者hc

14、v rna阴性维持时间阴性维持时间不足导致随访期复发率较高不足导致随访期复发率较高hcv rna阴性阴性 (50 iu/ml) 治疗时间（周）4周周0周周12周周24周周48周周rvr：hcv rna阴性持续阴性持续44周周cevr：hcv rna阴性持续阴性持续36 周周延迟应答的hcv rna阴性持续时间达到48周hcv rna (iu/ml)hcv rna阴性阴性 (50 iu/ml)pevr患者延长疗程的强化治疗患者延长疗程的强化治疗72周周0berg1，rbv800 mg/天ferenci2，rbv1000/1200 mg/天48周72周1.5 mg/kg/周 peg-ifn alf

15、a-2b+ribavirin (8001400 mg/day)pearlman3svr (%)102030405060708036%60%37%77%18%38%43%48%success4派罗欣派罗欣 p=0.021p=0.026p=0.645peg-ifn alfa-2bp0.0011. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 2. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. 3. pearlman bl, et al. hepatology 2007; 46: 168894

16、. 4. buti m, et al. 44th easl, 2009. abstract 141.0berg1ferenci2svr (%)102030405060708060%77%kaiser3初治初治pevr 增加增加24周疗程周疗程 延长至延长至72周周复发复发 再次治疗再次治疗72周周 1. berg t, et al. gastroenterology 2006; 130: 108697. 2. ferenci p, et al. 57th aasld 2006; abstract 390. 3. kaiser s, et al. hepatology 2008; 48 (4,

17、suppl); 1140a.50%nakamura j, et al. j viral hepat. 2008; 15(4): 293-9.markov模型分析模型分析 不治疗 标准疗程 延长疗程 121518期望寿命 质量调整生命年 年标准疗程 延长疗程 $治疗经费支出 64,00068,00072,0007155969438p0.05p0.05p0.05marcellin p et al. hepatology. 2007; 46:820a. abstract 1308.svr率(%)501020304050607012周下降800 000 iu/ml)svr率(%)010203040506070809488rvr, hvlrvr, lvl90100141/150229/260(215/625)34%4周时hcv rna (+)svr率(%)490102030405060704周时hcv rna (+)809488rvr, hvlrv