肿瘤免疫治疗讲座

1、1 肿肿 瘤瘤 免免 疫疫 治治 疗疗 23 肿瘤免疫治疗是通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞的一种肿瘤治疗模式，属于肿瘤生物治疗范畴。 4 肿瘤免疫治疗研究的历史背景：肿瘤免疫治疗研究的历史背景：18911891年年: :纽约一名外科医生纽约一名外科医生william coleywilliam coley用细菌来治疗肿瘤的试验开用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。1940-50年代：年代：tsta（肿瘤特异性移植抗原）的提出。（肿瘤特异性移植抗原）的提出。1970年代：年代：il-2、细

2、胞及体液免疫抗肿瘤研究。、细胞及体液免疫抗肿瘤研究。1980年代：年代：steven. rosenberg. lak. til治疗黑色素瘤等肿瘤治疗黑色素瘤等肿瘤19841984年，美国国立癌症研究院史蒂夫年，美国国立癌症研究院史蒂夫罗森伯格罗森伯格(steve rosenberg)(steve rosenberg)团团队成功地用高剂量白细胞介素队成功地用高剂量白细胞介素2(il-2)2(il-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。疗带来一线曙光。1985年：年：生物治疗概念的提出生物治疗概念的提出5steven rosenberg says his30-

3、year push for an immune-based assaulton melanoma is working at last6 2010年 dendreon公司经历15年开发，花费十亿美元的治疗性肿瘤疫苗-provenge(sipuleucelt) 将成为首个在美国获准的治疗性肿瘤疫苗，用于治疗转移型激素难治性晚期前列腺肿瘤。 78tumour cell presentbroken up to release antigensapcapc recruits t cells able to recognise tumour antigensttthctlctl recognise an

4、d destroy other tumour cellsctlth cells educate other t/b cellsbab / adcc / cytokine attack910单克隆抗体抗肿瘤作用机制：apoptosis inductioncomplement-mediated cytotoxicityadccnkmconjugated to toxin / isotope11namemalignancytargetrituxanb cell lymphomacd20herceptinbreast, lymphomaher-2/neucampathb-cllcd52erbituxc

5、olo-rectalegfravastincolo-rectalvegfnamemalignancytargetmylotargamlcd33(calicheamicin)bexxarb cell lymphomacd20(131in / 90y)12疫苗策略疫苗策略-： 多肽多肽/蛋白质疫苗蛋白质疫苗 核酸疫苗核酸疫苗 dc疫苗疫苗细胞治疗细胞治疗 ：肿瘤特异性：肿瘤特异性 ctl 肿瘤诱导的肿瘤诱导的apc13complete regression of a large liver metastasis from kidney cancer in a patient treated wit

6、h il-2. regression is ongoing seven years laterrosenberg (2001) nature, 411;381-414effectiveness of multiple antigen vaccines patient with multiple metastatic melanomas treated with tyrosinase / gp100 / mart vaccine15161717转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗转移性恶性黑色素瘤的免疫治疗 18181. il-2治疗作用? 2. 治疗方案如何? 3.il-2相关毒性？1919 il-2

7、 600,000 or720,000 iu/kg 静滴静滴15 分分钟，钟， q8h ，共，共14 次次 休息休息6 -9 天后，继续同样治疗天后，继续同样治疗j clin oncol 1999; 17: 21052116202021212222orr: 16% cr: 6%4% 获得持久完全缓解.1998年，il-2 被 fda 批准治疗转移性黑色素瘤。232385 例晚期黑色素瘤病人随机 il-2 4.5 x 10 6u/m2 + ifn-alpha 3 x 106 u/m2 对比il-2 4.5 x 10 6u/m2pr: 5% vs 10% receiving il-2 alone v

8、s il-2/ifn-alpha (p = .30). il-2(10.2 months) vs il-2/ifn-alpha (9.7 months). j clin oncol 1993; 11:19691977.24242525in summary, ifn-a improves response rates but not os and cannot be recommended for treatment of metastatic malignant melanoma. 2626anti-ctl-a4 (anti-cd152)ipilimumab (mdx-010) tremeli

9、mumab (cp-675,206)27272828improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoman engl j med 2010292930303131ipilimumab +dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma323233333434mar. 25, 2011 the u.s. food and drug administration (fda) announced today its approval of a new

10、 treatment for advanced melanoma.-ipilimumab 352008年，naomi n. hunder9单独使用免疫疗法成功治愈晚期皮肤黑色素瘤。他们采用体外激活的自体ny-eso-1抗原特异性cd4+t细胞回输使黑色素瘤的肺部及腹腔转移灶完全消失，随访26个月未见复发。令人惊奇的是：ny-eso-1特异性 cd4+ t细胞输注治疗还可诱导自身t淋巴细胞产生针对黑色素瘤其它抗原mage-3 和mart-1的免疫反应。36chimeric antigen receptor (car)-engineered lymphocytes for cancer thera

11、py37肺癌免疫治疗系列临床研究介绍肺癌免疫治疗系列临床研究介绍 381. 特异性细胞过继免疫治疗 一项随机对照临床研究（n=113）til联合ril-2 治疗iia，iiia及iiib nsclc 3年生存率明显提高（p0.05) , mos (22.4m vs 14.1m)cancer.1996, 78:24425139404142434445gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237pd.*bms-936558/mdx-1106/ono-453846pd-1抗体：完全人源化igg4抗人体pd-1阻断抗体对pd-1具有高亲和力；阻断pd-l1(b

12、7-h1)和/或pd-l2(b7-dc)的结合阻断pd-1/pd-l1的相互作用使得抗肿瘤效果得以持续gettinger s, et al. 2012 esmo abstract 1237pd.ribas et al. nejm 2012; 366:2517-2519.47topalian et al, nejm 2012; 366;2443-2454.总人群总人群可评价疗效人群可评价疗效人群有效人群（有效人群（%）黑色素瘤黑色素瘤1049426（28）nsclc1227614（18）肾癌肾癌34339（27）抗抗pd-1所有治疗相关不良事件所有治疗相关不良事件70%3/4级治疗相关不良事件级

13、治疗相关不良事件14% 肺肺1% 腹泻腹泻1% 自身免疫自身免疫1%因不良事件中止治疗因不良事件中止治疗5%5级不良事件级不良事件 (肺肺)n=3484950515253anti-cd152 单抗ipilimumab (mdx-010) 5455 ipi + p/c p/c os con (n = 70) seq (n = 68) pbo (n = 66) median mo 11.01 11.56 9.99 p value 0.429 0.104j clin oncol 28:15s, 2010 (suppl; abstr 7531) 56蛋白疫苗：蛋白疫苗： a. mage-a3 蛋白疫苗

14、蛋白疫苗 30-50% nsclc表达mage-a3抗原。 jco报道一项随机，双盲，多中心对照研究（n=182），结果显示：mage-a3阳性的ib及ii期nsclc术后每周一次计次mage-a3蛋白疫苗治疗，随访个月，复发率明显降低（30.3vs 41.7%)j clin oncol (meeting abstracts) 2007;25:7554. 57585960magrit是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估mage-a3癌症免疫疗法用于ib期、ii期和iia期完全切除的mage-a3阳性非小细胞肺癌（nsclc）患者的疗效和安全性。该项研究在mage-a3阳性非小细胞肺癌（n

15、sclc）患者中开展，数据表明，与安慰剂相比，mage-a3未能显著延长整个mage-a3阳性群体（首个共同主要终点）和未接受化疗的mage-a3阳性患者群体（第二个共同主要终点）无病生存期（dfs），未能达到研究的首个和第二个共同主要终点。继续推进derma研究，以便确定出可能从mage-a3癌症免疫疗法中获益的一个黑色素瘤亚组群体61egf 疫苗：疫苗：50 例iiib期及 30例iv期患者接受疫苗治疗，结果年龄小于岁较大于岁的明显延长（15 m vs 7.4m,p0.001) 622. 肽疫苗：a. mucin-1 疫苗（ stimuvax ）iib/iv期nsclc一线化疗获益者l-b

16、lp25 疫苗ii期随机，对照研究（n=171）j clin oncol 2005;23:66746681 63646566676869初步 分析 1239 例患者，中位年龄 61 岁，65%的患者接受过同步放化疗，35%的患者接受了序贯放化疗。次要终点分析至疾病进展时间（ttp）和至症状进展时间（tsp）提示hr分别为 0.87（p=0.053）和 0.85（p=0.023）， l-blp25 组略有优势。在同步放化疗亚组（806 例）分析中，l-blp25 组中位 os 优于 安慰剂组（30.8 个月对 24.6 个月，hr=1.12， p=0.38）.然而在序贯放化疗亚组中，实验组却 劣

17、 于 安慰剂组（19.4 个 月 对 24.6 个 月 ，hr=1.09，p=0.663）。l-blp25 耐受性及安全性均佳，无免疫相关不良反应的报告。上述结果提示 ，l-blp25 在 期nsclc 中维持治疗的耐受性及安全性可，但并未达到主要终点。然而，同步放化疗亚组中试验组的生存临床获益却带来一线 希望，提示了该药物在特定患者中可有一定的临床应用前景。70b. htert 肽疫苗 gv1001：htert（611-626）及hr2822： htert（540-548）ii 期临床研究（n=26）， gv1001有1例完全缓解。 另一项研究：tert572y（n=22），其中，16/22

18、（76.2%)产生免疫反应。较未产生免疫反应者中位生存期明显延长（30.0月vs 4.1月）。journal of clinical oncology，2007，25（19）：2728-273471723. 肿瘤细胞疫苗：肿瘤细胞疫苗： a. tgf-2反义基因修饰的同种异基因瘤苗（反义基因修饰的同种异基因瘤苗（lucanix） phase ii study of belagenpumatucel-l, a transforming growth factor beta-2 antisense gene-modified allogeneic tumor cell vaccine in non

19、small-cell lung cancer j clin oncol 2006;24:47214730 737475 description ：purpose: this randomized phase iii trial is studying vaccine therapy to see how well it works compared with a placebo as maintenance therapy in treating subjects with stage iii or stage iv non-small cell lung cancer 76b. gm-csf