第六章病例对照研究

1、第六章第六章 病例对照研究病例对照研究 (case-control study)研究方法研究方法观观察察法法实实验验法法数数理理法法描述流行病学描述流行病学 分析流行病学分析流行病学 横断面调查横断面调查监测监测生态学研究生态学研究病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究实验流行病学实验流行病学 临床试验临床试验现场试验现场试验社区干预项目社区干预项目理论流行病学理论流行病学 产生假设产生假设 检验假设检验假设 验证假设验证假设 一、概述一、概述（一）概念（一）概念 病例对照研究的基本思想是比较某病例对照研究的基本思想是比较某病患者人群（病例组）与非患者人群病患者人群（病例组）与非患者人群（对

2、照组）（对照组）暴露暴露于某些可疑危险因素的于某些可疑危险因素的差异，从而检验该暴露因素与所研究疾差异，从而检验该暴露因素与所研究疾病间是否存在联系。病间是否存在联系。 暴露（暴露（exposure）是流行病学的一个术）是流行病学的一个术语。它是指研究对象接触于某些因素或具语。它是指研究对象接触于某些因素或具备某些特征或处于某种状态，这些因素、备某些特征或处于某种状态，这些因素、特征、状态即为暴露因素。暴露因素可以特征、状态即为暴露因素。暴露因素可以是有害的（危险因素），也可以是有益的是有害的（危险因素），也可以是有益的（保护因素），有人称之为研究变量（保护因素），有人称之为研究变量（vari

3、able）。）。病例病例对照对照+比较 人数 暴露 疾病调查方向：收集回顾性回顾性资料 aa/(a+c) c bb/(b+d) d （二）基本原理（二）基本原理 病例对照研究基本原理示意图：病例对照研究基本原理示意图：比较暴露率差异比较暴露率差异 因因 果果（三）病例对照研究的特点（三）病例对照研究的特点 1、该研究属于观察性研究中分析流行、该研究属于观察性研究中分析流行病学研究方法之一，必须设立比较组；病学研究方法之一，必须设立比较组； 2、从时序上看，是一种、从时序上看，是一种回顾性回顾性的，从的，从果至因果至因的研究；的研究； 3、只能分析暴露与疾病是否存在联系，、只能分析暴露与疾病是否

4、存在联系，不能证实该联系是否是因果联系。不能证实该联系是否是因果联系。二、病例对照研究的设计与实施二、病例对照研究的设计与实施 研究对象的选择研究对象的选择 对照的设置对照的设置 样本含量的估计样本含量的估计 收集暴露资料收集暴露资料（一）研究对象的选择（一）研究对象的选择 1、病例的选择、病例的选择 （1）首先制定统一、明确的诊断和入选标准）首先制定统一、明确的诊断和入选标准 诊断标准：如肺癌诊断标准：如肺癌,规定影像学诊断还是病理组织规定影像学诊断还是病理组织 学诊断；学诊断； 入选标准：对其它特征的规定如年龄、病情轻重等。入选标准：对其它特征的规定如年龄、病情轻重等。 （2）来源来源 以

5、医院为基础以医院为基础 门诊及住院病人。门诊及住院病人。 易获得、合作性好、节省费用，但易发生选择必性易获得、合作性好、节省费用，但易发生选择必性 偏倚。偏倚。 以社区为基础以社区为基础 从社区一般人群的普查或抽查从社区一般人群的普查或抽查 获得病人。获得病人。 （3）种类种类 包括新发病例、现患病例与死亡病例。包括新发病例、现患病例与死亡病例。 优先选择新发病例优先选择新发病例，其原因：，其原因： 发病时间较近，对暴露史回忆较为准确；发病时间较近，对暴露史回忆较为准确； 尚未受到决定生存的因素影响；尚未受到决定生存的因素影响； 现患病例由于多年患病，可能已经改变了自身现患病例由于多年患病，可

6、能已经改变了自身的暴露情况；的暴露情况； 死亡病例的暴露信息由家属提供，准确性较差。死亡病例的暴露信息由家属提供，准确性较差。2、对照组的选择、对照组的选择 （1）原则）原则 有代表性，能代表产生病例的人群的总体；有代表性，能代表产生病例的人群的总体； 有有可比性，除研究因素外，其他条件尽量与病例组一致。可比性，除研究因素外，其他条件尽量与病例组一致。 （2）来源）来源 研究的总体人群或抽样人群中具代表性的非病研究的总体人群或抽样人群中具代表性的非病例；例；医院内其他疾病患者；医院内其他疾病患者； 病例的同胞、亲属、配偶、病例的同胞、亲属、配偶、同事、同学等；同事、同学等；（3）对照的设置）对

7、照的设置 成组对照成组对照 即为一组病例选择一组对照，对照即为一组病例选择一组对照，对照组的人数应等于或多于病例组。组的人数应等于或多于病例组。 配比（配比（matching）采用特殊的限制性方法，强）采用特殊的限制性方法，强制对照与病例在某些特征上保持一致，达到控制混制对照与病例在某些特征上保持一致，达到控制混杂偏倚的目的。杂偏倚的目的。配比因素配比因素 需要在病例与对照间保持一致的那些特征，常常需要在病例与对照间保持一致的那些特征，常常是一些可疑的混杂因素。是一些可疑的混杂因素。配比方式配比方式 ： 频数配比频数配比 个体配比（个体配比（1：1、1：2、1：3、1：4）过度配比（过度配比（

8、overmatching）将不需要配比的因素也作为匹）将不需要配比的因素也作为匹配变量，甚至将欲研究的危险因素也进行匹配而导致研究失配变量，甚至将欲研究的危险因素也进行匹配而导致研究失败的情况称为配比过度。败的情况称为配比过度。 例：例： 1：4 配比病例对照研究配比病例对照研究vincent 医院医院 herbst妇产科医师妇产科医师8例阴道腺例阴道腺 癌病例癌病例32个对照个对照（同一医院，出生时间不（同一医院，出生时间不超过超过5天的人）天的人）母亲年龄母亲年龄 哺乳哺乳 孕期孕期x线线 流产史流产史 怀孕出血史怀孕出血史孕期服用过己烯雌酚孕期服用过己烯雌酚(or=28.0， p6.63

9、，则，则p0.01 结论为拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学显著性差异，研结论为拒绝无效假设，即两组暴露率差异有统计学显著性差异，研究因素究因素e与疾病与疾病d之间存在关联。之间存在关联。 估计关联强度估计关联强度 or=ad/bc=2.20 总体总体or的可信区间的可信区间 a.woolf自然对数转换法自然对数转换法 var(lnor)=1/a+1/b+1/c+1/d= 0.0826 exp(1.3218,0.2252)=3.75,1.25 or95%c.i.=1.253.75 b.miettnen法法2252. 03218. 12874. 096. 12 . 2lnln96. 1ln.

10、%95lnorvaroricorv不匹配分层的资料分析不匹配分层的资料分析q 资料整理形式：资料整理形式：如表如表5-8表表5-8 病例对照研究分层资料整理表病例对照研究分层资料整理表 暴露特征暴露特征i层的发病情况层的发病情况合计合计病例病例对照对照有有aibin1i无无cidin0i合计合计m1im0itiq 举例：举例：如表如表5-9表表5-9 按年龄分层的结果按年龄分层的结果 or1=2.80 or2=2.78=40岁服oc未服oc合计服oc未服oc合计病例21(a1)26(b1)47(m11)1888106对照17(c1)59(d1)76(m01)795102合计 38(n11)85

11、(n01)123(n1)2518320840岁40岁mi2688对照599540岁40岁oc177对照5995表表5-10 年龄与年龄与oc的关系的关系表5-1 年龄与mi的关系 or=3.91, x2=8.89 ，说明年龄与口服避孕药也有联系。，说明年龄与口服避孕药也有联系。 or=0.48,x2=7.27 ，说明年龄与，说明年龄与mi有联系（小年龄有保护）。有联系（小年龄有保护）。q分层资料分析方法：分层资料分析方法： ）对各层单独分析）对各层单独分析 计算方法同不匹配不分层资料。计算方法同不匹配不分层资料。 ）计算总的卡方值）计算总的卡方值 x2mh = ai - e(ai)2 / v

12、(ai) (5.11) 式中：式中：e(ai)为为 ai 的理论值（的理论值（eai = m1in1i / ti） (ai)为为 ai 的方差的方差 x2mh =11.79 （x2 0.05，3）=7.81， （x2 0.01，3）=11.34， ）计算总的值）计算总的值 iiiiiiiittnnmmaiv120101)1()(ormh = (aidi / ti) / (bici / ti) (5.10) ormh = 2.792.20（分层前的值）（分层前的值）4）总体）总体or95的可信区间的可信区间表明由于混杂因素（年龄）的作用，减弱了联系强度。表明由于混杂因素（年龄）的作用，减弱了联系

13、强度。分层的方法分层的方法按按混杂因素混杂因素的有无进行分层。的有无进行分层。分层的目的分层的目的控制混杂因素的控制混杂因素的混杂作用混杂作用。2/96.11,mhxmhorloruor（四）（四）1：1 配比资料分析配比资料分析 1. 配比资料的对子不宜拆开，资料整理见下表：配比资料的对子不宜拆开，资料整理见下表： 1：1 配比资料整理表配比资料整理表 病病 例例 + 合计合计对照对照 + a b a+b c d c+d 合计合计 a+c b+d a+b+c+d 表中表中+、 表示暴露的有无，表示暴露的有无，a、b、c、d 均为对子数。均为对子数。 2. 2 检验，用检验，用mcnemar公

14、式计算。公式计算。 2=（b-c）2/(b+c) 3.or值的计算：值的计算： or=c/b 4.计算计算or值值95%可信区间：可信区间： 仍用仍用miettinen方法。方法。 例：用例：用1：1 配比的病例对照研究方法研究口服避孕药配比的病例对照研究方法研究口服避孕药与血栓栓塞的关系，共调查与血栓栓塞的关系，共调查175个对子，资料见下表：个对子，资料见下表： 口服避孕药与血栓栓塞的关系口服避孕药与血栓栓塞的关系 血栓病例血栓病例 避孕药史避孕药史+ 避孕药史避孕药史 对对 避孕药史避孕药史+ 10 13 照照 避孕药史避孕药史 57 95 2=（13-57）2/（13+57）=27.6

15、6，p0.001。 or=57/13=4.4 or95%可信区间：可信区间： 2.537.67结论：口服避孕药与血栓栓塞的形成有联系，有口服避孕药史者发结论：口服避孕药与血栓栓塞的形成有联系，有口服避孕药史者发 生血栓栓塞的危险性是未服者的生血栓栓塞的危险性是未服者的4.4倍。倍。 四、病例对照研究的优缺点四、病例对照研究的优缺点 （一）优点（一）优点 1、节省人力、物力，较易于组织实施。、节省人力、物力，较易于组织实施。 2、得结果快，适用于慢性病的研究。、得结果快，适用于慢性病的研究。 3、所需样本量较少，适用于罕见病的研究。、所需样本量较少，适用于罕见病的研究。 4、可同时研究多种因素与

16、某疾病间的关系。、可同时研究多种因素与某疾病间的关系。 （二）缺点（二）缺点 1、容易产生各种偏倚，选择病例时容易发生选择偏倚，收、容易产生各种偏倚，选择病例时容易发生选择偏倚，收集资料时容易出现信息偏倚。集资料时容易出现信息偏倚。 2、由于是从果到因的回顾性研究，并且暴露与疾病的时间、由于是从果到因的回顾性研究，并且暴露与疾病的时间先后有时难以判断，不能直接得到因果联系的结论。先后有时难以判断，不能直接得到因果联系的结论。五、流行病学研究方法的正确选择五、流行病学研究方法的正确选择 正确选择研究方法的三个前提：正确选择研究方法的三个前提：（1 1）研究工作目的明确；）研究工作目的明确；（2

17、2）充分认识流行病学各类方法的特点及）充分认识流行病学各类方法的特点及适用性；适用性；（3 3）正确估计实施研究课题的主客观条）正确估计实施研究课题的主客观条件。件。 “反反 应应 停停” ” 灾灾 难难 2020世纪世纪5050年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠年代，科学家推出一种新药，据说它能在妊娠期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名期控制精神紧张，防止孕妇恶心，并且有安眠作用。这药名叫叫“反应停反应停”（沙利度胺、沙利度胺、酞胺哌啶酮、酞胺哌啶酮、thalidomidethalidomide），），19571957年首次被用于处方。年首次被用于处方。到了到了1960

18、1960年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形年，医生们对很多新生儿四肢缩短和其他畸形开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了开始产生警觉。究其原因是孕妇服用了“反应停反应停”。该药在。该药在19611961年被禁用，但当时全世界约有年被禁用，但当时全世界约有80008000名婴儿已经受害。名婴儿已经受害。经过很长一段时间法律上的交锋，开发经过很长一段时间法律上的交锋，开发“反应停反应停”的医的医药公司同意赔偿受害者的损失。药公司同意赔偿受害者的损失。 “ “反应停反应停”事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何事件是一次惨痛的教训。它提醒人们，任何新药在用于临床之前必须经过彻底检验。新药在用于临床

19、之前必须经过彻底检验。流行病学研流行病学研 究实例之一究实例之一分子式分子式反应停反应停主要畸形主要畸形个人观察个人观察信访信访例数例数% %例数例数% %手臂手臂434352.452.410310350.750.7手臂与腿手臂与腿232328.128.1606029.629.6手臂、腿、耳手臂、腿、耳2 22.42.47 73.43.4手臂与耳手臂与耳3 33.73.710104.94.9耳耳7 78.58.514146.96.9腿腿1 11.21.24 42.02.0其他畸形其他畸形3 33.73.75 52.52.5合合 计计4242203203反应停引起的主要畸形的构成比反应停引起的主

20、要畸形的构成比合并畸形合并畸形例数例数合并畸形合并畸形例数例数幽门幽门2 2无脑无脑2 2十二指肠狭窄十二指肠狭窄3 3心脏心脏1717十二指肠闭锁十二指肠闭锁3 3小脑小脑3 3食道闭锁食道闭锁2 2眼眼1 1肛门闭锁肛门闭锁1717鼻鼻1 1203203个短肢畸形病例中合并其他畸形个短肢畸形病例中合并其他畸形反应停销售量与短肢畸形数的关系反应停销售量与短肢畸形数的关系国家国家反应停销售量（公斤）反应停销售量（公斤）短肢畸形病例数短肢畸形病例数奥地利奥地利2072078 8比利时比利时2582582626英国英国57695769349349荷兰荷兰1401402525挪威挪威60601111葡萄牙葡萄牙37372 2瑞士瑞士1131136 6西德西德300993009950005000美国美国252510+710+7* * 反应停从国外购来反应停从国外购来地区地区1949-19591949-1959195919591960196019611961三年总计三年总计波恩波恩2 2191950507171不来梅不来梅4 420202424法兰克福法兰克福1 14 4111