计算化学方法确定天然产物绝对构型

1、计算化学方法确定天然产物绝对构型计算化学方法确定天然产物绝对构型天然产物绝对天然产物绝对构型确定方法构型确定方法存在问题存在问题计算化学方法计算化学方法的计算内容的计算内容单晶获得并非绝对单晶获得并非绝对需要手性中心为仲羟基需要手性中心为仲羟基需要有参考化合物需要有参考化合物X-ray单晶衍射单晶衍射衍生化的衍生化的NMR（如（如Mosher法）法）旋光值和旋光值和CD谱谱CD谱谱旋光值旋光值NMR数据数据VCD谱谱计算计算ECD，VCD和和OR的比较的比较适用对象适用对象波长范波长范围围样品量样品量计算量计算量缺点缺点OR所有手性化合所有手性化合物物589.6 nm110 mg计算激发态的性

2、计算激发态的性质，精度要求非质，精度要求非常高，计算量庞常高，计算量庞大，耗时。大，耗时。柔性化合物中，当出现柔性化合物中，当出现不同构象间的结果相反不同构象间的结果相反时不适用。时不适用。ECD含含UV/Vis发色发色团的化合物团的化合物200400 nmsub-g计算激发态性质，计算激发态性质，精度略低于精度略低于OR。不适用于不含发色团的不适用于不含发色团的化合物；化合物；柔性化合物的计算量非柔性化合物的计算量非常大。常大。VCD不需要结构中不需要结构中含有含有UV/Vis发发色团色团9002000 cm-110 mg只需计算电子基只需计算电子基态的性质，相对态的性质，相对简单。简单。样

3、品量大，采集时间长样品量大，采集时间长(1 h)，只能通过计算，只能通过计算的方法确定绝对构型。的方法确定绝对构型。手性分子的旋光性手性分子的旋光性n手性分子的旋光性主要变现为对左右偏振光的影响，主手性分子的旋光性主要变现为对左右偏振光的影响，主要有以下几个方面要有以下几个方面1. 旋转角度改变旋转角度改变旋光值（旋光值（OR）。）。2. 摩尔吸收系数的差别（按照吸收光的波长范围的不同又可分为摩尔吸收系数的差别（按照吸收光的波长范围的不同又可分为两种情况）两种情况）2.1 可见和紫外光的吸收（与分子内电子能级跃迁有关）可见和紫外光的吸收（与分子内电子能级跃迁有关）ECD。2.2 红外光的吸收（

4、与分子振动和转动有关）红外光的吸收（与分子振动和转动有关）VCD。3. 散射截面的差别散射截面的差别拉曼光谱（拉曼光谱（ROA）。）。旋光性的计算旋光性的计算n光与分子的相互作用可引起分子从基态跃迁至激发态，而电子光与分子的相互作用可引起分子从基态跃迁至激发态，而电子跃迁的一阶导数为电偶极矩跃迁的一阶导数为电偶极矩( )跃迁过程，其二阶导数为磁偶极跃迁过程，其二阶导数为磁偶极矩矩( )和电四极矩和电四极矩( )跃迁过程。跃迁过程。n旋光性计算：以量子力学为基础，采用各种简化模型，将这三旋光性计算：以量子力学为基础，采用各种简化模型，将这三个物理量近似的依附与分子中的原子、化学键或整个分子上个物

5、理量近似的依附与分子中的原子、化学键或整个分子上（而有所谓的原子模型，键模型和分子轨道模型），然后通过（而有所谓的原子模型，键模型和分子轨道模型），然后通过相应的公式计算旋光值，相应的公式计算旋光值，CD，VCD或或ROA谱。谱。umQ计算公式计算公式nORnECDnVCD一般计算过程一般计算过程1.构象搜索构象搜索 （MM 和和 QM方法）方法）2.各个构象的小基组优化和能量计算各个构象的小基组优化和能量计算3.结合能量和结合能量和NOE实验的结果确定最可能的一系列构象实验的结果确定最可能的一系列构象4.进一步采用大基组进行结构优化和能量计算进一步采用大基组进行结构优化和能量计算5.将以上得

6、到的构象进行将以上得到的构象进行各种分子性质的计算各种分子性质的计算6.根据根据Boltzmann Weighting进行权重分析，并拟合得到最终的分子进行权重分析，并拟合得到最终的分子性质（如旋光值等）性质（如旋光值等）7.将得到的计算结果与实验结果进行比较判断将得到的计算结果与实验结果进行比较判断获取初始结构获取初始结构nChemOfficen晶体结构晶体结构nGaussviewnHyperChemnSybyl输入文件中的分子坐标输入文件中的分子坐标n获取方式：获取方式：n晶体数据转化晶体数据转化n通过标准键长、键角、二面角等数据直接录通过标准键长、键角、二面角等数据直接录入入n通过分子图

7、形软件获取通过分子图形软件获取n分子坐标的形式：分子坐标的形式：n笛卡尔坐标笛卡尔坐标n内坐标内坐标常见软件中分子坐标的形式常见软件中分子坐标的形式# HF/AM1 opt testH2O Gaussian 09 内坐标内坐标 0 1O 0 -7.948093 0.314000 0.000000H 0 -8.763889 -0.157000 0.000000H 0 -7.132297 -0.157000 -0.000000# opt am1 testH2O Gaussian 09 笛卡尔坐标笛卡尔坐标0 1 O H 1 0.94200006 H 1 0.94200006 2 120.00000

8、424HETATM 1 O 1 -7.948 0.314 0.000 OHETATM 2 H 1 -8.764 -0.157 0.000 HHETATM 3 H 1 -7.132 -0.157 -0.000 HCONECT 1 2 3CONECT 2 1CONECT 3 1ENDforcefield mm+sys 0 0 1view 40 1.5542 54.41691 15.58309 0.9138261 0.1261108 -0.3860284 -0.1219339 0.9919069 0.0353956 0.387368 0.01472454 0.9218076 0.59791 -0.1

9、6621 -55.244seed -1111mol 1atom 1 - O * - 0 -0.6093295 0.2390671 0 2 2 s 3 satom 2 - H * - 0 -0.7784256 0.3381924 0 1 1 s Hyperchematom 3 - H * - 0 -0.4489796 0.3440233 0 1 1 sendmol 1HETATM 1 O 1 -0.609 0.239 0.000CONECT 2 1CONECT 3 1END Brookhaven PDB 1. 构象搜索构象搜索n构象构象(conformation)：在没有改变化学键的条件下发生的

10、分子形态变：在没有改变化学键的条件下发生的分子形态变化，可以是单键旋转而形成原子空间排列状态变化。化，可以是单键旋转而形成原子空间排列状态变化。n在实际体系中，化合物分子以无数个构象体在实际体系中，化合物分子以无数个构象体(conformers)存在，且处于存在，且处于快速平衡状态。快速平衡状态。n影响构象状态的因素：单键旋转时的扭转张力、角张力、立体张力，未影响构象状态的因素：单键旋转时的扭转张力、角张力、立体张力，未结合基团间的氢键、偶极、共轭等作用。结合基团间的氢键、偶极、共轭等作用。n构象异构体之间的能量差约为：构象异构体之间的能量差约为：442 KJ/mol。n优势构象优势构象：能量

11、较低且在平衡体系中比例较高的构象。：能量较低且在平衡体系中比例较高的构象。n禁阻构象禁阻构象：能量上不可能存在的构象。：能量上不可能存在的构象。1. 构象搜索构象搜索n势能面势能面(Potential Energy Surface)：由势能对全部原子的可能位：由势能对全部原子的可能位置所构成的一个超平面，其中原子的位置可以用置所构成的一个超平面，其中原子的位置可以用3N-6个坐标来表示。个坐标来表示。1. 构象搜索构象搜索方法方法n分子力学方法分子力学方法(Molecular Mechanism, MM)n系统搜索法系统搜索法(Systematic search)n随机搜索法随机搜索法(Ran

12、dom search)n分子动力学方法分子动力学方法(Molecular Dynamics, MD)n模拟淬火法模拟淬火法 (Quenched Annealing)n模拟退火法模拟退火法 (Simulated Annealing)nMonte Carlo法法n量子化学方法量子化学方法(Quantum Chemistry, QC)n系统搜索法系统搜索法n链状结构部分：对任何可旋转键，按照一定间隔的二面角旋链状结构部分：对任何可旋转键，按照一定间隔的二面角旋转转 （grid search）。）。n环状结构部分：断开其中的一根键，再按照链状的搜索方法环状结构部分：断开其中的一根键，再按照链状的搜索方

13、法进行搜索，最后将做的构象根据断开键处两个原子间距是否进行搜索，最后将做的构象根据断开键处两个原子间距是否能成键作为筛选标准。能成键作为筛选标准。n对于环状结构部分和链状结构的搜索，在不同的计算软件中都做对于环状结构部分和链状结构的搜索，在不同的计算软件中都做了相应的较多优化，例如检查空间位阻、拐角摆动算法、采用固了相应的较多优化，例如检查空间位阻、拐角摆动算法、采用固定模板搜索、对称性限制等，从而加快搜索时间，提高搜索效率。定模板搜索、对称性限制等，从而加快搜索时间，提高搜索效率。n常用软件：常用软件：MULTIC, CONFLEX, CONFIRM, SYBYL。n随机搜索法随机搜索法n理

14、论上只要搜索足够的数目，可以得到全理论上只要搜索足够的数目，可以得到全局极小。局极小。n主要三步骤：主要三步骤：n选取初始构象：一般选择已优化好的构象，选取初始构象：一般选择已优化好的构象，或者是上次找到的最低能构象。或者是上次找到的最低能构象。n改变分子坐标：可通过改变笛卡尔坐标的改变分子坐标：可通过改变笛卡尔坐标的XYZ坐标的值和改变内坐标的角度这两种坐标的值和改变内坐标的角度这两种方式来实现。方式来实现。n停止搜索：其标准为没有新构象产生，即停止搜索：其标准为没有新构象产生，即同一构象产生多次时即可停止。同一构象产生多次时即可停止。n常用软件：常用软件：RIPS, MCMM, Ceriu

15、s2n模拟淬火法模拟淬火法n高温动力学和能量优化结合的方法，使用高温动力学和能量优化结合的方法，使用MD可升到高温可升到高温(6001200K)，从而克，从而克服分子各构象间的势垒，是分子在各种可能的构象中自由转化。服分子各构象间的势垒，是分子在各种可能的构象中自由转化。n具体设置：具体设置：n升温过程：升温过程：510 psn高温下模拟时间：高温下模拟时间：100 psn过程：过程：n选择力场，构建分子选择力场，构建分子n设置分子动力学参数设置分子动力学参数n设置保存的文件设置保存的文件 (Snapshots)n设置监视的内容设置监视的内容n开始运行，监视内容保存为开始运行，监视内容保存为C

16、SV文件文件n运行结束，使用回放功能运行结束，使用回放功能 (playback) 观看结果观看结果n选择存储的数据进行优化选择存储的数据进行优化n总结结果总结结果n模拟退火法模拟退火法n为了克服模拟淬火动力容易陷入区域极小点的缺陷，为了克服模拟淬火动力容易陷入区域极小点的缺陷，可将升高的体系温度降至室温或更低的温度可将升高的体系温度降至室温或更低的温度 (0K)，从，从而可以得到能量相对比较低的极小值。而可以得到能量相对比较低的极小值。n再将得到的构象进行优化从而得到近似全局极小。再将得到的构象进行优化从而得到近似全局极小。n对溶液的模拟采用周期性边界条件方法进行处理。对溶液的模拟采用周期性边

17、界条件方法进行处理。n常用软件：常用软件：HyperChem, GROMOS等等nMonte Carlo法法n基于给定温度下的基于给定温度下的Boltzmann分布所得到的随机数值来抽样检测分布所得到的随机数值来抽样检测相空间，以概率统计理论为基础，以随机抽样为主要手段。首相空间，以概率统计理论为基础，以随机抽样为主要手段。首先建立一个概率先建立一个概率(或随机过程或随机过程)模型，使它的参数等于问题的解。模型，使它的参数等于问题的解。然后通过对模型然后通过对模型(或过程或过程)的抽样试验来获得有关参数的统计特征的抽样试验来获得有关参数的统计特征解的近似值及精度估计。解的近似值及精度估计。Mo

18、nt Carlo模拟常用来计算一个分子模拟常用来计算一个分子或分子体系的平均热力学性质，并可扩展到研究分子结构以及或分子体系的平均热力学性质，并可扩展到研究分子结构以及液体液体/溶液的平衡性质。溶液的平衡性质。n如一个分子，随机选取其某一个构象角可得到许多可能的构象，如一个分子，随机选取其某一个构象角可得到许多可能的构象，如果取样足够多，则可以用如果取样足够多，则可以用Boltzmann分布来验证，给出统计的分布来验证，给出统计的结果结果构象搜索的意义构象搜索的意义起因：由于起因：由于NMR信号裂分现象的存在，推测该结构在溶液中以多种构象形式存在。信号裂分现象的存在，推测该结构在溶液中以多种构

19、象形式存在。构象分析构象分析: 软件：软件：Gaussian 03 方法：方法：b3lyp/6-31g(d) 初始构象：单晶结构初始构象：单晶结构Y T, Di, et al. Org. Lett., 2007, 9(7): 1355-1358找到了三个稳定的构象：找到了三个稳定的构象：椅式椅式-半椅式半椅式 (CTC)椅式椅式-椅式椅式 (CC)船式船式-半椅式半椅式 (BHC) 并结合并结合Boltzmann 权重分析，得到其权重分析，得到其相对含量分别为：相对含量分别为：37%，37%和和26%。还找到了两个过渡态的结构：还找到了两个过渡态的结构：TS1 (CTC-CC)TS2 (CC-

20、BHC)Y T, Di, et al. Org. Lett., 2007, 9(7): 1355-13582. 分子性质计算分子性质计算方法方法n分子力学方法分子力学方法n用经典物理定律预测分子的结构和性质用经典物理定律预测分子的结构和性质nMM3，HyperChem，Quanta，Sybyl。n电子结构理论电子结构理论n量子力学为计算基础，通过求解薛定谔方程得到分子的能量及其相关性质。量子力学为计算基础，通过求解薛定谔方程得到分子的能量及其相关性质。n包含三种主要的方法包含三种主要的方法n半经验方法半经验方法 (AM1)n从头计算方法从头计算方法 (HF)n密度泛函方法密度泛函方法 (B3L

21、YP、BH&HLYP、PBE0)2. 分子性质计算分子性质计算基组基组n基组：描述分子轨道的函数。基组：描述分子轨道的函数。n理论上基组越大，计算结果就越精确，但同时需要的计算量也将成倍增加。理论上基组越大，计算结果就越精确，但同时需要的计算量也将成倍增加。n基组的种类：基组的种类：n最小基组最小基组(STO-3G)：精度相对差，但计算量小，适合大分子体系。：精度相对差，但计算量小，适合大分子体系。n劈裂价键基组劈裂价键基组(3-21G、6-31G)：使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。：使用多于一个基函数来表示一个原子轨道。n极化基组极化基组(6-31G*)：便于强共轭体系计算而引

22、入的更高能级原子轨道所对应的波函数。：便于强共轭体系计算而引入的更高能级原子轨道所对应的波函数。n弥散基组弥散基组(6-311+G)：用于研究非键相互作用较强的体系，就是在劈裂基组中引入弥散：用于研究非键相互作用较强的体系，就是在劈裂基组中引入弥散函数形成。函数形成。n高角动量基组：对极化基组的进一步扩大，通过添加高能级原子轨道所对应的基函数，高角动量基组：对极化基组的进一步扩大，通过添加高能级原子轨道所对应的基函数，通常用在电子相关方法中描述电子间相互作用。通常用在电子相关方法中描述电子间相互作用。VCDECDOR基组基组6-31G*6-31G*6-31G(d)6-311+G(2d,2p)6

23、-31G*aug-cc-pVDZAug-cc-pVTZAug-cc-pVDZ6-311+G(2d,2p)应用实例一旋光值计算旋光值计算两种可能的构型：两种可能的构型：1R, 5S, 8S, 9S, 10S1S, 5R, 8R, 9R, 10R构象分析：构象分析：Gaussian 03, DFT结果：分别得到结果：分别得到8个构象个构象结构优化：结构优化： b3lyp/aug-cc-pVDZ b3lyp/6-31G*旋光计算：旋光计算：Gaussian 03 b3lyp/aug-cc-pVDZ/b3lyp/6-31G*结果统计：结果统计：P. J. Stephens, et al. J. Nat

24、. Prod., 2008, 71, 285-288应用实例二应用实例二CD谱计算谱计算链黑菌素链黑菌素 streptonigrin rufochromomycin bruneomycin Streptomyces flocculusStreptomyces rufochromogenesStreptomyces chinatuesP-configuration1981年年1997年年 M-configurationCD谱计算过程谱计算过程(M)-1(P)-1构象搜索构象搜索PM31536个构象个构象限定能量范围限定能量范围 3 kcal/mol390个构象个构象CNDO/S OM2390个个CD谱谱BoltzmannweightedOverall CD谱谱CD谱计算过程的优化谱计算过程的优化(M)-1(P)-1构象搜索构象搜索PM31536个构象个构象限定能量范围限定能量范围 3 kcal/mol390个构象个构象CNDO/S OM2390个个CD谱谱BoltzmannweightedOverall CD谱谱分析分析三种三种CD谱谱DFT优化优