临床试验设计课件

1、临床试验设计1流行病学实验研究流行病学实验研究临床试验设计2流行病学实验研究概述流行病学实验研究概述n定义：流行病学实验（定义：流行病学实验（epidemiological epidemiological experimentexperiment）研究，也即实验流行病学）研究，也即实验流行病学(experimental epidemiology)(experimental epidemiology)，是将满足实，是将满足实验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或验目的的人群随机地分为实验组和对照组（或不同水平试验组），由研究者有控制地给予实不同水平试验组），由研究者有控制地给予实验组人群实验措

2、施或称干预措施，随访并比较验组人群实验措施或称干预措施，随访并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而两组（或多组）人群的疾病或健康结局，从而判断该措施是否有效及效果大小。判断该措施是否有效及效果大小。 临床试验设计3特征特征 1. 1. 前瞻性前瞻性2. 2. 有明确的由研究者所控制的干预措施有明确的由研究者所控制的干预措施 3. 3. 随机随机分配分配4. 4. 对照对照5. 5. 实验而非观察实验而非观察临床试验设计4流行病学实验研究的主要类型流行病学实验研究的主要类型 . .现场试验现场试验 现场试验现场试验( (field trial)field trial)是以是以尚未患所研尚

3、未患所研究疾病究疾病但是将来可能患病的个体作为研但是将来可能患病的个体作为研究对象，随机地将研究对象分为实验组究对象，随机地将研究对象分为实验组和对照组，实验组给予某种干预措施，和对照组，实验组给予某种干预措施，对照组不给予干预措施或给予安慰剂对照组不给予干预措施或给予安慰剂（图（图1 1）。）。临床试验设计5随机化分组实验组对照组研究对象(未患病者)发病发病不发病不发病图1 现场试验示意图临床试验设计6.社区干预实验社区干预实验(community intervention (community intervention trial)trial)，也叫社区干预项目（，也叫社区干预项目（com

4、munity community intervention programintervention program，CIPCIP）或者社区实验）或者社区实验(community trial)(community trial)，其研究，其研究对象基本单位是社对象基本单位是社区人群而不是个体。区人群而不是个体。有些实验研究不适合以个体有些实验研究不适合以个体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区为单位来进行，而更适合于以社区或某一地理区域为单位来划分实验组和对照组，如食盐加碘预域为单位来划分实验组和对照组，如食盐加碘预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿等。防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋齿

5、等。临床试验设计7n. .临床试验临床试验( (clinical trial)clinical trial) 研究对象研究对象基本单基本单位是病人个体。位是病人个体。在药物的在药物的III-IVIII-IV期临床试验效果期临床试验效果评价中，通常，研究者将研究对象随机分为实验评价中，通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相

6、应的疾病或健检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果康状态差异，从而评价干预措施的效果 临床试验设计8. .类试验类试验(quasi-trial)quasi-trial)又称半试验又称半试验(semi-trial)semi-trial)：n一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性、合理设置对照、干预措施和随机化分组四合理设置对照、干预措施和随机化分组四个基本特征，如果一项实验研究缺少一个个基本特征，如果一项实验研究缺少一个或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。或几个基本特征，这种实验研究叫类试验。根据是否设立对照组可将类试验

7、分为两类：根据是否设立对照组可将类试验分为两类：临床试验设计9临床试验临床试验随机化分组实验组对照组研究对象（病人）有效应有效应无效应无效应图2 临床试验示意图临床试验设计10n临床试验常用于评价某种药物或治疗方法临床试验常用于评价某种药物或治疗方法的效果，有时也用于评价新的诊断方法发的效果，有时也用于评价新的诊断方法发现病人的能力。现病人的能力。n通常，临床试验的干预措施不属于一级预通常，临床试验的干预措施不属于一级预防，因为它的目的不是防止疾病的发生，防，因为它的目的不是防止疾病的发生，而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。临床试验设计11临床试验的主要类

8、型临床试验的主要类型 n随机对照试验（随机对照试验（randomized controlled randomized controlled trialtrial，RCTRCT）是临床试验中应用最广的一）是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。实际的工作中完全随机往往难以实现。 临床试验设计12

9、临床试验的主要类型临床试验的主要类型n非随机同期对照试验是指对照组与试验组的非随机同期对照试验是指对照组与试验组的对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一对象同时进入研究，但是研究对象进入哪一组并非随机分配。这样的方法简便易行，易组并非随机分配。这样的方法简便易行，易为研究对象和观察者所接受，有时是出于满为研究对象和观察者所接受，有时是出于满足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组足伦理学要求，但是这样的研究设计试验组和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响和对照组对象的均衡性往往较差，较易影响临床试验的结论。临床试验的结论。 临床试验设计13临床试验的主要类型临床试验的主要类型n交叉设计试验即在试

10、验过程中将研究对象交叉设计试验即在试验过程中将研究对象随机分为两组，在第一阶段，一组人群给随机分为两组，在第一阶段，一组人群给予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措施结束后，两组对换进行第二阶段试验。施结束后，两组对换进行第二阶段试验。 n此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定时间长度的洗脱期时间长度的洗脱期 n主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。临床试验设计14临床试验设计步骤及其基本原则临床试验设计步骤及其基本原则 n在开始实施一项临床试验前，应该制定周密在开始实施一项临床试验前，应该制

11、定周密合理的试验方案，其内容应包括试验背景、合理的试验方案，其内容应包括试验背景、试验方案、组织和实施程序、结果评价指标试验方案、组织和实施程序、结果评价指标和方法等。一般在临床试验开始后，没有特和方法等。一般在临床试验开始后，没有特殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是殊情况不能对试验方案做任何改动，尤其是在新药的临床试验中。在新药的临床试验中。 临床试验设计15基本原则基本原则 n随机随机n对照对照n盲法盲法以上是临床试验的三个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。 临床试验设计16临床试验设计临床试验设计 1.1.明确研究目的明确研究目的 研究要解决什么问题？是考

12、核新的诊断、研究要解决什么问题？是考核新的诊断、治疗方法还是评价一种或几种新药？治疗方法还是评价一种或几种新药？通常一次临床试验只解决一个问题。通常一次临床试验只解决一个问题。 临床试验设计17临床试验设计临床试验设计 2.2.确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准排除标准 ，这些标准应以书面形式明确这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。规定，并严格执行。 临床试验设计18临床试验设计临床试验设计 一般选择研究对象需要遵循以下原则：一般选择研究对象需要遵循

13、以下原则： n选择对干预措施有效的对象选择对干预措施有效的对象 n选择预期发病率较高的对象选择预期发病率较高的对象 n选择干预对其无害的对象选择干预对其无害的对象 n选择能将实验坚持到底的对象选择能将实验坚持到底的对象 n选择依从性好的人群选择依从性好的人群 临床试验设计19临床试验设计临床试验设计 n所有研究对象对研究知情认可即了所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益解研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订和危害等。研究对象必须签订患者患者知情同意书知情同意书。 临床试验设计20临床试验设计 3.3.选择研究现场选择研究现场n医院，根据不同临床试验目

14、的选择具备一定条件的医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。医院开展。n根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多多中心临床试验中心临床试验”。 临床试验设计21临床试验设计临床试验设计 4.4.估计样本量估计样本量 影响样本量大小的主要因素：影响样本量大小的主要因素：干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或有效率效率第

15、第类错误概率类错误概率 “ “把握度把握度” ” 单单/ /双侧检验双侧检验分组情况分组情况 临床试验设计22临床试验设计临床试验设计 n非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量样本大小的计算：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等率、有效率、感染率、病死率等 221222111112PPPPPPZPPZN 临床试验设计23临床试验设计临床试验设计 n连续变量样本大小的计算：连续变量样本大小的计算：HIVHIV病毒负荷、病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料 2222dZZN ：为估计的标准差；：为估

16、计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差：为两组主要评价指标均值之差 临床试验设计24临床试验设计临床试验设计 5.确定试验的观察期限确定试验的观察期限 在进行临床试验设计时必须明确观察在进行临床试验设计时必须明确观察的时间，包括研究的起点和终点。根的时间，包括研究的起点和终点。根据不同研究目的及试验本身特点，所据不同研究目的及试验本身特点，所确定的观察期限应符合疾病规律以及确定的观察期限应符合疾病规律以及干预措施对机体的作用规律。干预措施对机体的作用规律。 临床试验设计25临床试验设计临床试验设计 6.6.随机化分组随机化分组 临床试验分组的原则是能保证试验组和对照组具临床试验分组的原则是

17、能保证试验组和对照组具有可比性。有可比性。 所谓两组具有可比性主要是指：所谓两组具有可比性主要是指：两组研究对象的基本特征可比；两组研究对象的基本特征可比；两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相同或相近。或相近。 临床试验设计26临床试验设计临床试验设计 n常用方法常用方法 （1 1）简单随机分组（）简单随机分组（simple randomisation）: : 在临床试验中，常用的随机分配方法是随机在临床试验中，常用的随机分配方法是随机数字表法数字表法 （2 2）分层随机分组（）分层随机分组（stratified randomisation） （3

18、 3）整群随机分组）整群随机分组(cluster randomisation): 临床试验设计27临床试验设计临床试验设计 7.7.设立对照设立对照 在研究干预措施的效果时，直接观察到在研究干预措施的效果时，直接观察到的往往是多种因素的效应交织在一起的的往往是多种因素的效应交织在一起的综合作用，而合理的对照能成功地将措综合作用，而合理的对照能成功地将措施的真实效应客观、充分地识别出来，施的真实效应客观、充分地识别出来，使研究者得以做出正确评价。使研究者得以做出正确评价。 临床试验设计28临床试验设计临床试验设计 一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因素一般来说，设立对照可以最大可能地避免下

19、列因素或现象对临床试验研究结果的影响：或现象对临床试验研究结果的影响：1 1）不能预知的结局（）不能预知的结局（unpredicable outcomeunpredicable outcome） 2 2）向均数回归（）向均数回归（regression to the meanregression to the mean） 3 3）霍桑效应（）霍桑效应（Hawthorne effectHawthorne effect） 4 4）安慰剂效应（）安慰剂效应（placebo effectplacebo effect） 除此之外，还有各种各样的潜在的未知因素可能影响除此之外，还有各种各样的潜在的未知因素可

20、能影响所研究的措施的效应所研究的措施的效应 临床试验设计29临床试验设计临床试验设计 n向均数回归向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床症在临床实践中，有些极端的临床症状或体征有向均数回归的现象。状或体征有向均数回归的现象。n霍桑效应霍桑效应 是指人们因为成了研究中特别感兴趣是指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种和受注意的目标而改变其行为的一种倾向，这种行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异行为的改变与受试对象所接受的干预措施的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，性作用无关，而是一种心理、生理效应。一般，对疗效产生正向效应的影响。对疗效产生正

21、向效应的影响。 临床试验设计30临床试验设计临床试验设计 n安慰剂效应安慰剂效应 是指某些疾病的患者由是指某些疾病的患者由于依赖医药而表现的一种正向心理效应。于依赖医药而表现的一种正向心理效应。因此，当以主观症状改善作为疗效评价因此，当以主观症状改善作为疗效评价指标时，其指标时，其“效应效应”中可能就包含安慰中可能就包含安慰剂效应，这需要合适的对照组来比较以剂效应，这需要合适的对照组来比较以得出科学、客观的评价。得出科学、客观的评价。 临床试验设计31临床试验设计临床试验设计 设立对照的主要方式有以下几种：1 1）标准疗法对照）标准疗法对照 2 2）安慰剂对照）安慰剂对照 通常用乳糖、淀粉、生

22、理盐通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。不能区分。3 3）自身对照）自身对照 4 4）随机对照）随机对照 5 5）交叉对照）交叉对照 临床试验设计32临床试验设计临床试验设计 8.8.盲法盲法 流行病学研究中由于研究对象或研究流行病学研究中由于研究对象或研究人员对对象分组情况的了解，可能导人员对对象分组情况的了解，可能导致对真实效果判断的偏倚，可通过盲致对真实效果判断的偏倚，可通过盲法来控制法来控制盲法包括单盲、双盲和三盲盲法包括

23、单盲、双盲和三盲 ：临床试验设计33临床试验设计临床试验设计 （1 1）单盲（）单盲（single blindsingle blind） 是指只有研究者了解临是指只有研究者了解临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。对照组，一般需要给予对照组安慰剂。 （2 2）双盲）双盲（double blinddouble blind） 是指研究对象和研究观察者都不了是指研究对象和研究观察者都不了解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控制全部解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控制全部试验。试验。（3 3）三盲（）三盲

24、（triple blindtriple blind） 是指除了研究设计者之是指除了研究设计者之外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的情况。况。 临床试验设计34临床试验设计临床试验设计 n与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试与上述盲法对应的是非盲法，又称开放试验（验（open trialopen trial），即研究对象和研究者），即研究对象和研究者均了解分组情况，试验公开进行。适用于均了解分组情况，试验公开进行。适用于有客观观察指标的临床试验有客观观察指标的临床试验 。临床试验设计35临床试验设计临床试验设计 9 9、资料分析、资料分析 选

25、择评价指标基本原则是：选择评价指标基本原则是：客观客观即选择客观的定性或定量的指标；即选择客观的定性或定量的指标；真实真实（敏感）（敏感）- -即选择真实性（敏感性）较高的指标；即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠可靠- -即选择可靠性较高的指标；即选择可靠性较高的指标；方便方便- -即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接即选择易于观察和测量并且易于为受试者所接受的指标。受的指标。 临床试验设计36临床试验设计临床试验设计 n常见的效果指标如下： 100%治疗的总例数治疗的有效例数有效率100% 治疗例数治疗例数治愈例数治愈例数治愈率治愈率临床试验设计37临床试验设计临床试验设计 100%PP-PPR121 保护率（protective rate，PR） 效果指数（index of effectiveness，IE） %10021 PPIEP1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率分别为对照组发病率和试验组发病率 临床试验设计38临床试验的实施临床试验的实施 n预试验预试验 n培训培训 n结束实验结束实验 n所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底泄漏泄漏 临床试验设计39临床试验的资料处理与