第三章 烃化反应之一

1、第三章第三章 烃化反应烃化反应药学院药学院 巩巩 凯凯e-mail: tel: 851977692014.03.15药物合成反应药物合成反应本章主要内容本章主要内容v3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.3 c-原子上的烃基化原子上的烃基化3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1 氨及脂肪胺的氨及脂肪胺的n-烃基化烃基化v3.1.1.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式+nh3rnh2r x+rnh2rrnhr x+ r2nhr2rnr x+ r3nr3rn xr xhx+hx+hx3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化

2、v（2）反应机理）反应机理v氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱氨或伯、仲、叔胺中带有孤对电子的氮原子具有碱性，亲核能力较强，向卤代烃（性，亲核能力较强，向卤代烃（rx）中显正电性的）中显正电性的烷基烷基r亲核进攻（亲核进攻（sn2），得到高一级的胺盐或季铵），得到高一级的胺盐或季铵盐盐+rnh2rrnh2 xr x.3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v 卤代烃的结构卤代烃的结构v 卤素卤素 ibrclfv 溶剂溶剂3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v 伯胺的制备伯胺的制备v （a）大量的氨与卤代烃反应）大量的氨与卤代烃反

3、应3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v （b）gabriel（加布里埃尔）合成（加布里埃尔）合成nhookoh,etohn koor-x,dmfnoornh2nh2hcl,h2onhnhoo+rnh2coohcoohrnh2ooo300 cnh33.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（c）dlpine反应（得勒宾那胺合成）反应（得勒宾那胺合成）nnnnrxnnnn rxhcl,etohrnh23.23.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v 仲胺的合成仲胺的合成v使用大量伯胺使用大量伯胺v杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺杂环卤代烃或仲卤代烃与氨或伯胺反应，或伯胺的体积较大，

4、由于位阻的影响，主要得到仲胺的体积较大，由于位阻的影响，主要得到仲胺v卤代烃，带有吸电子基团卤代烃，带有吸电子基团hohohohococh2nhch3coch2clch3nh23.473%h2o+3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v环氧乙烷与仲胺反应环氧乙烷与仲胺反应v-羟基取代的羟基取代的n-烃化产物烃化产物hnbocphohnbocphohhnch3ch3h3cch3nh2i-proh84c,6h, 99%+3.6抗心绞痛药物阿折地平（抗心绞痛药物阿折地平（azelnidipine）的中间体）的中间体3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v 叔胺的制备叔胺的制备v仲胺与卤代烃作用或

5、伯胺与过量的卤代烃作用可仲胺与卤代烃作用或伯胺与过量的卤代烃作用可得叔胺得叔胺v抗精神病药氟哌啶醇（抗精神病药氟哌啶醇（halopeirdol，3.5）v仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性仲胺转变为锂盐，增强氮原子的亲核性fclhnohclo+fnohclo3.5nahco3,toluene71.4%nnnhnh2nnnnnh2nch3ch3ibuli,dmso71%+3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1.2 还原烃化法还原烃化法v（1）反应通式）反应通式ror+rnh2hrrhnrr. r, r = h or alkyl还原剂有催化氢化、还原剂有催化氢化、nabh4、甲酸及其

6、衍生物等、甲酸及其衍生物等leuckart-wallach（刘卡特）反应（刘卡特）反应eschweiler-clarke（克拉克甲基化）反应（克拉克甲基化）反应3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理rhc nh+ rch2nhrrchnrch2rnh2(rch2)2nr+nh3+rch2nhrrchnrch2roh(rch2)2nr+h2orchohhnh3rchorchnh2oh-h2orhc nhrch2nh2+h3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）反应特点）反应特点v 还原烃化法还原烃化法 制备伯胺、仲胺、叔胺制备伯胺、仲胺、叔胺v 低级脂肪醛与氨

7、在低级脂肪醛与氨在raney镍催化下还原烃化，产物为混镍催化下还原烃化，产物为混合物。合物。v五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收五个碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化主要得伯胺，收率在率在60%以上。以上。v脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体脂肪酮类与氨进行催化氢化还原的收率高低与酮的立体位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低位阻有关，芳基烷基酮及二芳基酮收率较低c omen-prnh3+h2, raney nichnh2men-prc oi-pri-prnh3+h2, raney nichnh2i-pri-pr90%48%3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v苄胺

8、碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃苄胺碱性较强，易与脂肪或芳香醛酮发生还原烃化反应，以较高收率制得仲胺化反应，以较高收率制得仲胺v抗哮喘药福莫特罗（抗哮喘药福莫特罗（arformoterol）中间体（）中间体（3.7）的合成）的合成h3cophch2nh2pt, c, h299%h3conh+3.7o3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v leuckart-wallach （刘卡特）反应（刘卡特）反应v在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基在过量的甲酸、甲酸胺或甲酰胺等存在下，羰基化合物与氨或胺的还原烃化反应化合物与氨或胺的还原烃化反应ch3ohcoonh4+ch3nh270c,

9、7h, 96.5%ch3oh3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v eschweiler-clarke（克拉克甲基化）反应（克拉克甲基化）反应v在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，在过量甲酸的作用下，甲醛与伯胺或仲胺反应，生成甲基化胺的反应生成甲基化胺的反应v胃炎治疗药曲美布汀（胃炎治疗药曲美布汀（trimebutine）的中间体）的中间体（3.11）的二甲氨基）的二甲氨基(hcho)n,hcoohrefulx,2h, 75%3.11nh2c2h5c2h5n(ch3)2c2h5c2h53.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.1.3 其他烃化法其他烃化法vn-苄基三氟甲磺酰胺

10、（苄基三氟甲磺酰胺（3.12）(cf3so2)2o+phch2nh2et3n,ch2cl2-78cphch2nhso2cf33.12n-c7h15br,naohphch2nso2cf3c7h15-n1) nah, dmf,100, 3h2) 10% hcl, thf, 80%n-c7h15nh23.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应伯胺与苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应，生成相应的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，的磺酰胺，在碱性条件下进一步与卤代烃反应，再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应再经过酸性或碱性水解，即可得到仲胺，该反应称为称为h

11、insberg（兴斯堡兴斯堡 ）反应）反应nh2cf2bunhtscf2bunbufts0c,15h0,30min, 80%tscl, pyridinenah,dmfnhbufh2o3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的三氟乙酰胺的酸性大于乙酰胺，有时可在温和的反应条件下以高产率进行反应条件下以高产率进行n-烃基化烃基化v三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步三氟乙酰胺与卤代烷或环氧乙烷等作用，进一步水解可得伯胺水解可得伯胺ch3bretooc k2co3, et3bnncl,mecn, 72%nhof3cch3cooet+h2nch3cooe

12、tkoh,ch3ohr.t,2h, 99%67,2hf3cnh2o3.133.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩利用亚磷酸二酯与伯胺反应，对氮封锁令其只剩一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺一个氢，再与卤代烃烃化、水解，可得仲胺rnh2(eto)2poh,ccl4rnhpo(oet)2rx,naohrnpo(oet)2rhclrrnh3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v由醇制得鏻鎓盐（由醇制得鏻鎓盐（3.14），该鏻鎓盐与伯胺反应），该鏻鎓盐与伯胺反应可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺可制得仲胺；若与仲胺作用，可得到较纯的叔胺rrn

13、hrop ph3+dmf or benzene3.14ph3p o+rnrrr = h or alkyl3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2 芳胺的芳胺的n-烃基化烃基化v3.1.2.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式arnh2rlarn h2rlrlarn hr2lrl可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、可以是卤代烃，硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基酯、原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等原甲酸酯、脂肪伯醇或烯烃等3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理 v芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要芳胺的氮原子的亲核性较弱，发生烃化反应需要较强的反应

14、条件。较强的反应条件。v除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、除了以卤代烃为烃化剂外，还有原甲酸乙酯法、碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化碱金属催化烃化法、脂肪伯醇烃化法及还原烃化法等。法等。arnh2arnhrrl+lrarn hr2l3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v 制备仲胺制备仲胺 v卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应卤代烃与芳伯胺反应，生成仲胺，若进一步反应可得叔胺可得叔胺v抗肿瘤药吉非替尼（抗肿瘤药吉非替尼（gifitinib）的中间体（）的中间体（3.15）的制备）的制备nnacoh3coclfclh2nnnacoh3cohn

15、fclipa95c, 56%+3.153.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v 制备叔胺制备叔胺 v卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。卤代烃与仲胺反应可制得叔胺。v带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱带有吸电子基团的苯胺类化合物或二芳基胺是弱亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代亲核试剂，一般需要经强碱脱质子后才能与卤代烃顺利反应烃顺利反应no2o2nhnch3inah,dmf20c,2h, 81%no2o2nn+3.163.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2.2 ullmann（乌尔曼（乌尔曼 ）反应）反应v（1）反应通式）反应通式v在铜或铜（在铜或铜（i）盐（一般为碘化

16、亚铜）的催化下，）盐（一般为碘化亚铜）的催化下，芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应芳伯胺与活性更弱的卤代芳烃的偶联反应+yxryrrrcu or cu(i)base. solvent,100300r、r为为h、cn、no2、co2r、br、cl；x为为i、br、cl；y为为nh2、nhr、nhcor等等3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v2）应用特点）应用特点v用于芳香仲胺及叔胺的制备用于芳香仲胺及叔胺的制备v如抗精神病药氯丙嗪（如抗精神病药氯丙嗪（chlorpromazine）中间）中间体（体（3.17）的合成）的合成coohclclnh2nhcoohcl3.17+cu3.1 n-原

17、子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.2.3 其它烃化法其它烃化法v芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，芳伯胺可于酸性条件下，用原甲酸三乙酯烃化，再经水解得再经水解得n-乙基芳胺乙基芳胺nh2cl120c, 80%86%ncletcho65%70%nhetcl3.18h2och(oet)3+h2so43.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v苯胺与脂肪醇可发生苯胺与脂肪醇可发生n-烃基化反应，为芳胺氮原烃基化反应，为芳胺氮原子对质子化醇的亲核取代反应子对质子化醇的亲核取代反应v苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或苯胺硫酸盐与甲醇需要在高温高压下加热，或者在酸或raney镍催化条

18、件下反应制备镍催化条件下反应制备n, n-二甲基苯胺，可加入二甲基苯胺，可加入铜粉或氯化钙作催化剂铜粉或氯化钙作催化剂nh2h2,sio2,al2o3280c,pressure,3h, 98%nme2meoh+3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率苯胺也可与活性较强的苄醇反应制备仲胺，收率较好较好v可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好可用还原烃化法制备芳胺，收率一般较好ohh3cooch3coohh2nhnh3cooch3cooh20,24h,92%acoh,h2so4+3.19nh2nnhch2ch3ch3chochmeh2/raney ni88

19、%3.203.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.3 杂环胺的杂环胺的n-烃基化烃基化v杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应杂环胺的氮原子碱性较弱，一般需要较强的反应条件条件v抗组胺药曲吡那敏抗组胺药曲吡那敏(tripelennamine，3.21)3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v还原烃化法亦可用来对杂环胺进行还原烃化法亦可用来对杂环胺进行n-烃基化反应烃基化反应v氨基比林氨基比林(aminopyrinum , 3.22)的制备的制备nnch3ophch3h2n6085c,98%h2, ninnch3ophch3me2n3.22hcho+3.1 n-原子上的烃基化原子

20、上的烃基化v在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还在金属氢化物存在下，羧酸或羧酸酯也可用于还原烃化原烃化v例如异喹啉衍生物（例如异喹啉衍生物（3.23）的制备，其反应过程）的制备，其反应过程可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的可能是硼氢化钠还原具有碱性杂环的n-羧酸盐羧酸盐n20c, 12h, then 50, 1h, 79%n c3h73.23nabh4c2h5co2h+3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃如果含氮杂环上有几个氮原子，用硫酸二甲酯烃化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化化时，可优先选择碱性强的氮原子进行烃化hnnhoonhn3.

21、24naoh,ph 910naoh,ph 4835c, 90%nnoonn3.25hnnoonn3.26meme68%me2so4+mememe3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.4 酰胺及酰亚胺的酰胺及酰亚胺的n-烃化烃化v3.1.4.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式v强碱作用下；强碱作用下；rxrconhrrconrr+baser = h or alkyl3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是在碱存在下，酰胺脱去质子形成的酰胺负离子是强的亲核试剂，可与卤代烃反应强的亲核试剂，可与卤代烃反应r

22、conhrnahrxrconrnarconrr3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应，酰胺与卤代烷一般需要在碱性条件下反应，v只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和只有比卤代烷活性强的烃化剂，如硫酸烷基酯和重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为重氮烷等才能在中性条件下反应，且产物多为o-烃化和烃化和n-烃化的混合物烃化的混合物v一般采用一般采用dmf、dmso、丙酮、丙酮、thf等极性非质等极性非质子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率子性溶剂，加入相转移催化剂可提高反应收率3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4

23、）应用特点）应用特点v 酰胺的酰胺的n-烃基化烃基化v链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化链状酰胺氮上通常只发生甲基化、苄基化或烯丙基化v内酰胺或构型固定的环状酰胺发生内酰胺或构型固定的环状酰胺发生n-烃基化反应相对容烃基化反应相对容易易v镇静催眠药氯噻西泮（镇静催眠药氯噻西泮（clotiazepam）中间体（）中间体（3.29）snhnc2h5och3ona,ch3ohch3ir.t,2h, 70%snnc2h5o+h3c3.29clcl3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v除强碱外，膦叶立德试剂，如除强碱外，膦叶立德试剂，如p-三三(二甲氨基二甲氨基)-c-二甲基膦叶立德（二

24、甲基膦叶立德（3.30）等也可用于内酰胺的）等也可用于内酰胺的n-烃基化反应烃基化反应hno -78c, 70%br+nop cmeme2nme2nme2nme3.30,thf3.313.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v在金属催化剂在金属催化剂cp*ircl22（二氯（二氯(五甲基环戊二烯五甲基环戊二烯基基)合铱合铱(iii)二聚体）作用下，伯醇可以作为有效二聚体）作用下，伯醇可以作为有效的烃化剂，进行酰胺的烃化剂，进行酰胺n-烃基化反应烃基化反应v一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高一般在无溶剂、碱性条件下进行，收率较高nh2o+ohcp*ircl22 ,naoacnhoh3cch3

25、130, 17h, 91%3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v 酰亚胺的酰亚胺的n-烃基化烃基化 酰亚胺较酰胺易于发生酰亚胺较酰胺易于发生n-烃基化反应烃基化反应nhoobrk2co3, dmso+nooch2c20,3d, 94%ch3.323.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经醇作为烃化剂，可与环状酰亚胺经mitsunobu（光延反应光延反应）反应实现）反应实现n-烃化烃化nhoohonoo pph3, dead,thf+20,15min, 53%3.333.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化vdmf和草酰氯反应得到和草酰氯反应得到vilsmeie

26、r（维尔斯迈尔（维尔斯迈尔）试剂（）试剂（3.34），经），经vilsmeier试剂活化后的仲试剂活化后的仲醇（醇（3.35）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺）也是有效的烃化剂，可对环状酰亚胺的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物的氮原子进行烃基化，得到构型翻转产物phch3ohclnhclmecn, 0cphch3onclnkoo60, 73%nooch3ph3.343.353.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.4.2 还原还原n-烃基化法烃基化法v（1）h2/pd/c/na2so4还原还原v醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰醛（脂肪醛或芳香醛）或酮可与伯酰胺和环状酰胺发生

27、还原烃化反应，生成胺发生还原烃化反应，生成n-烃基化产物烃基化产物nh2ochoh3cnhoh2,pd,c,naso4,ch3cooc2h5100c,48h, 97%+ch33.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）tfa/et3sih还原还原v实现酰胺的实现酰胺的n-烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时烃基化，以乙腈或者甲苯做溶剂时收率较高收率较高onh2+ch3chotfa/et3sih,ch3cn18h,22, 95%nhch3o3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5 脲、胍、脒与氨基酸酯的脲、胍、脒与氨基酸酯的n-烃基化烃基化v（1）反应通式）反应通式vn-脂肪脲在碱性溶

28、液、相转移催化剂存在下，与脂肪脲在碱性溶液、相转移催化剂存在下，与可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲可提供碳正离子的烃基化试剂（如卤代烃，对甲苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到苯磺酸酯，甲磺酸酯和硫酸酯）作用可得到n-脂脂肪脲的烃基化产物肪脲的烃基化产物nr1r2nh2orlnr1r2nhor+oh-3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理vn-脂肪脲的烃基化反应机理为脂肪脲的烃基化反应机理为sn2反应历程反应历程nr1r2nh2onr1r2nhor+rloh-3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v通常采用非质子性极性溶剂（如

29、通常采用非质子性极性溶剂（如dmso）反应，）反应，伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。伯溴代烷是最常见的脲的烃化剂。v无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎无相转移催化剂时，氯代烷和所有仲卤代烷几乎不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产不反应，相转移催化剂的加入能显著提高反应产率，这时通常选择甲苯作为溶剂。率，这时通常选择甲苯作为溶剂。v另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的另外，叔卤代烷在酸催化下也能发生脲的n-烃基烃基化反应化反应3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在脲类衍生物可在碱性溶液、相转移催化下在n上上引入烷基或

30、芳基引入烷基或芳基h2nnho+c4h9brc4h9nhnhoc4h9c4h9naoh,bu4nh4cl,toluenereflux, 2h, 82%3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.2 胍的胍的n-烃基化烃基化v在某些条件下，胍也能发生在某些条件下，胍也能发生n-烃基化反应。反应烃基化反应。反应条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单条件的控制对反应的选择性至关重要，胍与简单的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物的卤代烃反应易产生单取代和多取代的混合产物，但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，但与空间位阻较大的对甲基苯磺酸酯反应时，会得到收率较好的单取代会得到收率

31、较好的单取代n-烃基化产物烃基化产物ooch2otsoocnh2nhh2nnahhnnh2nh+3.373.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提如果某一底物的反应活性低，可通过加入强碱提高氮原子的亲核性，从而实现胍的高氮原子的亲核性，从而实现胍的n-烃基化烃基化nnnhnnnbf4nah, thf, nabf4, h2o20,10h, 65%br(ch2)3br+3.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.3 氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的n-烃基化烃基化v氨基甲酸酯的氨基甲酸酯的n-烃基化很难发生，它在强碱（烃基化很难发生，它在强碱（naoet

32、、nah等）作用下，可脱去质子形成氨基等）作用下，可脱去质子形成氨基甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与甲酸酯负离子。该负离子作为弱亲核试剂，可与醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或醛类化合物反应，引入甲基、烯丙基、苄基，或是自身环合，得到单取代的是自身环合，得到单取代的n-烃基化产物烃基化产物ooh2n+chotfa, et3sih, mecn22c,18h, 90%oonh3.393.1 n-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.1.5.4 脒的脒的n-烃基化烃基化v脒极易发生异构化，因此，当脒的脒极易发生异构化，因此，当脒的n原子上有取原子上有取代基时，一般得到不同代基时，一般得

33、到不同n原子上烃基取代的混合原子上烃基取代的混合物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取物，合成意义不大。只有当脒的氮原子上没有取代基时，才会得到单取代产物代基时，才会得到单取代产物h3cnhnh2+ich390c,24h, 84%h3cnhnhch3cui,csco3,ch3cn3.403.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1 醇的醇的o-烃基化烃基化v醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常醇的氧原子进行烃化反应可制得醚，简单醚通常采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与采用醇脱水的方法制备。本节着重讨论通过醇与烃化剂反应制备混合醚的方法烃化剂反应制备混合醚的方法v3.2

34、.1.1 卤代烃化卤代烃化v（1）反应通式）反应通式 vwilliamson（威廉森）合成（威廉森）合成rxr or+hx+rohb3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理 v醇醇o-烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子烃基化反应为亲核取代反应，可以是单分子的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结的，也可以是双分子的，主要取决于卤代烃的结构构v伯卤代烃通常是双分子亲核取代伯卤代烃通常是双分子亲核取代rch2xcrrohhxroch2r + xrororohbbh+3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v随着与卤素相连的碳原子上取代基的增加，逐渐随着与卤素相连的碳

35、原子上取代基的增加，逐渐按按sn1机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可机理反应。在中性或弱碱性条件下，也可进行单分子的进行单分子的sn1亲核取代反应亲核取代反应r+rohfastr o rhfastr o r + hr xslowr+ x反应速度（反应速度（）仅与）仅与rx的摩尔浓度有关，即的摩尔浓度有关，即= k rx 3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v 醇的结构醇的结构v加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从加入强碱；仲醇的活性大于伯醇，且从sn1机理机理过渡为过渡为sn2机理机理v 卤代烃的结构卤代烃的结构v卤素的活性顺序是卤素的活性顺序是i br clv

36、反应溶剂反应溶剂v在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强在极性非质子性溶剂中，醇盐的亲核性得到加强，对反应产生有利影响，对反应产生有利影响3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（4）应用特点）应用特点v 醚的制备醚的制备 醇羟基氢原子的活性不同，进行烃醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同化反应时所需的条件也不同+naoh,phme2phme2heatheat3.42phphonch3ch3phbrphphohphnch3ch3naonch3ch3clhcl抗组胺药苯海拉明（抗组胺药苯海拉明（diphenhydramine, 3.42）合成）合成3.2 o-原子上的烃基

37、化原子上的烃基化v 改进的改进的williamson合成合成 v用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的用醇铊与卤代烃在乙腈中反应，可得到醇的o-烃烃化产物，且收率较好化产物，且收率较好cchohcooetcooethohetotlcchotlcooetcooettlohch3i,ch3cn60c,20h, 90%cchomecooetcooetmeoh3.433.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v 二叔丁基醚的制备二叔丁基醚的制备 v二叔丁醚一般不能用通常的二叔丁醚一般不能用通常的williamson反应制备反应制备。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不能对卤代叔。因为叔丁醇钾是强碱，位阻大，不

38、能对卤代叔丁烷发生丁烷发生sn2进攻，且易发生进攻，且易发生e2消除反应；若采消除反应；若采用酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂用酸催化条件，生成的二叔丁醚极易被酸催化裂解，给其制备带来限制解，给其制备带来限制t-buclsbf5/so2clf-70ct-bu t-buoh,i-pr2net-800, 100%t-buobu-t3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v 环醚的制备环醚的制备 v卤代醇在碱性条件下进行分子内的卤代醇在碱性条件下进行分子内的williamson反反应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合应，可制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物物ohclnh2nhboc

39、boc2o,tea,thf5o3.44抗艾滋病药福沙那韦钙（抗艾滋病药福沙那韦钙（fosamprenavir）环醚）环醚中间体（中间体（3.44）3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1.2 环氧乙烷法环氧乙烷法 v（1）反应通式）反应通式v环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子上引入羟乙基，亦称为引入羟乙基，亦称为羟乙基化反应羟乙基化反应rhc ch2orohrhc ch2orohorh or ohrhc ch2ohor3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v2）反应机理）反应机理v环氧乙烷衍生物一般在酸或碱催化下发生开环，环氧乙烷衍

40、生物一般在酸或碱催化下发生开环，反应条件温和，速度快反应条件温和，速度快v碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子碱催化下亲核试剂亲核能力强，进行的是双分子亲核取代反应亲核取代反应rhc ch2ororhc choorrhc ch2ororohrhc ch2oroh+ro3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，酸催化的作用是使环氧化合物的氧原子质子化，c-o键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多键将优先从比较能容纳正电荷（即取代较多的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主的环碳原子）的一边断裂，生成伯醇产物为主h3chc ch2ohh3cchch2

41、oh3cchch2ohh+hor.h3chcch2ohorh+h3chc ch2ohrohh3chcch2ohor+-h3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v 烷氧基醇的制备烷氧基醇的制备meohh2so4heat,5hch3onaheat,6hoph3.45(90%)(10%)phoch3ohphohoch3(25%)3.46(75%)phoch3ohphohoch33.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v 聚醚的制备聚醚的制备 v用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，于生

42、成的产物仍含有羟基，如果环氧乙烷过量，则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须则形成聚醚。因此，在合成烷氧基乙醇时，必须使用过量的醇，以免聚醚的生成使用过量的醇，以免聚醚的生成3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.1.3 其他烃化法其他烃化法v烯烃对醇进行烯烃对醇进行o-烃基化反应生成醚，可看做是非烃基化反应生成醚，可看做是非经典的经典的micheal加成反应，当烯烃双键加成反应，当烯烃双键位有羰基位有羰基、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生、氰基、酯基等吸电基存在时反应易发生v喹诺酮类衍生物（喹诺酮类衍生物（3.47）对丙烯腈的加成反应）对丙烯腈的加成反应nocoohclhnh

43、ocn+nocoohclhnoncdbu70c,16h, 66%3.473.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐芳基磺酸酯、三氟甲磺酸酯和氟硼酸三烷基烊盐（r3o+bf4-）是强的烃化剂，较不稳定，常用于）是强的烃化剂，较不稳定，常用于引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大引入分子量较大的烃基，还可用于立体位阻较大的醇的的醇的o-烃基化反应烃基化反应cooch3hootsoo kh,thf67c,14h, 48%oocooch3o+3.483.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v对于手性碳原子上氢位于羟基对于手性碳原子上氢位于羟基 或或 位的旋

44、光性位的旋光性醇来说，如用醇来说，如用williamson法烃化易引起消旋化，法烃化易引起消旋化，而用而用r3o+bf4-则可以避免消旋化的发生，如化合则可以避免消旋化的发生，如化合物（物（3.49）的制备）的制备cohhetphet3o bf4 ,i-pr2net,ch2cl2coethetph(r-型)3.49 (r-型)3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2 酚的酚的o-烃基化烃基化v3.2.2.1 卤代烃法卤代烃法v（1）反应通式）反应通式 v碱存在下很容易得到较高收率的酚醚碱存在下很容易得到较高收率的酚醚v溶剂可为水、醇类、丙酮、溶剂可为水、醇类、丙酮、dmf 、dms

45、o、苯、苯或二甲苯等或二甲苯等+rxohohor+x+h2orr3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理 v碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显碱性条件下，酚形成的芳氧负离子向卤代烃中显正电性的正电性的r进行亲核取代，进行亲核取代，x作为负离子离作为负离子离or+xrx+ohbo- hbrrr3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点 v用于制备芳基脂肪醚用于制备芳基脂肪醚v如抗心绞痛药普萘洛尔（如抗心绞痛药普萘洛尔（propranolol）的中间）的中间体（体（3.50）的合成）的合成ohkoho3.50ocl+o3.2 o-原子上的烃

46、基化原子上的烃基化v3.2.2.2 硫酸二甲酯法硫酸二甲酯法v（1）反应通式）反应通式v硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳硫酸二甲酯与水溶性酚的碱金属盐作用可制备芳基甲基醚基甲基醚+(ch3)2so4ohoch3+ch3so4brr3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v在碱性条件下，酚氧负离子向显正电性的甲基亲在碱性条件下，酚氧负离子向显正电性的甲基亲核进攻，核进攻，ch3so4-作为负离子离去，酚氧负离子作为负离子离去，酚氧负离子与甲基正离子结合形成芳基甲基醚与甲基正离子结合形成芳基甲基醚+oroch3+ch3so4sooooh3ch3cr3.2 o-原

47、子上的烃基化原子上的烃基化v（3）应用特点）应用特点v与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加与酚反应可在碱性水溶液中或无水条件下直接加热，两个甲基只有一个参加反应热，两个甲基只有一个参加反应ohhocoohoch3och3h3cocoohnaoh(ch3)2so43.51+oh3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理ch2n2+hoar-n2ch3oarv3.2.2.3 重氮甲烷法重氮甲烷法v（1）反应通式）反应通式n nh2cho arn nh3c-n2ch3oharoarh2c n n3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（3）影响因素）影响因素v重氮甲烷

48、与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯重氮甲烷与酚的反应相对较慢，一般在乙醚、氯仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。仿等溶剂中进行，可用三氟化硼或氟硼酸催化。v酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除酚羟基的酸性越大，反应越容易进行。反应中除氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品氮气无其他副产物生成，因此后处理简单，产品纯度好，收率高。纯度好，收率高。v缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它缺点是重氮甲烷价格昂贵，且有爆炸性，制备它及其中间体均有毒，不宜大量制备及其中间体均有毒，不宜大量制备3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v3.2.2.4 dcc缩合法缩合法v（1）反应通式

49、）反应通式 vdcc即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱即二环己基碳二亚胺，是一种非常重要的脱水剂，在多肽合成中主要用于羧基水剂，在多肽合成中主要用于羧基-胺偶联生成肽胺偶联生成肽键。键。dcc在较强烈条件下也可使酚在较强烈条件下也可使酚-醇偶联，制醇偶联，制备芳基烷基醚备芳基烷基醚n c nroharohnhconh+(dcc)oarr(dcu)3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v（2）反应机理）反应机理v伯醇或某些仲醇能与伯醇或某些仲醇能与dcc生成很活泼的中间体生成很活泼的中间体o-烷基异脲（烷基异脲（3.54），它与酚进一步作用而得酚），它与酚进一步作用而得酚醚，同时生成一分子二环己基脲（醚，同时生成一分子二环己基脲（dcu，3.55）n c nhor.hn conhhrhoar.nhconh+aror3.54(dcu, 3.55)(3-84)伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低3.2 o-原子上的烃基化原子上的烃基化v 3.2.2.3 mitsunobu（光延）（光延） 反应反应v苄醇与苯酚进行苄醇与苯酚进行mitsunobu反应，可顺利制得醚