多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读0722

1、多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读p概念：概念：广义广义：泛指：泛指各类原核细胞型微生物各类原核细胞型微生物f包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、放线菌立克次体、放线菌狭义狭义：专指细菌：专指细菌f专指数量最大、种类最多，具有代表性、专指数量最大、种类最多，具有代表性、典型的，即通常所说的细菌典型的，即通常所说的细菌形态区分： 球形 杆形 螺形 涂片固定涂片固定结晶紫结晶紫初染初染碘液碘液媒染媒染酒精酒精脱色脱色复红复红复染复染g g+ +菌菌g g- -菌菌革兰染色阳性菌（葡萄球菌）革兰染色阳性菌（葡萄球菌） 革兰染色阴性菌（大肠杆菌）革兰染色

2、阴性菌（大肠杆菌）细菌的结构细菌的结构: : 基本结构基本结构 细胞壁细胞壁 细胞膜细胞膜 细胞质细胞质 核质核质 特殊结构特殊结构 荚膜荚膜 芽胞芽胞 鞭毛鞭毛 菌毛菌毛抗生素作用机制示意图抗生素作用机制示意图: :抗生素耐药机制示意图抗生素耐药机制示意图: : 多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读张海瑞张海瑞安阳地区医院安阳地区医院 呼吸内科呼吸内科多重耐药革兰阴性杆菌主要包括 产超广谱- 内酰胺酶 (esbls) 肠杆菌科细菌、 多重耐药铜绿假单胞菌、 多重耐药鲍曼不动杆菌、 多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌，由其引起的感染增加患者住院时间、医疗花费，影响患者预后。p 2011 年以来，我国

3、多学科的专家荟萃国内外多重耐药革兰阴性菌感染诊治与防控的最新进展，总结我国绝大多数权威专家的宝贵经验，制订了2012中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识、2014铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识、2013中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识、2010产超广谱- 内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略：中国专家共识。以下对这 4 个共识进行简要的梳理和解读。p2012 年发表的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识参考并综合了国际上对耐药菌名称的各种定义和争论，以不动杆菌为例对耐药菌常用名称进行了规范的阐述。一、多重耐药菌的定义p多重耐药 (multidrug-resistant，mdr)

4、 ：是指细菌对潜在有抗菌活性的 3 类及以上抗菌药物耐药(头孢菌素、碳青霉系类抗生素、含-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素)；p广泛耐药 (extensively drug resistant，xdr) ：是指仅对 1-2 种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和或多黏菌素）敏感；p全耐药 (pan drug resistant，pdr) ：指对所能获得的潜在有抗菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药。* 对于 pdr，国内文献偶有翻译为泛耐药。对于 xdr 的称呼，国外有表述为 extremely drug resistant，国内翻译为极端耐药，定

5、义基本类同于全耐药。一、多重耐药菌的定义p根据中国细菌耐药监测网 (chinet) 2005-2012 年连续耐药监测结果 l8.15i，我国大型教学医院临床分离菌中约 70% 为革兰阴性杆菌，稍有上升趋势（2005 年 66. 9%，2012 年 71. 9%）。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学p 在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约 60%（2005 年 52.4%，2012 年 60. 1%），非发酵菌比例约 40%（2005 年 45. 2%，2012 年 37. 7%)，革兰阴性菌中最常见的为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌；p 产

6、 esbls 肠杆菌科细菌主要为大肠埃希菌、克雷伯菌和奇异变形杆菌，产 esbls 菌株总体呈增加趋势，2005 年分别为 38.9%、39.1% 和 6. 0%，2012 年则分别为 55.3%、33. 9% 和 20.7%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学p 近年来社区获得性感染中的肠杆菌科细菌产 esbls(community acquired esbls，ca-esbls) 成为欧美学者关注的严重公共卫生问题。我国大陆尚缺少大规模的 ca-esbls 流行病学资料，2007 年复杂性腹腔感染研究（smart 研究）显示，社区获得的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产 esbls 检出率分别

7、为 36. 0% 和 15. 2%。近年碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌开始出现并呈增加趋势，2012 年肠杆菌科细菌对亚胺培南耐药率已达 5.0%，克雷伯菌对亚胺培南耐药率则达到了 8. 9%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学p 铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药率高于肠杆菌科细菌，2012 年对亚胺培南耐药分别占 29.1%、56.8%”，2011 年仅对多黏菌素敏感的菌株分别占 1. 8% 和 21.7% 。p 2012 年 chinet 资料显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、头孢哌酮一舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐药率相对较低，分别为 13. 5%、19.

8、 8%、19. 6%、17. 9% 和 17.5%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学p 鲍曼不动杆菌仅对头孢哌酮 - 舒巴坦、多黏菌素 e 的耐药率低于 40%，分别为 33. 0% 和 2.7%。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对米诺环素、左氧氟沙星、复方磺胺甲嗯唑 (tmp-smz)、头孢哌酮一舒巴坦耐药率分别为 3.8%、10. 5%、10. 0% 和 24.4% 。p 2011 年中国 13 家教学医院院内感染常见疾病病原菌耐药性分析显示，替加环素对肠杆菌科细菌敏感率高于 90%、鲍曼不动杆菌的体外敏感率 79. 8%。替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌的 mic 值也处于较

9、低水平。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学p各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片镜检或培养和药敏测定。临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到的细菌对感染具有诊断价值。呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断。三、感染病原微生物学诊断p 对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素： （1）存在细菌感染的炎症反应； （2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现； （3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得

10、性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险闪素如机械通气时间等； （4）合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。三、感染病原微生物学诊断1抗菌治疗总体原则：抗感染治疗应综合考虑感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点。l （1）经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其耐药性，选择敏感率高的药物，目标治疗应根据药敏结果选择合适的抗菌药物；l (2) 多重耐药革兰阴性菌尤其是非

11、发酵菌感染推荐联合治疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结果和患者病情进行决策；l （3）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患者特点，根据药物代谢动力学药物效应动力学 (pk/pd) 选择合适的给药剂量和用药方式；四、抗菌治疗l （4）需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可能去除高危因素；l （5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征；l （6）多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。四、抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染鲍

12、曼不动杆菌感染的抗菌治疗的抗菌治疗 常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括： 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮 - 舒巴坦、氨苄西林 - 舒巴坦） 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南） 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟） 四环素类（米诺环素、多两环素） 抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素） 多黏菌素及替加环素等。p 对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选用内酰胺类等抗菌药物。p 对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，根据药敏选用头孢哌酮一舒巴坦、氨苄西林一舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素，可联合氨

13、基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。p 对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。p 两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合以及以多黏菌素为基础的联合.p 三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实 mic 值较低的其他药物进行联合。p 全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。p 上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮 - 舒巴坦为基础的联合方案如头孢哌酮 - 舒巴坦 + 米诺环素多西环素替加环素多黏菌素 e，临床有治疗成功病例，但需要大规模临床研究进一步证实。

14、头孢哌酮 - 舒巴坦 米诺环素米诺环素多西环素多西环素替加环素替加环素多粘菌素多粘菌素p 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦，我国推荐每天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至每天 6g 甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林 - 舒巴坦。p 体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广泛耐药不动杆菌的治疗。替加环素的临床疗效与 mic 值相关，对于 mic 值1mg/l 的不动杆菌感染应该加量（首剂 200 mg，以后每

15、12 小时 100mg）或者联合治疗，加量治疗可能增加患者消化道不良反应，联合治疗宜根据体外药敏选用 mic 值较低的药物。p 对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染，多黏菌素联合- 内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案，但尚缺少大规模临床研究的证据。p 对于广泛耐药或全耐药不动杆菌感染也可结合抗菌药物 pk/pd 参数要求，尝试通过增加给药剂量、增加给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。铜绿假单胞菌感染铜绿假单胞菌感染的抗菌治疗的抗菌治疗 临床特点临床特点 铜绿假单胞菌（pa)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器

16、械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。流行病学流行病学p近年来，pa感染的流行病学特点突出地表现在两个方面，一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。二是pa的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据(sentry)显示，pa在hap致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。流行病学流行病学ppa导致的社区获得性肺炎(cap)非常少见，在美国cap中pa的分离率仅有0919，中国的流行病学调查结果类似，只有1o。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由pa引起的cap患者只有18例，但是总病死率

17、高达611，说明需要入住icu、有结构性肺病变的cap中pa也是不可忽视的致病原。p结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是纤维化患者是papa感染的高发人群。感染的高发人群。现状现状p由于pa在呼吸道的定植极为常见，目前临床上对pa 所致下呼吸道感染的最大困惑是诊断问题，即痰或者经气管吸引标本分离到的pa应该如何区别是定植菌还是感染菌?p区别定植与感染对于抗菌药物的合理使用非常重要，否则极易导致治疗不足或治疗过度，但这恰恰是呼吸道感染临床迄今仍难以解决的问题。papa感染的危险因素感染的危险因素 p 常见的包括： (1)皮肤黏膜屏障发生

18、破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺陷综合征(aids) (3)慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化 (4)长期住院，尤其是长期住icu (5)曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。papa感染的危险因素感染的危险因素 p 在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生pa感染的基础疾病之一，当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑pa感染的可能：(1)近期住院史； (2)有经常(4个疗程年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用

19、史(3)病情严重(fev110 mg天）papa感染的临床表现感染的临床表现ppa为条件致病菌，常在患者体内或者医院环境中寄植，感染多继发于免疫功能低下的患者。因此，当这些患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑pa感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑pa感染的可能。papa感染的临床表现感染的临床表现ppa菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征(ards)或弥散性血管内凝血(d

20、ic)等。如何区别定植与感染如何区别定植与感染 p pahap很少血培养阳性，所以难以通过血培养确定病原学诊断，判断感染与否的证据主要来自呼吸道标本，而pa在结构性肺病变患者呼吸道存在较高的定植率，因此，临床上面临的一个难题是如何区别培养阳性的pa是定植还是感染。p 呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、气管吸引标本、保护性毛刷采集的标本及balf等pa培养阳性，必须慎重评估其临床意义。如何区别定植与感染如何区别定植与感染 p1.采集呼吸道标本时，应严格掌握痰标本的正确留取方法，留取深部咳出的痰液，并尽量避免上呼吸道分泌物的污染。气管吸引标本、保护性毛刷标本和balf标本要比痰标本更可靠、更有价值，应

21、尽可能采用。p2.临床微生物实验室要严格把握痰标本的质量，痰标本接种前应进行革兰染色镜检，判断痰标本是否合格，痰培养应尽量采用定量培养，至少应做半定量培养。如何区别定植与感染如何区别定植与感染 2.细菌定量培养结果气管内吸引物(pa105cfuml)、balf(pa104cfum1)、防污染保护性气管镜毛刷采集的标本(pa103cfum1)达到上述阈值时，有更大的参考 意义。3.当呼吸道标本pa培养阳性时，应结合临床情况进行仔细分析。首先患者是否存在肺部感染的临床与实验室表现，是否有pa感染的危险因素，如果患者一般情况良好，又没有危险因素，pa培养阳性多考虑为污染或定植，可以观察，暂不做抗感染

22、处理，更多地采取感染控制措施。如何区别定植与感染如何区别定植与感染 p 但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的临床表现，应高度警惕 pa感染的可能，再充分参考其他临床指标如痰涂片镜检和定量、半定量培养结果，c反应蛋白和降钙素原等综合判断。 p 患者在出现下呼吸道感染时第一次呼吸道标本pa培养阳性的临床意义较大，应结合临床危险因素进行分析是否为感染致病菌；而在初始治疗采用不针对非发酵菌的抗菌药物治疗过程中，治疗有效又反复培养出 pa，则应考虑为抗菌药物筛选的结果。如何区别定植与感染如何区别定植与感染 p未经治疗患者如果与常见对抗菌药物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、肠杆菌属细菌等同时培养阳性，则

23、pa为定植菌的可能性大；如果与 mdr菌如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(mrsa)、鲍曼不动杆菌等同时培养阳性，前者又占优势，则需要分析各自定量和半定量培养结果，如果pa为低浓度培养阳性则定植菌的可能性大。 治疗治疗p 呼吸道标本分离到pa的患者是否需要药物治疗应参考以下几点： (1)有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；(2)宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；(3)正在接受非抗pa抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与pa的出现相符合，并排除其他因素引起

24、的病情加重；(4)从标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培养)、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示pa优势生长则具有较大的临床意义”。 一旦决定针对pa进行治疗后，应在72 h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。 治疗原则治疗原则p pa下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则： (1)选择有抗pa活性的抗菌药物，通常需要联合治疗； (2)根据药代动力学(pk)药效学(pd)理论选择正确的给药剂量和用药方式； (3)充分的疗程； (4)消除危险因素； (5)重视抗感染外的综合治疗。 药物选择药物选择（一）青霉素类及其与（一）青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂内

25、酰胺酶抑制剂复合制剂 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等 （2012年chinet细菌耐药性检测结果示：pa对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%；在hap中pa对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可达78%，是治疗pa感染的基础用药之一。）药物选择药物选择p （二）头孢菌素类及其与（二）头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂内酰胺酶抑制剂复合制剂品 名头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮舒巴坦头孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6 药物选择药物选择（三）碳青霉烯类（三）碳青霉烯类 品名美罗培南亚胺培南敏感度（%）67.766.6注：注：在教学医院在教学医院hapha

26、p患者痰中分离到的患者痰中分离到的papa对这两种药对这两种药物的敏感度只有物的敏感度只有30%30%左右。左右。厄他培南对pa无抗菌活性我国hap临床调查结果显示，pa对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于chinet监测中各种标本分离菌中pa对碳青霉烯类的耐药率。药物选择药物选择 （四）噻肟单酰胺菌素类（四）噻肟单酰胺菌素类 氨曲南 pa对其敏感度为49.9%； 可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的g- -菌感染者; 一般不单独用于抗pa感染， 需联合，发挥协同作用。 （五）喹诺酮类（五）喹诺酮类 品名环丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5药物

27、选择药物选择 注： 1.环丙沙星的抗pa活性更强； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高； 3.左氧氟沙星通常不用于pa的肺外感染； 4.该类药物为浓度依赖性，给药方法： 品名左氧氟沙星环丙沙星给药方法0.5g0.75g/次，ivgtt，qd（欧美指南建议最大可用至 0.5g/次， ivgtt， q12h）0.4g， ivgtt， q128h药物选择药物选择 （六）氨基糖苷类（六）氨基糖苷类l 阿米卡星（82.3%）、庆大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；l 通常不单独应用于肺部感染；l 浓度依赖性，推荐日剂量单次给药；l 建议疗程通常不超过1周。 我国欧洲ats阿米卡星

28、推荐剂量15mgkg-1d-1，ivgtt,qd1520mgkg-1d-1，ivgtt,qd20mgkg-1d-1，ivgtt,qd药物选择药物选择 （七）多黏菌素（七）多黏菌素多黏菌素b（敏感度99%）、多黏菌素e应用于xdr-pa菌株或联合治疗用于pdr-pa菌株感染肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整异质性耐药，常需联合其他抗菌药物 异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。 药物选择药物选择 （八）磷霉素（八）磷霉素 pa对磷霉素的敏感度为53.6% 一般不

29、单独应用 作为针对mdr菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年chinet资料，pa分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源pa菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为1014d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。p 对于非多重耐药铜绿假单胞菌感染或病情较轻的患者可采取具有抗假单胞菌活性抗菌药物的单药治疗，通常采用 b- 内酰胺类抗生素，如酶抑制剂复合制剂（哌拉西林 - 他唑巴坦、头孢哌酮 - 舒巴坦）、头孢菌素类（头孢他啶、头孢吡肟）或碳青霉烯类（美罗培南、亚胺培南）。p

30、氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在- 内酰胺类过敏或其他原因不能使用时采用，或作为联合治疗用药。p 对多重耐药铜绿假单胞菌感染或重症患者常需要以敏感的- 内酰胺类抗生素为基础的联合治疗，并尽可能避免患者近期使用过的抗菌药物。p - 内酰胺类抗生素与氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物联合可提高对铜绿假单胞菌的抗菌活性，荟萃分析结果显示，联合用药组病死率均低于单药治疗组。药物选择药物选择 联合用药(主要用于mdr-pa下呼吸道感染患者)包括：抗pa -内酰胺类+氨基糖苷类抗pa -内酰胺类+抗pa喹诺酮类抗pa喹诺酮类+氨基糖苷类双-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）药物选择药物选择 说明：说明：对碳青霉

31、烯类耐药尤其是pdr-pa肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。抗pa有效药物联合14、15元环大环内酯类药物对pa生物被膜相关感染有协同作用。磷霉素与抗pa有效药物联合，对pa感染有协同或相加作用。时间差治疗学（1h）方案 减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性药物选择药物选择 据据pk/pdpk/pd理论确定给药方法：理论确定给药方法：u青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）时间依赖性 3 4次/日u碳青霉烯类时间依赖性（较长pae） 3 4次/日缓慢持续静脉输注2 3h（严重感染）药物选择药物选择 u氨基糖苷类药物 1次/日副作用为时间依赖 耳、肾对其摄取具有“饱和”现象 首

32、次接触效应药效为浓度依赖 药物选择药物选择 u氟喹诺酮类药物左氧氟沙星 t1/2 较长 1次/日药效为浓度依赖副作用为浓度依赖 环丙沙星 t1/2 较短 adr 23次/日嗜麦芽窄食单胞菌感染嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗的抗菌治疗 p 嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌治疗：常用治疗选用药物： smz-tmp、 内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（头孢哌酮 - 舒巴坦、替卡西林 - 克拉维酸）、 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、 四环素类（米诺环素、多西环素）、 替加环素和多黏菌素p 头孢菌素耐药率高，且应用过程中可诱导耐药；碳青霉烯类抗生素天然耐药；氨基糖苷类耐药率高，单药不推荐。p 许

33、多抗菌药物对嗜麦芽窄食单胞菌体外具有协同作用，但并未得到临床研究证实，临床支持联合治疗的资料很有限。联合治疗适用于严重脓毒症、中性粒细胞缺乏、混合感染患者，或无法应用或不能耐受 sm7-tmp 的患者，亦可用于广泛耐药或全耐药嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗。p 临床应用的联合治疗方案通常以 smz-tmp 为基础，联合其他抗菌药物如内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂（国内多用头孢哌酮 - 舒巴坦，国外多用替卡西林 - 克拉维酸）、氟喹诺酮、氨曲南。p 亦可选用喹诺酮类联合内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂。p 无法应用或不能耐受 smz-tmp 的患者，最常用的联合用药包括氟喹诺酮类、内酰胺酶抑制剂复合制

34、剂。p 替加环素对嗜麦芽窄食单胞菌敏感性良好，是广泛耐药株感染治疗的选择，必要时可与其他抗菌药物联合治疗。产产 esbls esbls 肠杆菌科细菌感染肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗的抗菌治疗 p 产 esbls 肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗：抗菌药物主要包括（1）碳青霉烯类：对产 esbls 菌株具有高度抗菌活性，是重症感染（重症脓毒症或脓毒性休克）患者的首选。（2）内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂合剂：目前对产 esbls 菌株感染治疗有较好临床疗效的是头孢哌酮 - 舒巴坦和哌拉西林 - 他唑巴坦，可用于轻中度感染患者的主要选择，常需适当增加给药剂量和次数。对于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿

35、莫西林 - 克拉维酸。（3）头霉素类和氧头孢烯类：可用于产 esbls 敏感菌株所致的轻中度感染的选择或用于降阶梯治疗。（4）氟喹诺酮类和氨基糖苷类：不适用于产 esbls 菌株的经验性治疗，可作为重症感染的联合用药。体外敏感时，喹诺酮类可用于尿路感染的治疗。（5）多黏菌素和替加环素：主要用于碳青霉烯类抗生素耐药菌株所致感染的治疗，或用于- 内酰胺类抗生素过敏患者产 fsbls 肠杆菌科细菌感染的治疗。（6）磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作为非复杂性尿路感染的治疗药物，对于其他系统的感染不作为首选。呋喃妥因可用于轻症尿路感染或尿路感染的序贯治疗或维持治疗，也用于反复发作性尿路感染的预防用药，但耐受

36、性欠佳。（7）头孢菌素类：只有显示高度敏感 (mic2 mg/l) 时才使用相应头孢菌素，并不应使用头孢菌素治疗产 esbls 细菌引起的严重感染。p 碳青霉烯在产 esbls 肠杆菌科细菌所致重症感染中具有最重要的地位。但有研究表明，酶抑制剂复合制剂也发挥一定的作用，为产 esbls 肠杆菌科细菌的目标性和经验性治疗提供了选择的多样性。p 国外多项产 esbls 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染、尿路感染的治疗巾，当哌拉西林 - 他唑巴坦体外敏感时能够取得良好的临床疗效，证明哌拉两林一他唑巴坦治疗产 esbls 肠杆菌科细菌感染是可靠的。p 国内细菌耐药性监测表明，头孢哌酮一舒巴坦对肠杆

37、菌科体外抗菌活性与哌拉西林一他唑巴坦相近。p 我国专家共识推荐根据参照 2012 年同际脓毒症指南进行感染患者病情严重程度的评估，对于产 esbls 肠杆菌科细菌所致感染，应根据感染的严重程度选用抗菌药物：p 对于重症感染的患者（主要指感染继发重症脓毒症或脓毒性休克）宜选用碳青霉烯类抗生素；p 轻中度感染（包括尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染）可结合药敏结果选用头孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林 - 他唑巴坦、头霉素类等，疗效不佳时可改为碳青霉烯类抗生素。p 仅少数严重感染患者尤其存在合并非发酵菌感染危险因素者可联合用药如碳青霉烯类、头孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林一他唑巴坦联合喹诺酮或氨基糖苷等抗菌药物。p 革兰阴性杆菌抗菌药物的合理使用具体到临床医生和患者时，应该强调以下几点： 1感染的诊断：在使用抗菌药物前应该先明确细