胃malt淋巴瘤的研究与诊治进展

1、胃malt淋巴瘤的研究与诊治进展2012-6概述概述v malt (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相关淋巴样组织v 1983年由peter isaacson提出v抗原刺激免疫应答及局部炎症免疫反应性淋巴增殖淋巴瘤v从无到有，由良到恶v几乎全是细胞来源，多呈低恶性特征v与其他结内淋巴瘤生物学行为完全不同，而与某些上皮相关的淋巴组织如肺、涎腺、甲状腺、肠道淋巴瘤等具有一些共性。 2012-6概述概述v存在免疫反应的基础病变：慢性胃炎、胃溃疡、特别是hp感染v“惰性”表现：缓慢生长、长期局限、对手术、放疗及化疗反应好v组织学特征:中心细胞样(ccl)细胞，浆

2、细胞样分化，淋巴上皮损害(lel)v返家（homing back）现象：局部长期生长，但单纯手术切除后出现肿瘤复发 2012-6胃malt淋巴瘤与hp感染相关的证据临床流行病学资料 wotherspoon等 ：110 例 （92% ） doglioni等 ：h.pylori，胃malt淋巴瘤 欧阳钦等 ：78 例（87.2% ）h.pylori相关胃炎中发现与淋巴瘤相同序列的单克隆性b细胞2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤发生机制malt的获得的获得粘膜免疫反应粘膜免疫反应 venno等：猫胃螺旋杆菌建立的小鼠模型 发现类似胃黏膜淋巴上皮损害 说明hp在胃黏膜的定植局部免疫反应maltvl

3、ee等：26%终生感染的小鼠发展成瘤。瘤细胞转入小鼠体内，仅感染鼠发生胃淋巴瘤 淋巴瘤细胞的刺激作用淋巴瘤细胞的刺激作用 hussel等：瘤细胞体外培养+ h.pylori + t cell 有白介素-2受体表达、b 淋巴细胞分化及肿瘤性免疫球蛋白合成，而去除t细胞或hp后反应即消失。（t细胞、剂量相关）由自身反应性由自身反应性b 细胞转化而来细胞转化而来 间接（间接（t细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理细胞辅助）和直接（自身抗原）的免疫机理2012-6hp感染后胃malt淋巴瘤发生机制遗传异常的获得遗传异常的获得 3-三体性 60% t(11;18)(q21;q21) ：50% api2

4、-mlt融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除bcl-10表达限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, fas)2012-6胃malt淋巴瘤发病的假说isaacson 推测h.pylori到胃淋巴瘤分为3个步骤: vh.pylori感染引起慢性胃炎导致淋巴细胞增生形成maltvh.pylori感染产物激活黏膜内t细胞进而诱导3号染色体变异, 致使malt的b细胞产生克隆性增生v在已形成肿瘤基因变化的基础上, 细胞增殖基因表达产物增加, 出现染色体易位t(1;14), 致使对t细胞依赖性的解除, 促使低度恶性malt淋巴瘤向高度恶性转化.

5、2012-6胃malt淋巴瘤发病的假说 h.pylori感染感染 刺激 b细胞细胞 t细胞细胞 3-三体性 异常克隆异常克隆 低恶性低恶性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori依赖型）依赖型） t(11:18) api2-mlt融合 bcl10 核表达 t(1:14) bcl10截断突变 低恶性低恶性malt淋巴瘤（淋巴瘤（h.pylori非依赖型）非依赖型） p53，dcc，apc 高恶性高恶性malt淋巴瘤淋巴瘤 (现为弥漫性大b细胞淋巴瘤） 2012-6临床特点v 临床表现：起病隐匿，症状非特异性，上腹部不适、上腹痛、食欲下降、体重下降和上消化道出血等症状，晚期与胃癌鉴别困难。v 发病

6、年龄：较胃癌平均小10岁。国外55 岁，国内48.2岁v男女比：1 1.5：1，女性不少见。v合并以下4种条件容易患胃malt淋巴瘤: hp相关的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如aids 长期应用免疫抑制剂. 2012-6辅助检查辅助检查内镜检查：v以胃窦部多见，病变虽多形性、多灶性、跨区域但胃蠕动功能尚存。v可见肿块或结节、溃疡及浸润改变，难与癌肿区别v根据大体形态将其分为息肉型、溃疡型及浸润型。x线钡餐：粘膜皱襞粗大而无狭窄，病变多发、多灶及跨区域、跨幽门多见（确诊率仅10%）。2012-6内镜下表现内镜下表现vgastritis-like maltomas 2012-6内镜下

7、表现内镜下表现vmultifocal atrophy pattern maltomas 2012-6内镜下表现内镜下表现vulcerative maltomas 2012-6内镜下表现内镜下表现vmultinodular maltoma vpolypoid maltoma 2012-6超声内镜超声内镜v内镜超声（eus）可以动态观察肿瘤胃壁浸润和分期，配合活检病理，使诊断更加准确可靠。敏感性90%,分期诊断正确率为88%,周围淋巴转移诊断正确性为85%. v胃淋巴瘤呈弥漫浸润，多局限于2-3层，增厚的胃壁呈境界清楚的低回声影，早期各层次仍保留原有特征。进展期5层结构显示不清。v明显优于体表b超

8、、ct、mri等检查v抗h pylori治疗后病变可减轻乃至消失, 胃黏膜五层结构可恢复正常, 超声胃镜是随访治疗结果最佳办法2012-6超声内镜超声内镜 (a) 胃镜显示沿胃体大弯侧分布的多个小的结节样病变；(b) eus显示胃黏膜层增厚(箭头)伴黏膜下层浅表性浸润 2012-6病理诊断病理诊断v组织病理学诊断是金标准组织病理学诊断是金标准v胃活检诊断困难胃活检诊断困难 容易发生漏取、误取容易发生漏取、误取 常规活检组织小、难以观察粘膜全层； 挤压变形的干扰 病变性质：粘膜下层、广泛浸润、多灶性 组织形态上与组织形态上与hp阳性慢性胃炎重叠阳性慢性胃炎重叠 2012-6病理诊断病理诊断v肿瘤

9、早期难与反应性淋巴增殖鉴别v活检时注意深取、重复取材，甚至圈套黏膜大块取材，或黏膜下切除（esd）v一般活检诊断阳性率为3050，粘膜大块活检可使诊断的阳性率达到80%v一次活检阴性不能否定诊断 malt淋巴瘤平均活检淋巴瘤平均活检3.3次次2012-6胃淋巴增殖症(glh)v胃淋巴增殖症(glh) 是指正常情况下无淋巴组织的胃黏膜在某种抗原性物质作用下出现的大量反应性的淋巴细胞集聚、淋巴滤泡形成的一组疾病。vglh 包括了部分胃低恶性黏膜相关淋巴样组织(malt) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于这两者之间的病变2012-6isaacson 的glh组织学分级标准分级分级 大大 体体 描描 述

10、述 形形 态态 学学 特特 点点 0 0级级 正常粘膜正常粘膜 无淋巴滤泡（无淋巴滤泡（lflf），固有膜（），固有膜（lplp） 内散在的浆细胞。内散在的浆细胞。级级 慢性活动性胃炎（慢性活动性胃炎（cagcag） 无无lflf及淋巴上皮病损（及淋巴上皮病损（lellel）；）； lplp内小淋巴细胞聚集。内小淋巴细胞聚集。 级级 滤泡性胃炎（滤泡性胃炎（cagcag伴伴lflf） 有明显的有明显的lflf，lplp内大量浆细胞，内大量浆细胞， 无无lellel。级级 可疑浸润，可能是反应性可疑浸润，可能是反应性 lflf周围小淋巴细胞弥漫浸润，周围小淋巴细胞弥漫浸润， 偶尔侵入腺管。偶尔侵

11、入腺管。级级 可疑浸润，可能是淋巴瘤可疑浸润，可能是淋巴瘤 lflf周围中心细胞样（周围中心细胞样（cclccl）细胞）细胞 弥漫浸润，少量弥漫浸润，少量lellel。级级 低恶性低恶性maltmalt淋巴瘤淋巴瘤 lplp内内cclccl弥漫浸润，明显的弥漫浸润，明显的lel lel 。2012-6与反应性淋巴增殖（rlh）区别 病理所见 gml rlh 淋巴滤泡 +中心细胞样细胞 + 淋巴上皮损害 + 浆细胞 + + 核内包涵体 + 免疫组化染色 单克隆ig 多克隆ig2012-6病理分类病理分类v2001年世界卫生组织（who）恶性淋巴瘤分类胃淋巴瘤malt结外边缘区b细胞淋巴瘤(38-

12、48%)（原低恶性malt淋巴瘤） 弥漫性大b细胞淋巴瘤(伴或不伴边缘区malt淋巴瘤) (45-59%)（原高恶性malt淋巴瘤）其他2012-6选材选材病理病理免疫组化免疫组化原位杂交原位杂交pcr 胃malt淋巴瘤的阶梯式诊断流程rt-pcr（适用于诊断不清的病例，主要用于区分（适用于诊断不清的病例，主要用于区分gml与与rhl）2012-6排除继发性淋巴瘤dawson原发性胃肠淋巴瘤诊断标准：（1）无浅表淋巴结肿大（2）无肝脾肿大（3）周围血白细胞分类正常（4）胸片无纵膈淋巴结肿大（5）手术时除区域淋巴结受累外，未发现其他肿块。治疗方案治疗方案2012-6胃malt淋巴瘤分期不同分期系

13、统比较2012-6根除根除hp治疗治疗v许多试验已经评价了抗生素治疗胃malt淋巴瘤的有效性，大约2/3局限性胃malt淋巴瘤患者在根除hp治疗后达到肿瘤完全缓解（cr）vstolte回顾总结了回顾总结了744例早期胃例早期胃malt淋巴瘤淋巴瘤, 抗抗hp后后71%可以治愈。可以治愈。v日本报告完全与部分缓解率为日本报告完全与部分缓解率为83% , 但每年约但每年约5%病例复发。病例复发。v个别报告根除个别报告根除hp甚至使胃外如唾液腺、十二指甚至使胃外如唾液腺、十二指肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退肠、小肠、直肠的淋巴瘤消退2012-6根除根除hp治疗治疗vwundisch等对e期胃malt淋巴

14、瘤进行抗生素根治h pylori治疗（n=120） w 116人(97%)经过一线的抗生素治疗hp得到根除, 而其余4人经过二线抗生素治疗后hp也得到了根治. w 80%的患者(96/120)经过抗hp治疗后获得cr 出现cr在应用抗生素治疗后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就获得cr 临床cr的患者5 a无复发率平均为71%(68%-81%)2012-6根除根除hp治疗治疗v根除根除hp方案方案vnccn推荐：一线推荐：一线ppi：质子泵抑制剂；rbc：枸橼酸铋雷尼替丁；a：阿莫西林；c：克拉霉素；m：甲硝唑；b：铋剂；f：呋喃唑酮2012-6根除根除hp治疗治疗v补救方案

15、补救方案l：左氧氟沙星；t：四环素2012-6根除根除hp治疗治疗vnccn推荐：i、ii期hp阳性患者，首选一线方案，若hp持续阳性可选择二线药物或rtv国内学者：补救方案或合并二线药物的四联治疗方案，必要时重复疗程，疗程长，剂量足v对于根除hp治疗后仍有残留病灶患者，可采取“watch and wait”的态度，但需符合国情。v如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除hp治疗可能是无效的，应考虑其他治疗。 liu对111名患者临床研究证明抗生素耐药的63名患者中, 42名发生了t(11;18)(q21;q21); 治疗有效的48名患者中仅有2名患者存在t(11;

16、18)(q21;q21). 2012-6放疗放疗v 对于对于h pylori根治无效或者不适用抗根治无效或者不适用抗h pylori治疗的患者治疗的患者, 首选放疗首选放疗v 有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结有效的照射野应包括全胃以及胃周淋巴结; 如果食管下如果食管下端或者十二指肠也受到侵犯端或者十二指肠也受到侵犯, 那么放射野应该相应的扩那么放射野应该相应的扩大大. v 治疗剂量通常为治疗剂量通常为30 gy左右左右w sloan-kettering癌症纪念医院：癌症纪念医院：51名名hp阴性的胃阴性的胃malt淋巴瘤患者淋巴瘤患者, 中位放疗剂量为中位放疗剂量为30 gy, 5 a无病

17、生存率、总无病生存率、总生存率和疾病特异生存率分别为生存率和疾病特异生存率分别为89%, 83%和和100%w park等等:6例例hp阴性阴性/抗抗hp治疗无效的治疗无效的期和期和期的胃期的胃malt淋巴瘤患者进行单一放射治疗淋巴瘤患者进行单一放射治疗. 中位照射剂量是中位照射剂量是30.6 gy, 照射胃及胃周淋巴结照射胃及胃周淋巴结4 wk时间时间, 结果显示所有结果显示所有患者治疗均有效患者治疗均有效, 6 a无瘤生存率无瘤生存率100%. 2012-6化疗化疗v早期胃malt淋巴瘤病灶比较局限, 多不使用单纯化疗，用于放疗有禁忌症、术后辅助治疗或联合其他治疗方法共同应用v应用抗生素复

18、发的患者, 单药化疗或放疗可以获得80%-90%的5 a生存率. 而多药联合化疗如chop, 可以治疗单药化疗仍然无效的患者v利妥昔单抗是一种能与cd20 抗原特异性结合的单克隆抗体，近来的多项研究显示，r-chop与单用chop 化疗相比可显著提高有效率、生存率及无瘤生存时间。2012-6化疗方案化疗方案chop+利妥昔单抗（首选）利妥昔单抗（首选）chop：环磷酰胺注射液750mg/m2，5%gs，静滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%gs，静滴，第1天长春新碱1.4mg/m2溶于0.9%ns，静注，第1天泼尼松50-100mg/m2口服，第1-5天（5d一疗程，3-4周重复，共6-8疗程）利妥昔单抗（美罗华）：利妥昔单抗（美罗华）：利妥昔单抗注射液375mg/m2，0.9%ns，静滴，每周1次，4周1疗程，共6-8疗程）2012-6推荐治疗方案推荐治疗方案2012-6手术治疗手术治疗优势优势直接切除肿瘤直接切除肿瘤更易于分级分期更易于分级分期指导治疗和判断预后指导治疗和判断预后预防放化疗的并发症预防放化疗的并发症提高存活率提高存活率takahashi 等等 85例例 5 a存活存活率分别为