《现代分子生物学》课件第八章疾病与人类健康1_百.

1、 第八章疾病与人央健庚 现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关 获得性基因病 A A 经典单基因病：经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生 了缺陷等位基因，女山 地中海贫血、白化病 A A 多基因病：多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的 环境因子之间的相互作用，如：高血压、糖尿病 获得性基因病：获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的 传染病，如肝炎、艾滋病 Contents 人类疾病都是：“基因病” 经典单基因病 多基因病 肿瘤与癌症 人免疫缺损病毒 - HIV 乙型肝炎病毒HBV 第一节肿瘤与癌症 癌基因(oneogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因 抑癌基因(t

2、umor suppressor gene )濂饬嚼竽院 *0ifarj Mod col ty 良性肿瘤与恶性肿瘤区别 良性肿瘤 1.成长特性： a往往膨胀性或外生性生长，生长速度：通常缓慢生长。 b边界淸晰，常有包膜。质地与色泽接近正常组织。 c一般不侵袭，少数局部侵袭。不转移。 d复发：完整切除，一般不复发。 2.组织学特点： a斥化良亦;无明显异型性。排列规则，极性保持良好。 b细胞数量较少。核膜通常较薄。 c染色质细腻，较少。核仁不增多，不变人。核分裂相 不易见到。 功能代谢：除分泌性肿瘤以外，一般代谢正常。 对机体影响：除生长在要害部位外，一般影响不大。 恶性肿瘤 1 成长特性： a生

3、长方式多为侵袭性生长。生长速度较快，常无止境。 b边界不清，常无包膜。质地色泽通常与正常组织差别 较大。 c一般者有侵袭与蔓延现象。一般多有转移。 d治疗不及时，常易复发。 2.组织学特点： a分化不五，常有异型性。细胞排列极性紊乱，排列不 规则。 c细胞数量丰富而致密。核膜增厚。 d染色质深染，增多。核仁粗大，数量增多。核分裂增 多，或出现不典型核分裂。 功能代谢：核酸代谢旺盛，酶谱改变，常异常代谢。 对机体影响：无论发生在何处，对机体影响很大 注：浸润和转移是恶性肿瘤的最主要的特征。 6 淹饬瑶竽院 Mod col Un /cr3 ty 、癌基因 癌基因的分类 病毒癌 基因：(virus

4、oncogene, v-onc) DNA病毒、RNA病毒(反转录病毒) 细胞转化基因：(cellular-oncogpne, c-onc) ()反转录病毒致癌基因(P294) Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒(后称劳斯肉 瘤病毒RSV),研究证明它是一种反转录病毒, 在接种给鸡后诱发肉瘤 1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔喫 L 1、反转录病毒颗粒结构 2、反转录病毒基因组结构 正常的病毒基因 癌基因 env LTR 图8-2反转录病毒颗粒示童图 长末端 重复序列 LTR 跡驚怎盅警箴鶯蠹严 (P295) 3、反转录病毒的复制 表8 -1 部分c - one和v - one基因编码区比较

5、 基 因 c - one中的 密码子数 v one中的 密码子数 不相同 氨基酸数 相似性 /% v - one 中 缺失的区域 mos 369 369 11 97 无 Ha ras 189 189 3 98 X K 一 ras 189 189 7 96 无 sis 220 220 18 92 无 myc 417 417 2 99 无 STC 533 514 16 97 C端 980 930 20 99 C端 erbB 1 210 600 99 83 N端、C端 erbA 408 396 22 95 N端 myb 640 372 11 97 N端、C端 ()细胞转化基因 细胞转化基因实质上就是

6、由一类原癌基因突变而 来。 当原癌基因在某些外界因素(如放射线、化学 致癌物等)的作用下，发生数量和结构上的微细变化, 形成了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化 为肿瘤细胞。 1、原癌基因 相关的正常基因，是维持机体正常生命活动所必须 的，在进化上高度保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增 多或活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。 原癌基因的特点： 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现; 正常情况下表达水平很低； 原癌基 (proto-oncogene )是细胞内与细胞增殖 |T71 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。 原癌基因的分类

7、: 根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为: 与膜结合的蛋白，如SM基因产物； 可溶性蛋白，如mos基因产物； 核蛋白，如myc基因产物。 根据原癌基因表达产物的功能，可分为： 蛋白激酶类，女口Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） 生长因子类 生长因子受体类 GTP结合蛋白类，如Ras家族 核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 未知功能类 原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达-癌基因？ ？ 当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。 EGF 受体(erbB) Src (src) 白 B“2 录调控因子 线粒体 细胞凋门调控 如B

8、C12 M Ra: kaD Ras (ras) 蛋白贵激蜩或 激酶活化蛋乂 细胞周期调控珂白 Beydin D I 生长厨子 P 如 PDGFl 生长因子受体 图8-9 心 基因的点虫变及转化活性分析 2、原癌基因的激活机制(P302) 蛋白质活性 蛋白质未变 增强子功 与强启动子基 人人提高 化，但总量 能使癌基 因相融合，提 大大提高 因高效表 高癌基因表达 1达 效率 (1)点突变 _ “ 第一外显子一 第二外显子 W 11 12 】3 60 61 62 原 GCC GCC GGT- GGC ( (A(i GAG 丙氮酸 丙何酸 甘氨酸 甘氨漲 谷氨酰胺 谷埶酸- 膀胱腔 GCC GTC

9、 GGT- -GGC CAG GAG CHFS 内娠酸 缄氨酸 甘氮酸 甘氮酸 谷矢酰滋 谷氛酸+ -GCC 丙氨酸 GTC 嫌氮酸 GGT 甘氨酸 GGC 甘熬酸 CTG 亮氨酸 GAG 谷氮酸 MSV-H-ra -GCC AGA GGT GGC CTG GAG- 丙奴酸 糅氨酸 廿氨酸 甘氨酸 亮埶酸 谷氨酸 乳腺癌 GCC GAA GGT- GGC ? GAG NMU-H-ss 丙奴酸 谷氨酸 甘奴厳 甘氨酸 ? 谷気酸+ 脈 C-Kss GCT GGT GGC GGT CAA GAA 为奴駿 甘氨酸 甘氨酸 甘氨酸 谷岂酰胺 谷氮艘- 帥 ffSCKras GCT TGT GGC GG

10、T CAA GAA 丙氨酸 半胱氨 甘氮酸 甘氮酸 谷氨狀胺 谷氮威+ 大肠癌 OCT GTT GGC -GGT CAA GAA 原癌基 碱基缺失或 单碱基突变 基因扩增 染色体重排 rm 图8-9 心 基因的点虫变及转化活性分析 C-K-心 丙氮酸 颔氨酸 甘氨酸 甘氨酸 谷氮酰胺 谷氨酸+ MSV-K-g -GCT AGT GGC GGT CAA GAA 内氨酸 丝富酸 甘氨战 甘氨酸 谷氨酸胺 谷奴酸+ * 8 (2) LTR (long terminal repeat)插入 强启动子 (a) Promoter ineortion Exon 2 c-myc Exon c-myc 3* D

11、efective provirus from an infecting retrovirus RNA transcript promoted from right-hand viral LTR (b) Enhancer insertions (3) 基因重排(rearrange) 5* I genes sequences * 8 antibody H chains H chain .enhancer 蛋白质结构未变化，但总量大大提高(4) 缺失(Deletion) /一些原癌基因5上 游存在负调控序列, (-) oncogen e Deletion 该序列的缺失或突变 ,则丧失抑制癌基因 表达

12、的能力。 Normal cance Brukitt淋巴瘤中 因负调控序列 缺失或LTR插入而增 强表达。 (5)基因扩增 使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。 原癌基因 基因扩增 3、基因互作与癌基因表达 （1）染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级 结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的 空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时, 往往不易形成有利于高效转录的空间结构。 基因领域：基因与基因之间的间隔距离 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录方 向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所必 需的染色

13、质结构的形成，从而使这两个基因中的一 个或两个均不能转录或转录活性显著降低。 0.3kb - 5kb,最佳间隔距离与两个基因的总长度 成正相关。图8-11许多原癌基因参与细胞信号转导过程 （2）原癌基因终产物对基因表达的调控 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调 控作用； 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用 癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： 癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体 作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； 癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而 在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； 癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径 对外

14、源刺激信号的需求。 （3） 抑癌基因产物对原癌基因的调控Jp5Jp53, R53, R5 （4） 外源信号对原癌基因表达的影响 PDGF冬体 EGF 受体(erbB MCSF受体勾 / _ RM S 口 (H-ras) (N-ras) (K-ras) Src白激酶 S） PDGF EGF M-CSF 生长因子 厂以 生长因子受体类，具 GTP结合蛋白 与膜或细血丹架 有酪氨酸特异性蛋 相偶联的酩氨幣 白激肺活性 特异蛋白激酶 wvcj 甲状腺激索 11 、丄, 1 Iraf 命. 受体（erbA） Uun】 固醉类激素受体核蛋白 细胞质酪氨酸蛋白激篦 细胞质丝/苏奴 酸蛋白激酣 丿 图8-11

15、许多原癌基因参与细胞信号转导过程 第一节肿瘤与癌症 癌基因(oncogene) 反转录病毒致癌基因 细胞转化基因 抑癌基因(tumor suppressor gene 二、抑癌基因 抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌 基因：是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。 如:Rb抑癌基因、抑癌基因p53切MUI Som, Al ngm* 抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： 在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起 正调控作用； 在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在 细胞水平上是隐性的， 在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生 在体细胞中，也可能

16、发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。 Normal cell growth Copies of the tumor- suppressorgene an both homologues mutated Normal can growth Loss of growth con trol Mormal cell growth Normal cell growth 、/ Mutated proto (RRY oncogene has 100/ become oncogene Loss of growth control (b) 癌症的多阶段发生学说癌症的多阶段发生

17、学说( (mu It i-stage) Copyright Tho H.H Componioo. Ino. P gp120 and gp41 gp41 is fusogen that spans the membranegpl20 Membrane: host derived 图8 - 15 HIV - I在人体细胞内的复制和侵染过程示意图 三、HIV的复制 Cell entry: CD4 molecules bind HIV-1 virions via gpl20 Tcell Balter 1996 Science 274:1988 RNA envelope t 汀Mcdpise Cycle

18、 of HIV VIRAL BUDO( (rG plasnai membrano of心I曲 I HAN SLA HON TRANSIAIION RNA DNA TRANSCRIPTION 沪 HOST CCll RHA POIWERASC MAKES MANY RNA COAES new progeny virus pAdctes each confining revemo transchpUM smIe-stfAided RNA tttrov nrt ENTRY INTO CEIL AND LOSS v tfvEioee LOSS OF VWAL CAPSID ASSEMBLY cnvc*ope ciolcin Mpskl pfQtoin ntegrred DNA DNA DNA SYNTXSISOfA DSAFHAANDTH8HA OSADNA DOUBLE HEU