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文档简介
1、凝血炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用凝血炎症网络与抗凝蛋白的抗炎作用 中南大学湘雅医学院止血生理研究室中南大学湘雅医学院止血生理研究室 贺石林贺石林一.炎症与凝血同属宿主反应 促炎性介质 激活免疫相关细胞 炎症 诱生性tf表达 病原微生物入侵 补体激活 接触激活 激肽生成 凝血 xiia生成 炎症与凝血在抵入侵中的作用炎症:非特异性免疫吞噬与降解病原微生物。凝血:纤维蛋白网限制病原微生物迁徙。促炎性介质与凝血因子的结构同源性tf与细胞因子受体epcr与mhc-1类/cd1家族分子炎症与凝血过度反应sirs & dic二.炎症介质促进凝血 致病成分:内毒素lpsbpcd14tlr4 肽聚糖和
2、脂磷壁酸 tlr2 nf-b 促炎性细胞因子(tnf,il-1,il-8等) tf表达促炎物质tf表达图促炎物质 膜磷脂转位:自身毒素问题血小板反应性增高急性期正性蛋白包括fbg和pai增加负性蛋白包括tm和epcr减少内皮细胞与白细胞表达am,相互反应 (e- & p-selectin-psgl-1,icam-cd11/cd18) vec受损三.凝血促进炎症丝氨酸蛋白酶蛋白酶活化受体(par) (凝血酶,fxa等) 促炎性细胞分子和黏附分子表达par分布:大多数细胞,尤与炎症有关细胞par分型: 分型基因定位主要激活物par-1 5q13 iia par-2 5q13 trypin.
3、tryptase.xa,viia/tf par-3 5q13 iia(为par-4辅因子) par-4 19q12 iia fxa 效应器蛋白酶受体(epr) n synthetic receptor activating peptides protease n g protein c cell cellular responses四.抗凝蛋白的抗炎作用败血症时血浆中抗凝蛋白减少 血管内凝血对抗凝蛋白消耗炎症细胞释放蛋白酶与继发性纤溶对抗凝蛋白的降解肝和内皮细胞功能不全引起抗凝蛋白合成减少 全身炎症反应综合征时补充抗凝蛋白有利于机体维持稳态抗凝血酶的抗炎机制 灭活丝氨酸蛋白酶,抑制par与ep
4、r活化 at与gag结合刺激pgi2生成,抑制白细胞内皮细胞相互反应 抗溶酶体蛋白酶减轻缺血/再灌引起的组织损伤 动物实验与ii期临床试验疗效肯定, iii期需重做用量:第一天1000-3000单位,第二,三天多500-1000单位,静脉滴注组织因子途径抑制物(tfpi)的抗炎机制 灭活fviia/tf和fxa,抑制par与epr活化抑制il-6表达与释放动物实验与ii期临床试验疗效肯定,iii期不够满意争论:sepsis时tfpi不一定降低促炎介质并不引起tfpi下调对a与其他serpase无作用 活化蛋白c(apc) a tm c4bbp.psa/tm 灭活fvapc ps pc/epcr
5、 apc/epcr apc/ps 灭活fva epcr 结合pai-1 蛋白c途径受抑突出:pc因消耗与合成障碍而减少促炎介质引起tm与epcr表达下调c4bbp增加引起游离ps减少 apc抗炎机制通过灭活fva和fva,使serpase生成减少,抑制par与epr活化通过结合pai-1与tafi活化,促进纤溶apc与epcr结合后进入核内,直接抑制nf-b依赖性基因表达促进抗凋亡基因(a1bcl-2等)表达抑制凋亡基因(trmp等)表达 coagulation tnfcascade apc icam-1xase e-selectin ib / nf- b vcam-1 iiase cxc-3 apc adhesion iia increased gene expression proteins (bcl2-a1,lap,pcna,a201,) nf-b decreased gene expression (trmp,calreticulin) nf-b- mediated gene transcription cell apoptosis cell survival iii期临床试验对rhapc防治败血症的疗效肯定用量与用法:xigris(drotrecogina
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